摘要：

Nature | 破解灵长类脊髓衰老之谜

脊髓作为连接大脑和周围神经的重要桥梁，支配着全身各种运动功能，其中运动神经元是脊髓中对衰老最为敏感的关键细胞类群，脊髓的老化可能导致多器官系统功能障碍，然而脊髓衰老的标志物及背后分子机制并不清楚。中国科学院动物研究所刘光慧课题组、中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组和中国科学院动物研究所曲静课题组合作研究发现一群全新的在年老的灵长类动物脊髓中特异存在的几丁质酶CHIT1阳性小胶质细胞亚型，并将其命名为新型小胶质细胞(AIMoN-CPM)(2023年10月31日在线发表，doi: 10.1038/s41586-023-06783-1)。CHIT1的含量高低可以作为度量灵长类脊髓衰老程度的体液标志物，而AIMoN-CPM细胞亚型可以通过旁分泌CHIT1蛋白激活运动神经元中的SMAD信号，进而驱动运动神经元的衰老。AIMoN-CPM和CHIT1的发现为理解脊髓衰老及老年群体多种慢性病共存开辟了新的研究领域，展示了以AIMoN-CPM和CHIT1为靶标延缓人类脊髓衰老的美好前景。■推荐人：王晓萍，于黎

Nature | 糖核苷酸代谢治疗肿瘤新靶点

2023年10月25日，美国马萨诸塞大学医学院Dohoon Kim教授团队在国际顶级期刊Nature上在线发表了题为“Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells”的文章，该项研究报告了一项新的癌症治疗方法，即通过靶向肿瘤细胞代谢途径更有效的杀死癌细胞(doi:10.1038/s41586-023-06676-3)。肿瘤细胞会大量合成具有细胞毒性的代谢产物UDPGA，同时肿瘤细胞内高表达一种UXS1代谢酶，这种代谢酶可以将UDPGA转化为UDP木糖，避免毒性物质UDPGA积累。研究结果显示，UDPGA的过量积累会破坏高尔基体功能，导致EGFR (表皮生长因子受体)失活。在UGDH高表达的肿瘤细胞中，敲除UXS1能够显著抑制肿瘤生长并延长生存期，而在健康细胞中，敲除UXS1对其无损伤，这表示可以通过阻止肿瘤细胞表达UXS1，使癌细胞高度表达毒性物质而死，这为高UGDH表达的癌症亚群和化疗耐药癌细胞的治疗提供了一个潜在新靶点。■推荐人：孙栖凤，阳小飞

Cell Host & Microbe | 结核菌通过抑制宿主DNA修复来促进其在细胞内存活

结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起的通过气溶胶传播的重大传染病。先天免疫是宿主抵抗Mtb的第一道防线，肺泡巨噬细胞可以通过吞噬、各种细胞因子的表达、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的诱导、细胞凋亡等一系列机制清除细胞内Mtb。然而，Mtb可以通过进化毒力因子来逃避或抑制宿主的杀菌机制，从而实现细胞内感染和有效存活。Mtb诱导巨噬细胞形成脂滴，为胞内结核菌提供营养，但其具体的分子机制尚不清楚。2023年10月16日，同济大学医学院、同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授团队在Cell Host & Microbe杂志上发表了题为“Mycobacterium tuberculosis suppresses host DNA repair to boost its intracellular survival”的研究论文(doi: 10.1016/j.chom.2023.09.010)。在该研究中，作者通过多种研究方法发现Mtb通过其尿素酶(urease C，UreC)分泌蛋白与宿主RuvB-like protein 2 (RUVBL2)相互作用，阻碍RUVBL1–RUVBL2– RAD51 DNA修复复合物的形成，从而显著抑制宿主DNA的修复过程。该研究首次发现宿主DNA修复途径的抑制会诱导巨噬细胞产生微核，从而激活cGAS/STING通路并诱导干扰素-β(IFN-β)的产生。UreC介导的IFN-β通路激活会进一步诱导清道夫受体Scavenger receptor-A1 (SR-A1)的表达，从而促进脂滴的形成和Mtb的存活。综上所述，该研究揭示了结核菌免疫逃逸的新机制，为开发新型有效的抗结核药物和疫苗提供了新的潜在的靶点。■推荐人：马万里，张天宇

