摘要:
Nature Genetics | 基因一维序列的三维基因组构象预测
人类约2 m长的线性基因组如何动态折叠在微米级的细胞核内并完成各种生物学功能,是一个没有解决的重要科学问题。遗传学研究提示染色体的一维序列信息决定了染色体的三维构象。但是,人们对其背后的机理仍然知之甚少。2022年5月12日,Nature Genetics发表了美国得克萨斯大学西南医学中心的Jian Zhou教授关于三维基因组架构的深度学习模型(doi:10.1038/s41588-022-01065-4)。他利用深度学习的方法开发了软件Orca,实现了通过一维序列预测不同尺度的染色体三维构象(染色体区室和拓扑结构域等)。Orca使用目前最高分辨率的胚胎干细胞和人类包皮成纤维细胞micro-C实验数据作为训练集预测了一系列不同尺度的染色体三维构象,发现除了CTCF外,不同的细胞存在影响染色体三维构象的特异蛋白。Orca使用敲除黏连蛋白cohesin的人结肠癌细胞Hi-C实验数据作为训练集预测染色体区室的形成(由于形成染色体区室和拓扑结构域的力具有相互干扰作用,所以敲除cohesin后染色质区室更明显),发现B区室可能是染色质区室的预设状态,转录起始位点TSS富集在A区室并起到重要的驱动作用。这项工作是机器学习在三维基因组建模预测中的重要进展。■推荐人:李经纬,吴强
Science | 单细胞Stereo-seq揭示蝾螈脑再生的细胞机制
蝾螈是研究大脑再生的优良模型。室管膜胶质细胞(ependymoglial cell,EGC)是蝾螈中枢神经系统中的主要神经胶质细胞,在发育过程中可产生许多细胞类型。EGC在脑损伤后被激活,是蝾螈脑再生的细胞来源。然而,目前尚不清楚在脑再生过程中EGCs是如何被激活,并重建所丢失的多种细胞类型的。2022年9月2日,Science发表了来自华大基因、广东医学科学院费继锋课题组及合作团队题为“Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration”的论文(doi: 10.1126/science.abp9444)。该研究使用Stereo- seq的新方法,以高空间分辨率阐述了蝾螈脑发育与再生过程中 EGC 的动态变化和多样性。发现了一类发育相关的EGC (dEGC),及损伤后再生相关的反应性EGC (reaEGC)。dEGC分化产生神经母细胞(neuroblasts),reaEGCs通过再生中间EGC (riEGC),实现神经元的分化,产生端脑发育与再生的神经细胞类型。与Science同期发表的其他关于蝾螈端脑再生的研究一起,该工作还揭示了蝾螈端脑发育与再生机制的相似性。这些研究成果构建了蝾螈端脑发育与再生的细胞分化路径/图谱,为了解脑发育、进化及再生机制提供了大量重要信息。■推荐人:林古法
Developmental Cell | Sonic Hedgehog作为触发器而不是形态发生素特化小鼠所有的指
肢前–后轴的图式形成是由位于肢芽后部边缘的极化活性区(zone of polarizing activity, ZPA)控制的。而ZPA表达的Sonic Hedgehog(Shh)在特化肢的前–后轴,及指的属性(从大拇指到小指)中起关键的作用。多年来,在肢发育特别是指特化中,Shh是一个肢芽形态发生素(Morphogen)的观点已被广泛接受。指的属性首先由其所在肢芽区域的Shh浓度所决定,然后由其所接触到的Shh的持续时间来特化。同时,Shh对维持肢芽细胞的存活至关重要,其功能缺失导致肢芽细胞大量凋亡。而这使得诠释Shh在指早期特化中的特定作用变得复杂。2022年9月12日,Developmental Cell发表了题为“Sonic hedgehog is not a limb morphogen but acts as a trigger to specify all digits in mice”的研究(doi: 10.1016/ j.devcel.2022.07.016)。该研究通过精准调节他莫昔芬的给药时间,在Shh条件性敲除小鼠中剔除促凋亡基因Bax来强化细胞的存活,分析了早期Shh活性对肢发育的影响。研究发现,在剥离了Shh对细胞存活的作用后,短暂的(约2小时)Shh活性即能够触发所有指的特化,形成正常的指图式。通过遗传示踪,该研究还发现Shh突变小鼠中仅存的第1指,实际来自于后端ZPA前体细胞。因此第1指的特化也依赖于Shh,这打破了之前的认识。但作者认为此依赖性是间接的,Shh可能通过尚待鉴定的下游中继信号对非ZPA起源的前端指(1~3)进行特化。该研究提出,小鼠指特化中,Shh在空间上不是形态发生素,也不能整合前体细胞接受Shh影响的时间。因此,该研究对小鼠肢芽早期特化中Shh的作用机制进行了全新的解释。■推荐人:林古法
