摘要：

Cell | FOCAS：高通量筛选解析癌症中m⁶A位点的功能异质性与表观转录调控网络

N⁶-甲基腺苷(m⁶A)是真核生物mRNA中最丰富的内部修饰，在基因表达调控中起关键作用。然而，传统的甲基转移酶敲除策略会改变全转录组的m⁶A水平，导致难以解析单个特定m⁶A位点的具体生物学功能。2025年12月31日，北京大学生命科学学院刘君与魏文胜课题组在Cell在线发表了题为“FOCAS: Transcriptome-wide screening of individual m6A sites functionally dissects epitranscriptomic control of gene expression in cancer”的研究论文(doi: 10.1016/j.cell.2025.11.037)。该研究开发了一种名为FOCAS (functional m⁶A sites detection by CRISPR- dCas13b-FTO screening)的新型筛选平台，实现了在全转录组水平对单个m⁶A位点进行高通量的功能鉴定。研究人员利用融合了去甲基化酶FTO的dCas13b系统，在4种人类癌细胞系中对数万个m⁶A位点进行了精准去甲基化筛选，鉴定出4,475个其修饰状态显著影响细胞适应性(fitness)的功能靶基因(FiGenes)。该研究不仅绘制了癌症中功能性m⁶A位点的高分辨率图谱，更揭示了m⁶A调控的复杂逻辑：(1)基因内位点功能的异质性，即同一基因内不同区域的m6A位点(对比mRNA外显子区与染色质相关RNA/carRNA区)可通过招募不同的阅读蛋白(如IGF2BP2或YTHDF2)发挥截然相反的调控作用；(2)顺式与反式调控机制，发现carRNA上的m⁶A位点常以反式作用(trans)调控基因表达；(3)表观转录-表观遗传串扰，研究深入解析了新型抑癌基因KCTD1，发现其受m⁶A调控并能进一步调节H3K4me3水平以重塑染色质状态。这项工作为从“位点特异性”角度理解m⁶A修饰提供了强有力的工具，突破了以往仅能研究整体修饰水平的局限，为开发基于RNA修饰的精准癌症疗法提供了新的靶点和理论依据。■推荐人：邱强

Cell | 受精触发的哺乳动物胚胎早期蛋白质组不对称性

长期以来，非哺乳动物胚胎多依赖空间预模式，而哺乳动物早期发育常被认为起始于命运等价的卵裂球。2025年12月3日，美国加州理工学院Magdalena Zernicka-Goetz团队在Cell发表了题为“Fertilization triggers early proteomic symmetry breaking in mammalian embryos”的研究论文(doi: 10.1016/j.cell.2025.11.006)，提出挑战性证据。该研究采用多重和无标记两种单细胞蛋白质组学，在小鼠2-细胞胚胎中鉴定出300余种不对称富集蛋白，富集通路以蛋白质降解与运输为主，从而将两个卵裂球区分为α与β两类。该不对称性在合子期已可检测，4-细胞期增强，且与精子进入位点相关，提示受精是一个对称性破坏事件。人类2-细胞胚胎亦出现相似聚类与蛋白富集模式，提示该机制可能具有进化保守性。该研究揭示了哺乳动物胚胎中此前未被充分认识的、由受精驱动的蛋白质组学预模式，为理解全能性建立及早期谱系偏倚提供了新的分子框架。■推荐人：周子雪，张锋

Nature Cell Biology | 细胞分裂后染色体三维结构如何被“继承”

