%A %T 编委推荐文章 %0 Journal Article %D 2022 %J 遗传 %R %P 1-2 %V 44 %N 1 %U {http://www.chinagene.cn/CN/abstract/article_5869.shtml} %8 2022-01-20 %X

Molecular Cell | 组蛋白H3.3 K27MK36M突变通过破坏染色体修饰之间的拮抗作用影响发育

编码组蛋白变体H3.3基因发生点突变是多种癌症发生的原因之一,其中最典型的是第27位(H3.3K27M)和36位赖氨酸被蛋氨酸所取代(H3.3K36M)。这两种突变通过抑制对应组蛋白甲基转移酶的活性调控肿瘤发生。然而,H3.3K27M和H3.3K36M突变是否通过调控组蛋白甲基化来调控个体发育尚不清楚。近日,加拿大麦吉尔大学的Nada Jabado等在果蝇里研究了组蛋白H3.3K27M和K36M突变对发育的影响(2021年11月4日在线发表,doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.008)。在影像眼盘里表达H3.3K27M和H3.3K36M突变体抑制了眼部发育和光受体细胞分化通路上基因的表达,导致眼部发育缺陷。H3.3K27M和H3.3K36M突变引起眼发育基因上的H3K27me3的重新分布,导致相关基因的转录失调。同时,H3.3K27M和H3.3K36M突变使H3K36me2从着丝粒富含转座子的区域向富含基因区域扩散,导致着丝粒区域转座子的转录去抑制。在H3.3K27M和H3.3K36M突变体里敲低H3K27和H3K36甲基转移酶PRC2和ASH1可以回复眼发育基因的表达和突变体表型。说明组蛋白原癌突变可以通过破坏组蛋白修饰之间的拮抗作用以及重分布来引起病变。■推荐人:李珊珊

Circulation | 心肌肥厚疾病中能量状态改变与线粒体功能紊乱

肥厚型心肌病(HCM)是一类多病因的复杂性心脏病,临床病人一般携带肌节相关基因的突变,可部分解释发病病因。在细胞水平上,肥厚型心肌病突变的病人心脏收缩力会增强,从而导致对能量需求的增多。尽管多年来的研究已经阐明了肌节结构和心脏功能的重要联系,但是心脏能量代谢与肥厚型心肌病之间的联系仍有许多未知的问题没有解决。最近,美国斯坦福大学医学院Daniel Bernstein博士团队利用27个HCM临床患者和13个正常对照心脏,通过转录组学、代谢组学、脂质组学、超微结构分析以及能量代谢分析等手段,揭示了能量代谢紊乱和线粒体功能障碍是HCM常见的病理学特征和途径(2021年11月23日发表,doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053575)。整合组学分析结果发现一系列代谢途径的改变,例如脂肪酸代谢失调、游离脂肪酸浓度增加、葡萄糖代谢能力下降等。此外,HCM患者心肌细胞的线粒体数量和线粒体瘠数目都显著降低,与此同时,心肌细胞线粒体的呼吸能力也是降低的,而细胞内的线粒体自噬和活性氧水平增加,最终导致心脏能量供应下降。研究团队通过比较发现HCM患者基因型和代谢表型严重程度之间没有相关性,表明采样时的HCM代谢组学特征相对均匀。这项研究成果提示,通过早期改善心脏能量代谢,提高线粒体功能,将会是延缓HCM病程的一种新的方法。作者也提出该项研究的不足之处,例如样品采样时间窗口较窄,样品数量相对较少,HCM患者的病程不一致等等,这些也是今后需要解决的问题。■推荐人:全超,陈帅

Cell | 孤独症相关饮食偏好介导的自闭症与肠道菌群的关联

肠道菌群对孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)的潜在影响因素缺乏全面综合的解析。近日,澳大利亚昆士兰大学材料研究所的研究团队基于247名儿童开展大型孤独症粪便宏基因组学研究,通过仔细考虑混杂因素,深入探讨ASD同其他表型如年龄、饮食和粪便粘稠度与肠道菌群的关联(2021年11月24日正式发表,doi: 10.1016/j.cell.2021. 10.015)。该研究表明,ASD诊断状态与肠道菌群的直接关联证据可忽略不计,而与年龄、饮食特征和粪便粘稠度等强相关。研究人员认为与ASD相关的行为(如重复性限制行为或兴趣、感官偏好等)带来饮食多样性的降低,进而导致了肠道菌群的多样性降低和粪便粘稠度的异常。总的来说,本研究结果与ASD相关行为和饮食偏好对肠道微生物的上游作用是一致的,而与肠道菌群在ASD中起主要/因果作用的说法相悖。该研究对理解肠道菌群在ASD和其他精神病症中的作用具有重要意义,并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素。但研究人员也总结了不足之处,如无法追踪ASD发生前的微生物作用;粪便微生物无法精准表征肠道黏膜微生物状态;未考虑抗生素使用等,需要更大样本量、考虑因素更多的研究来重现这个结果。■推荐人:朱波峰