Nature Microbiology | 基于计算分析挖掘抗革兰氏阴性菌的代谢产物
由于具有限制性的渗透屏障,目前尚缺乏针对革兰氏阴性菌的有效药物,使耐药性革兰氏阴性菌感染成为临床上亟需面对的难题。挖掘具有革兰氏阴性菌抑制活性的新型代谢产物,能够为治疗耐药性革兰氏阴性菌感染提供候选药物。计算分析已应用于活性代谢产物的挖掘,并显现出强大的活力。近日,美国Northeastern University的Lewis教授课题组与瑞士University of Basel的Hiller教授课题组合作,通过计算分析的方法从线虫内生细菌Photorhabdus australis中挖掘到一种抗大肠杆菌的化合物Dynobactin A(2022年9月26日发表, doi: 10.1038/s41564-022-01227-4)。作为线虫肠道微生物共生菌,对线虫无毒,因此其产生的代谢产物相对安全。在计算分析的基础上,通过筛选光杆菌文库,研究人员发现一种靶向BamA14蛋白的新型抗生素Dynobactin A。这是通过计算分析结合活性筛选发现具有抗革兰氏阴性菌的新结构化合物的一个典型案例。■推荐人:刘钢
Science Advances | 发现肥胖是一种“神经发育障碍”
肥胖是全球广泛关注的健康问题。最近的全基因组关联研究表明肥胖主要是一种神经发育疾病,在关键的个体发育窗口期受到营养的强烈影响。美国贝勒医学院Robert A.Waterland研究团队认为,早期大脑发育的分子过程可能是肥胖风险的主要决定因素。该团队通过研究小鼠大脑的下丘脑弓状核(hypothalamic arcuate nucleus, ARH)区域的神经元和神经胶质两大类脑细胞,发现产后表观遗传成熟具有明显的细胞类型和性别特异性,且发生在富含人类体重指数遗传性的基因组区域中(2022年9月28日在线发表,doi: 10.1126/sciadv.abo3991)。ARH在出生后早期经历了广泛的表观遗传成熟,这一时期对体重调节的发育程序非常敏感。研究人员在出生后体重发育的关键窗口关闭前后,对基因表达和DNA甲基化进行了全基因组分析,表明肥胖症可能是表观遗传成熟失调的结果。有趣的是,将小鼠的表观遗传数据与筛选肥胖相关基因变异的人类数据进行比较,发现在小鼠弓形核中靶向表观遗传成熟的基因组区域与体重指数(BMI)相关的人类基因组区域高度重叠。该研究表明,人类的肥胖风险部分取决于弓形核的表观遗传发育,通过调整个体发育窗口期营养很可能是阻止肥胖流行的关键。■推荐人:何思燕,龚吉红,阳小飞
Nature | 绘制人类大脑类器官发育的多组学
图谱 得益于单细胞组学技术的发展,近年来科学家们已获得小鼠和人类发育中的脑细胞的高分辨率图谱。但由于发育早期的脑组织不易获得,且缺乏系统操纵基因的方法,调节人脑发育的具体机制仍然不明,而人脑类器官则为此开辟了新途径。近日,来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究团队刻画了人类大脑类器官内的数千个细胞在不同时间节点的特征,基于基因转录水平(基因表达)和基因组可及性(调节活性)构建了每个细胞的分子指纹(2022年10月5日在线发表,doi: 10.1038/ s41586-022-05279-8)。该研究采集了来自3个人类iPS细胞系和1个胚胎干细胞系的类器官发育过程中的单细胞转录物组和染色质可及性数据,涵盖了2个月的发育过程(11个时间节点),包括胚状体形成、神经外胚层诱导、神经上皮化、神经祖细胞模式和神经发生。同时开发了框架程序Pando,用于推断类器官发育的整个基因调控网络。基于此,研究人员建立了大脑类器官发育的多组学图谱,揭示了发育层次和命运决定的关键阶段,以及每个细胞的分子指纹。此外,利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术首次证明转录因子 GLI3 参与了人类前脑模式的形成。该研究为如何利用类器官系统和单细胞技术重建人类发育路径提供了框架。■推荐人:许琪