摘要：

Developmental Cell | m⁶A去甲基化酶在胚胎发育和组织稳态中的生理意义

 N6-甲基腺苷(m⁶A)是最普遍的mRNA修饰之一，m⁶A修饰的动态变化由甲基转移酶(Writer)、去甲基化酶(Eraser)和阅读蛋白(Reader)等蛋白复合物共同调控。FTO是主要的m6A去甲基化酶之一，最初被认为可能与纤毛病和肥胖症有关联，然而其生理意义及潜在的作用机制仍然是一个悬而未决的问题。韩国首尔大学Narry Kim实验室通过爪蟾、小鼠和人类细胞澄清了这一问题，发现FTO在运动纤毛发生(motile ciliogenesis)中的保守调控作用，并揭示其机制主要是通过去甲基化从而稳定纤毛发生主导转录因子FOXJ1的mRNA (2021年3月23日在线发表，doi:10.1016/j.devcel.2021.03.006)。爪蟾胚胎中FTO的缺失导致广泛的运动纤毛缺陷，并且发现FOXJ1是引起该表型的主要靶标之一。在人类气道上皮细胞中，FTO的敲低同样导致FOXJ1 mRNA的不稳定、纤毛细胞的丢失以及杯状细胞的增生。FTO基因敲除小鼠在过敏实验中表现出强烈的哮喘样表型，这归因于气道上皮中纤毛细胞的缺陷。该研究揭示了RNA动态修饰在胚胎发育和稳态维持中的重要作用，也为运动纤毛的发生提供了新的调控机理。■推荐人：严冬 

Science | III型分泌系统效应因子形成强大而灵活的细胞内毒力网络 

许多革兰氏阴性病原体的感染依赖于III型分泌系统(T3SS)外排的毒力效应因子。众多效应因子形成一个强大的网络，劫持宿主细胞的重要生命过程，但关于这个网络的组成特征和运作方式一直以来尚不清楚。英国帝国理工学院(伦敦) Gad Frankel 实验室发现在鼠柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)中，T3SS效应因子形成的毒力网络不但强大，而且可以在大量减员的情况下保持网络有效和毒性(2021年3月12日在线发表，doi: 10.1126/science.abc9531)。通过分析不同T3SS效应因子组合形成的毒力网络，研究确定形成有效网络的极限：最多丢失19个彼此不相关的效应因子或者10个与小肠上皮细胞免疫应答相关的效应因子。此外，研究还发现效应因子网络的组成有助于宿主适应，不同效应因子网络触发显著不同的免疫反应，同时也诱导了保护性免疫。利用大量不同突变组合的数据，该实验室建立了能够推算细菌在宿主定植结果的机器学习模型，利用效应因子网络有效性的限制因素，获得了预测可替代网络功能的能力。■推荐人：高海春 

Nature Biotechnology | 基于Nanopore测序的环形RNA数据挖掘新技术 

环形RNA是一类在真核生物中广泛存在的具有特殊环状结构的RNA分子。鉴于环形RNA与其相对应的线性mRNA的相似性，从短读长测序数据中重建环形转录本序列具有很大的挑战性。以前的环形RNA识别方法受到剪接位点、成环机制和细胞器分布等先验知识的局限，很难从头发现新类型的环形RNA分子。中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究团队建立了基于纳米孔技术对环形RNA进行富集和全长测序的实验技术，与既往方法相比，富集效率提升20倍以上，同时还建立了相应环形RNA识别、重建和定量的新算法(2021年3月11日在线发表，doi:10.1038/s41587-021-00842-6)。利用该方法，可系统解析了成年小鼠大脑中环形RNA多样性，包括此前所忽略的线粒体来源的和转录通读所产生的环形RNA。利用该方法，还发现了一类新型的内含子自连环形RNA (intronic self-ligated circ?RNAs)，它们表现出特殊的剪接和表达模式。该研究丰富了人们对环形RNA的组成及结构的认识，为深入了解这一类特殊的RNA分子奠定了方法学基础。■推荐人：赵方庆

 Nature | 发现m⁶A调控细胞命运的新机制 

m⁶A修饰在多种生物学过程中发挥转录后调控的功能，但其在哺乳动物胚胎发育早期细胞命运决定过程中的调控机制尚不明确。中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯团队近期研究发现，m⁶A通过其识别蛋白YTHDC1招募SETDB1在转座元件(transposable element, TE)区域建立H3K9me3修饰，进而沉默逆转录转座子和Dux等基因以维持小鼠胚胎干细胞命运(2021年3月3日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021-03313-9)。具体来说，在小鼠胚胎干细胞中敲除Ythdc1会导致细胞命运向2-细胞类似状态转变，回救实验证明这种转变依赖YTHDC1对m6A的识别。进一步发现YTHDC1靶向一类有m⁶A修饰的TE RNA，同时染色质TE区域富集H3K9me3抑制型组蛋白修饰，因此这类TE RNA在胚胎干细胞中通过转录和转录后调控被沉默，TE RNA的沉默可以防止胚胎干细胞命运回到2-细胞类似状态。最后，研究人员发现YTHDC1识别m⁶A修饰的TE RNA有助于其靶向染色质TE区域，并招募SETDB1对该区域进行H3K9me3修饰。该工作揭示了RNA水平m6A修饰与染色质水平H3K9me3修饰互作调控细胞命运决定的新机制。■推荐人：张一帆，刘峰 

