摘要： 昼夜节律是生物体适应环境周期性变化的重要生理机制，由内在生物钟精确调控。生物钟的核心振荡器由转录-翻译构成的负反馈回路（TTFL）驱动，包括 BMAL1、CLOCK、PER1-3和CRY1-2 等核心时钟蛋白。肝脏作为机体代谢中心，其昼夜节律不仅受主生物钟调控，还可被饮食模式等外部信号牵引，影响多种代谢过程。然而，关于肝脏生物钟在合成代谢中的作用，尤其是其在肝损伤修复及再生调控中的具体机制仍不清楚。近日，中国药科大学钱敏贤、王中原团队联合深圳大学刘宝华课题组在Nature Metabolism发表了题为“The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair” 的研究论文（2025年1月7日发表，doi: 10.1038/s42255-024-01184-8）。该研究发现，肝脏特异性敲除 Bmal1（Bmal1f/f, Alb-Cre，小鼠模型）或采用日间限时进食（daytime-restricted feeding， DRF）干预，会显著影响肝脏部分切除术（PH）后的再生修复，主要表现为细胞周期S期DNA复制延迟和肝细胞增殖能力下降。机制研究显示，Bmal1 缺失或 DRF 处理导致葡萄糖代谢的重要分支——戊糖磷酸途径（PPP）活性受损。PPP 产物 NADPH 可清除活性氧（ROS），而核糖-5-磷酸（R5P）是从头合成核苷酸的重要前体，对肝脏修复至关重要。该研究进一步发现，Bmal1缺失或 DRF 处理导致 NADPH 和核苷酸水平下降，同时破坏其昼夜节律性波动，从而引发氧化应激增加和核苷酸供给失衡，最终影响肝细胞增殖和再生。更为重要的是，研究表明BMAL1 通过与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）协同作用，调控 PPP 关键限速酶 G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶） 的转录，进而影响 NADPH 产生及核苷酸供给，调节肝损伤修复。此外，进食节律可增强 BMAL1 和 HIF-1α 对 G6PD 转录的促进作用，维持 G6PD 表达的节律性，从而支持从头合成核苷酸，促进肝损伤修复。该研究首次揭示了外周肝脏生物钟如何通过调控细胞内核苷酸从头合成途径，影响肝脏再生及衰老的分子机制。这一发现不仅加深了人们对生物钟在肝脏稳态维持中的作用的理解，也为改善肝再生能力、促进组织修复及缓解与衰老相关的慢性疾病提供了新的策略和潜在的干预靶点。