遗传

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Nature ∣ 单碱基编辑器ABE基于原位修复实现早衰症的基因治疗

李大力   

  1. 华东师范大学生命科学院
  • 收稿日期:2021-02-04 出版日期:2021-02-05 发布日期:2021-02-05
  • 通讯作者: 李大力

  • Received:2021-02-04 Online:2021-02-05 Published:2021-02-05

摘要: 早衰症(Hutchinson–Gilford progeria syndrome,HGPS)通常是由编码核纤层蛋白A的LMNA基因发生负显性C?G到T?A突变(c.1824 C>T)引起的罕见遗传疾病。突变导致RNA错误剪接,进而产生毒性早老蛋白progerin,最终导致过早衰老和细胞死亡。虽然已有报道采用CRSIPR-Cas9技术可破坏LMNA基因的致病拷贝,但是产生的插入和缺失以及损害野生型拷贝的风险,依然是早衰症临床治疗的巨大挑战。美国哈佛大学Broad研究所的David R. Liu团队近期发文证明单碱基编辑器(Adenine base editor,ABE)可以直接修复早衰综合征的致病性点突变(2021年1月6日在线发表,doi: 10.1038/s41586-020-03086-7)。研究者使用ABE在病人成纤维细胞和HGPS小鼠模型上对病原性点突变进行直接纠正。借助慢病毒感染成纤维细胞显示纠正效率约为90%,成功减少RNA错误剪接,降低了早老蛋白表达水平,同时安全性评估显示DNA和RNA水平均无明显的脱靶事件发生。随后以AAV9为载体将ABE和sgRNA递送至HGPS小鼠模型,结果显示致病性点突变被大量持久地纠正,修复效率可达10%~60%,同样显著恢复RNA的正常剪接,降低了progerin蛋白丰度。更重要的是,研究发现在产后第14天单次注射治疗效果最佳,挽救了早衰症模型的血管病理,成功地将早衰模型小鼠的平均寿命从215天延长至510天,展示了非常好的疗效。最后,对治疗后衰老死亡的小鼠尸检还发现超过半数的动物出现了肝癌,全基因组测序显示AAV病毒会整合进基因组中。是否由于AAV整合导致了肿瘤还不是非常明确。总的来说,本研究证明了体内碱基编辑可在根源上直接纠正致病基因改善早衰患者的组织功能和寿命,同时这种无需双链断裂的碱基编辑技术有望成为HGPS和更多遗传疾病的极具潜力的治疗策略。推荐人:李大力