Cell Metabolism | 巨噬细胞的代谢支持维持结肠上皮稳态

肠上皮细胞通过肠隐窝细胞的增殖来保持快速更新，这对维持肠道屏障完整性和功能，抵御微生物入侵，预防炎症性肠病和结肠癌等疾病至关重要。肠上皮细胞的再生受到肠道微环境的精细调控。当上皮细胞自我更新出现紊乱、肠道菌群失调或免疫功能受损时，会导致炎症性疾病的发生发展。巨噬细胞具有极强的可塑性，除常规的吞噬能力，它作为“代谢工厂”影响周围细胞的增殖，在肠道抵御微生物侵扰中的潜在作用受到关注。近日，来自奥地利维也纳医科大学的研究者们在Cell Metabolism杂志上发表了题为“Metabolic support by macropha­ges sustains colonic epithelial homeostasis”的文章(2023年10月6日在线发表，doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.010)。该研究发现小鼠结肠巨噬细胞与上皮隐窝细胞直接相邻。巨噬细胞通过mTORC1依赖途径诱导多胺合成和释放，被肠道上皮细胞摄取，进而通过代谢重编程影响其增殖和防御功能。通过构建髓系细胞特异性Tsc2 (mTORC1信号的负向调控分子)敲除小鼠模型，作者发现Tsc2缺失介导的mTORC1 激活引起上皮隐窝细胞固有层巨噬细胞增加，伴随多胺调节基因的富集增多，上皮隐窝细胞增殖增加，从而改善肠炎引起肠上皮损伤和屏障功能紊乱。该工作揭示了巨噬细胞在应激情况下结肠上皮细胞的增殖更新过程中的能量支持功能，为炎症相关肠道疾病的的治疗提供了新思路。■推荐人：周燕萍，孟卓贤

Cell | 由具有免疫特性的间质细胞调控的早期妊娠的时空洞察

成功的怀孕需要精确地构建和维持子宫微环境。在胚胎着床后，子宫内膜间质细胞开始转变为蜕膜间质细胞，这个过程旨在为胚胎发育提供营养，保护胚胎免受免疫攻击，并促进早期母胚血管的形成。若此过程异常，可能引发子痫前期、胎盘发育异常及流产。因此，深入理解蜕膜化过程的细胞和分子特征以及细胞间的交流是至关重要的。但由于早期妊娠阶段蜕膜组织的结构复杂，蜕膜化过程瞬间且多变，加上在人类中研究蜕膜化过程存在伦理问题，这对人们理解蜕膜化的详细分子机制提出了挑战。2023年9月11日，北京大学杜鹏课题组在Cell发表了题为“Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells”研究论文(doi: 10.1016/j.cell.2023.08.020)，利用单细胞转录组测序和scStereo-seq空间转录组技术，首次揭示了小鼠蜕膜化阶段细胞的高分辨率时空图谱。该研究精确地将此阶段的内膜划分为8个功能性蜕膜中心(functional decidual hubs)，并详细阐述了这些中心的细胞构成和分子特征。该研究还构建了蜕膜间质细胞的分化轨迹和转录因子调控网络，明确了不同间质细胞的功能。值得关注的是，该研究首次发现了一种具有间质、免疫细胞特性的蜕膜间质细胞亚型(immune-featured decidual stromal cells，iDSC)，并揭示了其在调控免疫细胞招募中心和血管生成中心的形成中起重要作用。进一步通过复发性流产的小鼠模型，该研究证明了iDSC与其他细胞的交流异常以及错误的空间定位，导致功能性蜕膜中心构建失败，胚胎发育迟缓，最终流产。该研究首次构建了小鼠早期妊娠子宫内膜的高精度时空图谱，为人们理解蜕膜化过程、免疫细胞招募和血管形成提供了新的见解和重要的数据基础。此外，该研究发现了iDSC在调节蜕膜中心的作用，这对临床研究复发性流产具有重要的理论指导意义。■推荐人：王海全，李朝军

Cell | 串联重复变异导致疾病风险提高

可变数目串联重复(VNTR)是一种由数个重复单元排列而成的区域，其单元数目在人类群体中呈现多态性。VNTR通过长度变化影响周围基因的表达等过程；但由于长度多态性难以被SNP芯片或二代短读长测序解析，全基因组关联研究(GWAS)传统上并未考虑VNTR变异。2023年8月17日，美国布里格姆妇女医院和哈佛医学院的Ronen E. Mukamel等在Cell杂志发表了题为“Repeat polymor­phisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer”(doi: 10.1016/j.cell.2023.07.002)的研究论文。此前，他们开发了一种基于全外显子二代测序数据估算VNTR长度的方法(Science, 2021；doi: 10.1126/science.abg8289)，确定了一些VNTR变异与人类表型的关联性，包括身高、头发形态等。而今，他们基于测序深度和突变的单倍型连锁信息提升了VNTR基因型估计方法，对英国生物库UK Biobank和GTEx数据库中的大量全基因组二代测序数据进行了分析。通过对近万个VNTR位点分型，他们发现了许多影响人类复杂性状和基因表达的非编码区VNTR。其中，基因TMCO1内含子内的 VNTR扩张与青光眼关联性最强，而基因EIF3H下游的VNTR扩张可将结直肠癌风险提升2倍。针对VNTR这种难以研究的遗传变异，该团队的系列工作不仅成功地开发了分析方法，深化了对基因组复杂性的理解，也为疾病的诊断和治疗提供了新的线索。■推荐人：谭生军，张勇