Nature | 醛驱动的转录胁迫引发厌食性DNA损伤反应的机制

DNA损伤阻碍转录,促使RNA聚合酶II降解,关闭整体转录,并起始DNA模板的损伤修复,但这一过程在人类疾病科凯恩氏综合征Cockayne syndrome)中是缺乏的。科凯恩氏综合征是早衰症的一种,主要由CSACockayne syndrome A)或者CSB蛋白的缺失造成。然而,内源性DNA损伤的来源及其如何导致科凯恩氏综合征的退行性特征仍是未知的。英国牛津大学Ketan J. Patel团队以科凯恩氏综合征为切入点,揭示了内源性甲醛通过造成转录胁迫引发DNA损伤反应的分子机制(2021年11月24日在线发表,doi:10.1038/s41586-021-04133-7)。研究人员发现在缺乏甲醛解毒酶(Formaldehyde- detoxifying enzyme,ADH)的基础上再缺乏CSB的小鼠(Adh5–/– Csbm/m)对甲醛处理非常敏感,并出现恶病质、神经退行及肾脏衰竭等类似于人类科凯恩氏综合征的病症。利用scRNA-seq,研究人员发现受甲醛损害的科凯恩氏综合征小鼠(Adh5–/– Csbm/m)的肾小管上皮细胞分泌厌食肽GDF15,用GDF15抗体阻断这种反应可以缓解此类小鼠的恶病质。因此,本研究还发现了GDF15及其受体可作为缓解科凯恩氏综合征病人或化疗导致的厌食症的药物开发靶点。■推荐人:黄俊

Nature Cell Biology | 发现线粒体源性囊泡生成机制及线粒体质量控制新途径

线粒体源性囊泡(MDVs)是来源于线粒体的单层或双层膜囊泡,大量的MDVs在稳定状态下可产生,并将其内容物传递到溶酶体进行降解,是线粒体质量控制的一种途径。MDVs参与多种生理过程,并与神经退行性等疾病的发生发展密切相关。然而,关于MDVs的分子组成、生成机制及其生物学功能知之甚少。近日,加拿大麦吉尔大学Heidi M. McBride团队对MDVs进行了完整的蛋白质组和脂质组分析,鉴定了107个高可信度的MDVs成分,其中包括所有线粒体β-桶状蛋白以及TOM复合物;发现MDVs将线粒体内组装的复合物如TOM复合物运送至溶酶体进行降解(2021年12月6日发表,doi: 10.1038/s41556-021-00798-4)。研究人员通过对MDVs进行成分分析,定义了富含磷脂酸的MDVs生成的关键步骤:首先线粒体膜以依赖于MIRO1/2的方式沿微管突起,然后MID49/MID51/ MFF招募GTP蛋白酶家族成员DRP1(线粒体分裂关键调控蛋白)至线粒体分裂位点,最后依赖于DRP1分裂线粒体突起部分形成MDVs。该研究阐明了MDVs的生成机制,揭示了MDVs介导线粒体内容物选择性降解的机制,并发现了一条线粒体质量控制的新途径。■推荐人:董君,宋质银

Nature Plants | 解析干旱胁迫下植物根冠比调控机制

我国干旱、半干旱地区占全国耕地面积的51%,干旱对粮食生产造成巨大损失,所造成的损失几乎是其他自然灾害造成损失的总和。干旱条件下,植物通常通过关闭气孔、减缓地上部分生长等减少水分和养分的消耗,同时利用强大根系从土壤中获取水分和养分,维持其生长。根冠比调控一直是植物干旱分子生理机制最重要的研究内容,但其分子调控机制至今仍然不清楚。中国科学院分子植物科学卓越创新中心/上海植物逆境生物学研究中心赵杨实验室发现植物根系的生长依赖于地上部分光合产物的转运,干旱下植物根冠比的调控依赖于ABA信号,从而揭示了ABA信号介导蔗糖从地上部向根部转运调节干旱胁迫下根系生长的分子机制,也为培育耐旱作物提供了全新的策略(2021年12月23日在线发表,doi: 10.1038/s41477-021-01040-7)。■推荐人:储成才