%A %T 编委推荐文章 %0 Journal Article %D 2022 %J 遗传 %R %P 729-730 %V 44 %N 9 %U {http://www.chinagene.cn/CN/abstract/article_5993.shtml} %8 2022-09-20 %X

Science | 原核生物通过识别病毒的保守蛋白进行天然免疫

许多生物的免疫都演化出特有的模式识别受体,如真核生物中广泛存在的STAND蛋白超家族的结合核酸寡聚结构域的受体(NLR)。尽管STAND在真核免疫中的作用已得到充分证实,但在原核生物中是否使用类似的防御机制尚不明确。2020年,美国麻省理工学院Feng Zhang教授团队报道了细菌和古菌中一种STAND NTPase (doi:10.1126/science.aba0372)并命名为Avs (antiviral STAND)Avs能帮助细菌对抗噬菌体,但具体机制尚未阐明。2022812日,Science杂志在线发表了该团队关于Avs作用机制研究的最新进展(doi: 10.1126/science.abm4096)。首先,他们选择了Salmonella enterica NCTC13175SeAvs3Escherichia coli NCTC11132EcAvs4作为研究对象。通过将噬菌体基因文库导入细菌进行筛选,发现Avs蛋白能被噬菌体的terminasepotral proteins激活。进一步的研究表明,Avs蛋白能识别来自不同噬菌体的terminasepotral proteins。体外生化实验表明,Avs被噬菌体蛋白激活后,具有切割双链DNA的核酸酶活性。冷冻电镜实验表明,Avs能直接识别噬菌体蛋白的活性位点残基和ATP配体,并通过自身的ATPase结构域和噬菌体蛋白形成四聚体发挥功能。生物信息学分析发现Avs蛋白至少具有18种不同的N-末端效应分子结构域。这项工作促进了对细菌-噬菌体相互作用的认识,并为开发新的分子生物学工具提供了基础。推荐人:黄煜,谢建平

Cell | 开发崭新的小鼠基因打靶技术iMAP,构建小鼠“扰动图谱”

“扰动图谱”是解码基因的细胞特异性特征的重要手段,即通过在各种细胞中敲除基因再鉴定其细胞表型来解码基因。然而对于约两万个哺乳动物在500多种细胞中的功能,若使用传统的基因打靶技术,将耗时费力,无法有效地描绘扰动图谱,成为功能基因组领域的重大瓶颈。为了解决这个问题,上海科技大学生命科学与技术学院池天实验室通过开发全新的小鼠基因打靶技术iMAP (inducible Mosaic Animal for Perturbation),高通量鉴定了90个基因在39种组织的基本功能,构建了世界首张小鼠“扰动图谱”(2022722日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2022.06.039)。首先,iMAP融合了Cre- loxPCRISPR-Cas9技术,其核心单拷贝转基因序列由U6启动子和下游一串sgRNA组成,sgRNA间由不同种类的loxP隔开;Cre不存在时,该系统只表达第1sgRNA,但在Cre的作用下,导致转基因重组,其余的sgRNA也得以表达,每个细胞只随机表达一个sgRNA。这些sgRNACas9作用下敲除相应的基因,从而将小鼠转化为嵌合体。接着,iMAP被应用于携带靶向100sgRNA,从而揭示了90个基因在39个组织/细胞中对细胞存活、扩增、分化的影响。最后,通过简单的繁育,iMAP鼠衍生出多个传统的单基因敲除品系。iMAP对环境依赖的基因功能产生了丰富的见解,在基因组解码领域具有巨大潜力。推荐人:李大力

Nature | 线粒体RNA修饰影响肿瘤转移中的代谢可塑性

RNA上存在100多种化学修饰,越来越多的研究表明mRNA上的修饰在生理和病理过程中发挥重要的调控作用,但是对线粒体RNA修饰的功能性研究却相对较少。最近,德国癌症研究中心Michaela Frye实验室展示了甲基转移酶NSUN3依赖的5-甲基胞嘧啶(m5C)及其衍生物5-甲酰基胞嘧啶(f5C)修饰如何驱动线粒体mRNA的翻译来促进肿瘤转移(metastasis) (2022629日在线发表,doi: 10.1038/ s41586-022-04898-5)。哺乳动物线粒体基因组包含22tRNA,其中tRNAMet在反密码子的摆动位置(34)包含f5C修饰。f5C34 的生物发生由NSUN3形成m5C开始,再由ALKBH1氧化完成。该研究首先解析了线粒体tRNAm5Cf5C的位置和含量,确认tRNAMet C34位的这些修饰都依赖于NSUN3tRNAMet是线粒体mRNA翻译起始和延伸所必需的,线粒体m5C缺陷的癌细胞表现出线粒体蛋白合成的减少、糖酵解水平的升高及线粒体的功能变化,这些变化不影响体内原发性肿瘤的生长,然而线粒体m5C缺陷型肿瘤不能有效转移。CD36依赖的非分裂、转移起始肿瘤细胞需要线粒体m5C来激活侵袭和传播。此外,头颈癌患者中线粒体驱动的基因特征可预测转移和疾病进展。最后,作者使用抑制线粒体功能的抗生素,发现可以与NSUN3敲除类似地影响肿瘤细胞侵袭。总之,这些结果显示线粒体RNA特定位点的修饰有可能成为抑制肿瘤转移的新治疗靶点。■推荐人:严冬

