摘要：

Cell | 大脑衰老的“分子地图”：单细胞分辨率下的表观遗传时空图谱

为什么有些人老年时仍思维敏捷，而另一些人却早早出现认知衰退？大脑衰老的奥秘，正被科学家以前所未有的分辨率逐步揭开。2026年3月11日，美国索尔克研究所Joseph Ecker团队(第一作者为华人学者曾秋瑞)与纽约大学任兵团队合作在Cell上发表了题为“Cell-type-specific transposon deme¬thy¬lation and TAD remodeling in aging mouse brain”的研究论文(doi: 10.1016/j.cell.2026.02.015)，该研究整合单细胞甲基化组、染色质构象捕获(Hi-C)及空间转录组数据，系统解析了小鼠衰老大脑中8个脑区、36种细胞类型的表观遗传信息，绘制了迄今为止最全面的衰老大脑单细胞表观遗传图谱。结果显示，胶质细胞尤其是少突胶质细胞前体细胞(OPC)的表观遗传变化幅度约为神经元的6倍，且近1/3的衰老相关DNA甲基化丢失发生于转座元件区域，导致跳跃基因重新激活，诱发基因组不稳定。与此同时，基因组拓扑关联域(TAD)边界在衰老过程中显著增强，扰乱了细胞类型特异的基因调控网络。该研究首次在单细胞分辨率下系统揭示了衰老过程中细胞类型特异的表观遗传退化规律，为精准干预大脑衰老及相关神经退行性疾病提供了关键分子靶点。■推荐人：许鑫璘，李珊珊

Cell Host & Microbe | 肠道菌群通过菌源宿主同工酶加剧心脏缺血/再灌注损伤

缺血性心脏病血运重建后常诱发缺血/再灌注(I/R)损伤，目前临床缺乏有效干预手段。2026年3月31，北京大学张岩团队联合多家单位在Cell Host & Microbe上发表了题为“Bacteroides acidifaciens exacerbates cardiac ischemia/reperfusion injury via the microbial-host isozyme DPP4”的研究论文(doi: 10.1016/j.chom.2026.03.012)，揭示了肠道菌群通过“肠-心轴”调控该损伤的新机制。该研究通过小鼠模型发现，急性I/R损伤早期，心输出量下降导致肠道缺氧和乳酸堆积，促使肠道内酸性拟杆菌(B. acidifaciens)特异性扩增。该菌分泌的菌源二肽基肽酶4(BaDPP4)在肠道屏障受损后进入血液循环，通过降解心脏保护性多肽GLP-1，进一步加重心肌损伤；而菌源DPP4抑制剂蝙蝠葛苏林碱则可有效减轻损伤。临床数据显示，心肌梗死患者肠道中B. acidifaciens丰度及DPP4活性均升高，且与心功能呈负相关，提示其可作为潜在预测标志物。该研究揭示了“肠-心轴”调控心脏损伤的新机制，为缺血性心脏病的防治提供了潜在新靶点。■推荐人：张俊霞，张岩

Nature | 哺乳动物新皮质适应性进化的基因调控网络基础

哺乳动物新皮质的复杂化是其高级认知功能的基础，但其如何从祖先的单层脑皮层，演化出现多层结构和长程投射系统仍然不明。美国耶鲁大学Nenad Sestan实验室通过比较哺乳动物小鼠和鸡、蜥蜴等非哺乳动物的兴奋性神经元亚型，发现转录因子ZBTB18及其结合的顺式调控元件在哺乳动物中特异性扩张，并调控神经元投射的关键基因(如Cux2、Satb2和Robo1)(2026年3月18日在线发表，doi: 10.1038/s41586-026-10226-y)。ZBTB18在哺乳动物中优先表达于皮层内投射神经元(IT)，而在非哺乳动物中则更偏向于皮层外投射神经元(ET)。功能实验表明，ZBTB18缺失会导致小鼠新皮质中皮层内投射神经元标志基因下调、皮层外投射神经元标志基因上调，并引起胼胝体发育缺陷和皮层-皮层投射异常，整体结构趋向于非哺乳动物样简化。此外，ZBTB18结合基序在胎盘类和有袋类哺乳动物IT神经元相关增强子中高度保守，而在单孔类及非哺乳动物中不显著。该研究首次揭示 ZBTB18 调控网络是驱动哺乳动物新皮质复杂化的重要进化节点，鉴于其功能失活与自闭症及智力障碍等神经发育疾病密切相关，这一发现从进化与疾病两个层面加深了人们对该调控网络功能的认知。■推荐人：金敏军，赵呈天

