目前中国慢性病负担沉重,加快推进慢性病早期预防的研究迫在眉睫。大型人群队列是慢性病病因学研究的首要设计之一,有助于人们寻找到切实可行的慢性病干预措施。同时,从大型人群队列的基因水平阐明危险因素与疾病的遗传关联,也可开辟一条研究流行病学中因果关系的新途径。本文对由中国医学科学院、北京大学和英国牛津大学联合开展的“中国慢性病前瞻性研究”项目China Kadoorie Biobank (CKB)进行了推介,重点介绍了该项目遗传数据资源的建设进展以及近年来发表的遗传学研究成果,以期为我国大型人群队列遗传资源的深入挖掘与利用提供参考。
在大数据和精准医学的时代,大型人群队列研究是慢性病病因研究的首选设计之一,队列遗传资源已成为我国重要的战略资源。推动队列遗传资源的标准化建设与利用可有效促进生物医药领域研究与技术开发的原始创新。本文以“泰州队列”为例,介绍大型人群队列遗传资源建设过程中采集、保藏和共享利用的原则、方法、标准体系和具体实践经验等,以期为我国大型人群队列研究的遗传资源建设和利用提供参考与借鉴。
GSA-Human是人类遗传资源数据汇交、存储、管理与共享的数据库系统,可提供人类遗传资源数据的上传、下载、浏览、检索等公共服务,并有效支撑了国家重点研发计划科技项目数据的汇交与管理工作。系统具有符合《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》数据安全管理策略,提供公开访问和受控访问相结合的数据使用模式。公开访问数据允许用户自由下载与获取;受控访问数据采用申请-审核的模式,即需要通过数据管理委员会(Data Access Committee, DAC)的授权方可获得下载和使用权限。系统自上线以来,截至2021年7月,汇集数据总量已超5.27 PB。
小鼠是最广泛使用的模式生物,构建基因改造的小鼠模型是研究基因功能和疾病发生机制的重要手段。从20世纪80年代发展至今,小鼠基因改造技术更新迭代,主要包括胚胎干细胞介导的同源重组策略、配子介导的转基因策略、以及最新基于CRISPR/Cas9技术的遗传改造策略等。由我国科学家自主研发的全新小鼠基因改造技术——“人造精子细胞”(或“类精子干细胞”)介导的半克隆技术与以往策略相比,具有小鼠构建周期短、效率高、成本低、应用场景兼容性强等特点。为了摆脱我国小鼠实验动物“卡脖子”风险,填补标签蛋白质小鼠资源库的国际空白,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心进行了战略资源布局,于2017年启动了基因组标签计划(genome tagging project, GTP),并成立了GTP研发中心致力于建立全新的标签细胞和小鼠战略资源库。GTP研发中心通过对“人造精子细胞”基因组上编码蛋白质的基因原位系统性地添加标签序列,建立了可用液氮保存的标签细胞资源库,并作为生产标签小鼠的种子贮备。当需要标签小鼠时,利用半克隆技术将标签细胞注射到小鼠卵子中,一步法获得标签小鼠。标签小鼠可通过标准化的标签抗体监测特定蛋白质从而实现蛋白质的在体、实时、动态研究。目前,GTP研发中心已构建1532个标签细胞和277个标签小鼠,初步形成了具有特色标签产品战略资源库;已有242个标签小鼠品系被分发到3个囯家15个地区的32个研究机构,供66个研究团队使用。同时,GTP研发中心已建立完备的标签产品信息,定期在GTP官网上发布更新,供科研人员查询、订购和定制。后续标签小鼠的配繁规律、标签蛋白质组织图谱描绘、发表文献等也会陆续更新到GTP官网。GTP研发中心将对标行业尖端,打造全球独特性战略资源,为蛋白质功能研究提供标准化平台,推动生命科学的发展和临床转化。
小鼠发育代谢表型库(Mouse Developmental and Metabolic Phenotype Repository, MDMPR)是一个致力于小鼠资源和表型数据实时共享的开放性平台,它依托于科技部重点研发计划“发育编程及其代谢调节”专项项目“建立小鼠发育代谢表型库”。该项目预计在5年内完成500个发育代谢相关小鼠敲除模型的建立,并对其表型数据进行标准化的解析、建立表型数据库。MDMPR作为一个资源及数据集成的库,由多个子系统作为支撑,包括ES细胞数据库、项目管理系统、繁育管理系统、精子库管理系统、表型分析系统,信息化管理深入到项目中每个环节,从基因突变ES细胞制备、基因突变小鼠制备、小鼠繁育,精子冻存到最终的表型分析、数据处理及展示,保证了MDMPR产生数据的真实性及实时性。MDMPR除了不断地推进项目进行,增加自身产生的数据外,也在积极的整合其他的资源及数据,如人特异性基因敲除ES细胞库、蛋白相互作用数据库(STRING)、核心转录调节环路(dbCoRc)和Enhancer-Indel数据库,今后还将进一步整合,帮助发育代谢及其他领域的研究人员能够一站式的获取所需资源和数据、加快研究进程,最终服务于全人类的医疗事业。