摘要： 单基因罕见病的诊断面临巨大挑战，约超过50%的患者在应用短读长测序（short-read sequencing,SRS）策略后仍无法确诊。尽管长读长测序(long-read sequencing, LRS)已经展现出许多优势，但在分析方案和碱基判定准确性方面仍有较多局限性，目前大多LRS研究仅局限用于靶向基因组测序或分析少量样本。美国加州大学Benedict Paten和法国图卢兹大学Jean Monlong实验室联合对LRS的临床诊断价值进行了系统评估（2025年2月6日在线发表，doi: 10.1016/j.ajhg.2025.01.002）。该研究对41个罕见病家庭的98个样本进行了基于纳米孔技术的长读长测序（平均N50为32 kb）。长读长测序展现了比短读长测序更高的基因组覆盖度，检测到更多功能注释变异、新生（de novo）变异、嵌合体和大片段结变异等，尤其在高度重复和复杂区域优势明显，还能同时检测到甲基化修饰。该研究证明LRS不仅可提高罕见病的诊断率，还可为罕见病的基因组学研究和表观遗传机制研究提供新的视角，有望成为快速、经济、高效的罕见病诊断标准方法，推动精准医学的发展。推荐人：边成，杨昭庆