Science | 发现成体肝细胞来源的特定肝小叶区域

 作为机体非常重要的五脏之一，成体肝脏具有新陈代谢、免疫防御、解毒与消化等重要的功能。成体肝脏在生理稳态和损伤再生过程中，肝细胞的来源一直是极具争议且亟待解决的问题。2021年2月26日，Science同时在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周斌实验室和得克萨斯州立大学西南医学中心儿童研究所Hao Zhu实验室的研究成果。他们通过多种新型的谱系示踪技术，揭示了肝脏中肝小叶的中间区肝细胞具有更强的增殖能力，是新生肝细胞的主要来源。周斌实验室利用新型的广谱性和细胞特异性增殖示踪技术(proliferation tracer, ProTracer)，直观、精准、长时程地标记和检测了增殖性肝细胞的特定区域(2021年2月26日在线发表，doi: 10.1126/science.abc4346)。Hao Zhu实验室采用14种肝小叶区域特异性的转基因小鼠品系，全面性、系统性、精准性地示踪了增殖性肝细胞的特定空间分布，并揭示了增殖性的肝细胞受IGFBP2-mTOR-CCND1信号通路调控的分子机制(2021年2月26日在线发表，doi: 10.1126/science.abb1625)。殊途同归，两个实验室采用不同的示踪技术，均发现了肝细胞的空间异质性，揭开了新生肝细胞主要来源于肝小叶中间区的奥秘。这一重大发现不仅统一了肝脏生物学中的认知，也为肝脏再生与疾病治疗提供了理论基础。■推荐人：高素伟，刘峰 

Nature Plants | 通过CRISPR-Cas9技术对CLE进行基因编辑，提高玉米产量性状 

在作物驯化过程中，有些产量性状的形成与分生组织(meristem)的增大有关。分生组织的发育受CLAVATA-WUSCHEL (CLV-WUS)路径CLE小肽信号的调控。但CLE基因突变后，会产生剧烈的表型变化，无法在育种和生产中有效利用。最近，美国冷泉港实验室(CSHL) David Jackson研究组通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，对3个CLE基因进行了编辑，获得了效应较弱的突变体，仅部分增大分生组织，从而有效地提高了玉米的产量性状(2021年2月22日在线发表，doi:10.1038/s41477-021-00858-5)。ZmCLE7和ZmFCP1是两个抑制分生组织发育的CLE小肽基因。通过CRSIPR-Cas9技术对ZmCLE7和ZmFCP1的启动子进行编辑，获得了多个部分调低ZmCLE7和ZmFCP1表达的弱突变体，可以在维持果穗正常发育的前提下，增加籽粒行数和籽粒产量。ZmCLE15是一个与ZmCLE7有部分功能冗余的同源基因。通过基因编辑获得了ZmCLE15的功能缺失突变体，也能维持果穗正常发育，并增加籽粒行数和籽粒产量。该研究是通过基因编辑技术提高作物产量性状的成功案例。■推荐人：宋任涛 

Science Advances | 精子miRNA介导抑郁症代际遗传 

抑郁症成因复杂并可跨代遗传，然而患病亲本与子代高患病风险的关联机制尚不明确。随着表观遗传学研究的逐步深入，人们发现表观调控可为解析这类跨代遗传提供可能。近日，南京大学陈熹、朱景宁和张辰宇教授的研究团队在精子miRNA介导抑郁症代际遗传方向取得了重要进展(2021年2月10日在线发表，doi:10.1126/sciadv.abd7605)。该研究发现，雄性抑郁症小鼠可通过精子miRNA表达谱的变化将“抑郁”的信息传递给子代小鼠，产生抑郁。为验证上述过程中关键miRNA的直接作用，他们将“致抑郁”miRNA注射到正常受精卵，发现其后代同样表现出抑郁症状；而下调这些“致抑郁”miRNA的表达则可削弱抑郁表型。结合高通量测序数据分析发现，miRNA的上调影响了早期胚胎中关键基因的表达，导致子代神经发育存在紊乱，进而使得子代在压力诱导下更易产生抑郁。这一新发现不仅拓展了人们对精子介导表观遗传的认识，同时为抑郁的跨代遗传提供了新的分子机制。此外，他们通过人为干预精子中miRNA的表达水平，实现了对子代抑郁的治疗。这为抑郁症未来的诊断和遗传干预提供了新的靶点和思路，具有一定的临床应用潜力。■推荐人：刘默芳