Nature Genetics | FarmGTEx项目推动遗传育种由GWAS向精准育种转变

畜禽重要经济性状多由大量非编码遗传变异共同调控，但长期以来，基因组变异如何通过组织特异性表达、剪接和转录后调控影响复杂经济性状仍缺乏系统解释。Farm animal Genotype-Tissue Expres¬sion (FarmGTEx)项目围绕主要家畜家禽物种，目前已陆续构建了牛、猪和鸡的多组织遗传调控图谱，为连接“基因型-分子表型-复杂性状”奠定了基础。由丹麦奥胡斯大学数量遗传与基因组学中心房灵昭团队牵头，2022年CattleGTEx项目率先整合7,180个牛RNA-seq样本，构建了23个组织的表达调控图谱，通过cis-eQTL/sQTL与GWAS整合分析发现，DGAT1、GHR、ABCG2等基因及其调控变异可影响奶牛产奶量、乳脂率等经济性状；同时，这些调控位点与乳房炎、代谢异常和繁殖性状研究密切相关，为解析相关健康/疾病表型提供了分子基础(doi: 10.1038/s41588-022-01153-5 )。2024年，PigGTEx项目进一步整合5,457个猪RNA-seq样本和1,602个全基因组样本，构建了34个组织的表达调控图谱，系统汇总了遗传变异与基因表达、lncRNA 表达、外显子表达、可变剪接和3′UTR多聚腺苷酸化等多类分子表型；分析发现，IGF2、MC4R等基因与猪生长、脂肪沉积、繁殖和肉质等重要经济性状密切相关，其中MC4R也与人类肥胖和代谢综合征等疾病研究密切相关，体现了猪作为人类代谢疾病模型的参考价值(doi: 10.1038/s41588-023-01585-7)。2025年，ChickenGTEx继续整合7,015个bulk RNA-seq 样本、127,598个单细胞转录组细胞和2,869个全基因组样本，构建了28个鸡组织的遗传调控图谱，揭示蛋白编码基因、lncRNA、外显子表达、可变剪接和3′UTR APA等多层次调控变异；分析发现，IGF1等基因及其调控变异与鸡生长发育、体重和生产性能等性状相关，MHC/BF等免疫相关基因区域则与禽类抗病性和免疫疾病研究密切相关(doi: 10.1038/s41588-025-02155-9)。总体来看，这3项研究共同构成FarmGTEx试点阶段的核心成果，推动畜禽复杂性状研究由GWAS关联定位走向功能调控解释，为精准育种、功能基因挖掘和跨物种调控机制比较提供了系统资源。■推荐人：刘成铭，王喜宏，姜雨

Science | DHX29介导的人类细胞非最优密码子监测与mRNA稳定性调控

同义密码子使用是调控转录组稳态的关键因素，非最优密码子通常诱导mRNA快速降解。然而，人类细胞如何监测密码子优化性并将其转化为降解信号的分子机制长期不明。2026年3月19日，日本京都大学Osamu Takeuchi团队与RIKEN等机构合作，在Science上发表了题为“Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability”的研究论文(doi: 10.1126/science.adw0288)。研究团队利用全基因组CRISPR扫描策略，筛选鉴定出RNA结合蛋白DHX29是密码子依赖性基因表达的核心调节因子。通过冷冻电镜(Cryo-EM)结构分析与选择性核糖体图谱(Thor-Ribo-seq)技术，该研究揭示了DHX29的作用机制：其双链RNA结合结构域(dsRBD)直接占据80S核糖体的A位点入口，该位置与eEF1A-GTP-氨酰-tRNA三元复合物的结合形成互斥竞争。当核糖体遭遇富含AU3的非最优密码子时，由于翻译延伸速度较慢导致A位点空置，DHX29得以优先结合并进一步招募GIGYF2-4EHP复合物，从而触发mRNA的全局性降解。该研究阐明了人类细胞通过感应翻译延伸过程中A位点的状态，将密码子使用偏好与mRNA表达调节之间连接起来的生化过程。这一发现不仅填补了真核生物翻译耦联mRNA稳定性机制的空白，也为阐明因密码子调节异常导致的疾病提供了新的视角。■推荐人：王梓豪，杨昭庆