Nature | YAP/TAZ信号在基质细胞中通过调控cGAS-STING来抑制衰老

细胞衰老与机体衰老有着密不可分的关系,这其中一个关键的问题是细胞衰老过程究竟伴随着怎样的信号通路改变。2022629日,Nature杂志在线发表了意大利Padua大学Stefano Piccolo教授团队的研究工作(doi:10.1038/s41586-022-04924-6)。他们发现衰老过程中的组织功能衰减与发育相关信号YAPTAZ的分子功能具有重要联系。正常生理过程中YAP/TAZ活性下降与基质细胞老化密切相关,通过分子生物学手段使YAP/TAZ基因失活可以有效地模拟出细胞与组织加速衰老的表型;相反,在胞外基质激活YAP功能可以使衰老的细胞恢复活力,并出现与衰老逆转有关的表型特征。进一步研究表明,YAP/TAZ失活导致的衰老表型在很大程度上是通过抑制cGAS-STING信号的传递来实现的:YAP/TAZ失活的细胞、组织中进一步将STING失活后,衰老表型被有效抑制。YAP可以通过直接转录并上调laminB1ACTR2蛋白水平促使其行使对核膜完整性的保护作用而对抗衰老。因此,维持YAP/TAZ信号或抑制STING可能是限制衰老的有效方法,这一发现为延缓衰老提供了潜在的靶向信号。■推荐人:朱宁,张雷

Nature | DNA证据揭示14世纪早期欧亚大陆中部黑死病大流行的起源

中世纪黑死病(Black Death)大流行(公元1346~ 1353)对欧亚大陆人口产生了广泛而持久的影响,其起源一直被受关注。黑死病普遍被认为是由鼠疫耶尔森氏菌(Y. pestis)引起的,尽管已经对其进行了大量的多学科研究,但黑死病大流行的地理起源仍然不清楚。到目前为止,最有争议的考古学证据来自于现代吉尔吉斯斯坦伊塞克湖(Lake Issyk-Kul)附近的墓地,这些墓地中被埋葬的人因为墓碑铭文上标明了死因是1338~1339年的“瘟疫”,被认为是14世纪流行病的受害者。近日,来自德国马克斯·普朗克进化人类学研究所的Johannes Krause团队报道了其中两个墓地(Kara-DjigachBurana)中发掘的7例被埋葬者的古代DNA数据,对考古、历史和古代基因组数据的综合研究证明鼠疫耶尔森氏菌明显参与了此次流行病事件,通过多项证据指出14世纪早期欧亚大陆中部黑死病大流行的起源(2022615日在线发表,doi: 10.1038/s41586-022-04800-3)两个重建的古代鼠疫耶尔森氏菌基因组(BSK001/003)代表一个起源于本地的古代菌株,被确认为鼠疫耶尔森氏菌1~4分支(与大流行出现有关的主要多样化事件)的最近共同祖先,重新追溯到14世纪上半叶(公元1316~1340)。同时,与该古代菌株关系最密切的现代菌株在天山山脉周围地区被发现,地理位置非常接近古代菌株的发现地,表明黑死病的祖先起源于中亚,为揭示其他古代科学问题提供了重要启示和参考。■推荐人:付巧妹,苗波

Nature Communications | 剂量敏感的miRNA参与玉米基因组失衡状态下的基因表达调控

基因组区域内单条染色体或染色体片段的拷贝数变异(非整倍性)比整个染色体组的拷贝数变异对植物造成的有害影响更大,该现象被称为基因组失衡。非整倍体植物的转录组分析表明,无论是发生拷贝数变异的区域内还是无变异的区域内,基因的表达均受到显著影响。然而,microRNA (miRNA)编码基因MIRNA的拷贝数变异是否也能造成类似的影响,目前尚未有相关的报道。近日,美国密苏里大学James A. Birchler团队发现非整倍体玉米中剂量敏感的miRNA参与基因组失衡状态下的基因表达调控(2022531日在线发表,doi: 10.1038/ s41467-022-30704-x)。该团队系统地分析了含不同拷贝数染色体片段的非整倍体、单倍体、二倍体、三倍体和四倍体玉米中miRNA的表达量,发现非整倍体玉米中染色体片段的拷贝数变异显著影响miRNA的表达;而其他倍性玉米中miRNA的表达量与二倍体无显著差异。非整倍体玉米中染色体拷贝数变异区域内MIRNA的表达大多与MIRNA拷贝数成正比,即呈现剂量效应;而拷贝数变异区域外MIRNA的表达大多与MIRNA拷贝数成反比,即呈现反向剂量效应。该团队还发现非整倍体玉米中miRNA的表达量与其靶标基因的表达量显著相关,表明受剂量变化影响的miRNA参与非整倍体的基因表达调控。推荐人:王群,宋任涛