摘要： 肝脏是维持机体代谢稳态的核心器官，然而在慢性代谢压力（如高脂饮食）下，肝细胞会逐步呈现出一系列功能失衡但仍维持存活的适应性特征，这种非遗传突变驱动的状态为肿瘤发生埋下隐患，其中分子机制尚不明确。美国麻省理工学院Alex K. Shalek等团队通过跨物种纵向单细胞多组学及空间转录组分析，系统解析了这一过程（2026年1月22日发表，doi: 10.1016/j.cell.2025.11.031）。研究发现，长期代谢过载会导致肝细胞发生转录重编程：为了在应激下生存，肝细胞下调了成熟的代谢功能（显著抑制酮体生成限速酶 HMGCS2），转而激活类似胚胎发育时期的“返祖”程序。转录因子 SOX4 和 RELB 是关键驱动者，这种“功能-生存”的权衡虽然维持了细胞存活，却使其处于高增殖潜能的“预癌”状态。体内实验证实，HMGCS2缺失或 SOX4 过表达均显著加速肿瘤发生。该研究揭示了代谢应激如何在突变前通过表观遗传重塑为癌症形成“沃土”，为阻断代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）向肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）进展提供了靶向 SOX4/RELB 或恢复 HMGCS2 功能的新策略。