细胞在有丝分裂过程中，其在分裂间期高度有序的染色体三维构象几乎完全被破坏，而子细胞如何在分裂结束后精准重建染色体状态，一直是三维基因组领域的核心问题。2025年12月22号，美国马萨诸塞大学Job Dekker团队在Nature Cell Biology在线发表了题为“Interphase chromosome confor¬mation is specified by distinct folding programmes inherited through mitotic chromosomes or the cytop¬lasm”的研究论文(doi: 10.1038/s41556-025-01828-1)，深入解析了染色体构象在细胞分裂中的“继承机制”。研究者利用可诱导降解系统，在有丝分裂退出阶段特异性阻断核质转运，从而将染色体本身携带的信息与分裂后经细胞质进入细胞核的调控因子区分开来。Hi-C等多组学方法研究表明，染色体的区室化(compartmentalization)依赖于染色体内在因素，即使在缺乏核质转运和转录相关因子进入细胞核的情况下仍可建立。非常重要的是，该研究发现一种在分裂末期短暂形成的“微区室(microcompartments)”，主要由启动子和增强子构成，代表了一种染色体内在的折叠程序。与此同时，该研究还揭示了第二套通过细胞质继承的折叠程序：在进入G₁期后，黏连蛋白(cohesin)介导的环挤出过程以及转录和RNA处理相关因子进入细胞核，对早期形成的微区室进行重塑，最终建立成熟的间期染色体三维结构。该研究提出了一个“双程序协同”的新模型，阐释了染色体如何在细胞分裂这一“重置”过程中保持染色体三维构象细胞身份信息，为理解表观遗传记忆和三维基因组的动态调控提供了重要理论框架。■推荐人：钟寅春，单革

Nature Communications | 全基因组筛选鉴定出红系分化所需的基因

红细胞相关性状是人类遗传学研究的经典对象，长期以来主要依赖全基因组关联分析(GWAS)等方法。2025年4月12日，美国密歇根大学Rami Khoriaty副教授团队在Nature Communications发表了题为“A genome-wide screen identifies genes required for erythroid differentiation”的研究论文(doi: 10.1038/s41467-025-58739-w)，该研究利用全基因组规模的CRISPR-Cas9功能缺失筛选，在红系分化模型中鉴定出一批对红细胞生成和存活至关重要的必需基因。筛选结果不仅涵盖了已知的核心红系调控因子(如GATA1、KLF1和EPOR)，还揭示了多个此前未被充分认识的新功能基因，包括NHLRC2和VAC14。NHLRC2的缺失会显著损害红系祖细胞的存活与分化能力，提示红细胞生成不仅依赖经典的转录调控网络，还高度依赖于细胞稳态与代谢相关通路。该研究为红细胞相关疾病的致病基因鉴定和机制解析提供了宝贵的候选靶点资源。■推荐人：乐芳曲，方向东

Science | 两项研究同期揭示粘连蛋白驱动同源搜索的双重机制

CTCF通过稳定粘连蛋白(cohesin)在基因组上架构三维基因组，基因组拓扑结构与同源重组的关系是该领域重要科学问题，尤其DNA双链断裂后，如何快速精准地定位同源模板进行修复尚不清楚。2025年12月4日，Science同期背靠背发表两项研究，共同阐明cohesin通过“限制染色质扫描范围”与“拉近姐妹染色单体”两种功能协同引导同源模板搜索的新机制。美国霍华德・休斯医学研究所Taekjip Ha和哈佛医学院Ralph Scully团队发现，DNA断裂后cohesin并非立即响应，而是在修复后期(>1 h)以断裂点为锚点挤出染色质环，将同源搜索从三维扩散转化为定向一维扫描，并伴随RAD51在数百kb染色质区域的广泛结合，形成受拓扑相关域边界约束的“同源搜索域”(doi: 10.1126/science. adw1928)。奥地利科学院分子生物技术研究所Daniel W. Gerlich团队则发现拥有环挤出功能的cohesin将同源重组修复信号限制于拓扑相关结构域边界内；而拥有粘附功能的cohesin则负责拉近断裂末端与姐妹染色单体，引导跨染色单体的同源模板搜索(doi: 10.1126/science.adw0566)。这两项研究互为补充，阐明cohesin以断裂点为锚点，通过“环挤出”控制RAD51在局部拓扑域内的染色质扫描，并借助“姐妹染色单体锚定拉近”确保修复模板的可及性，从而将同源搜索空间压缩至受损拓扑域内，显著提升修复的效率和精确度。该突破揭示了cohesin在DNA修复过程中的重要功能，为深入理解三维基因组在同源重组修复中的作用提供了全新视角。■推荐人：寿佳，吴强