摘要：

长期以来，内质网应激（ER stress）与未折叠蛋白反应（UPR）被认为参与了肝细胞癌（HCC）的病理演变，但UPR关键转导因子ATF6α的具体作用及机制尚未明确。2026年2月4日，德国癌症研究中心Mathias Heikenwälder教授联合多家单位在Nature杂志发表了题为“Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance”的研究论文(doi: 10.1038/s41586-025-10036-8)，颠覆了ATF6α仅作为压力适应性响应因子的传统认知。该研究通过大规模患者多组学、空间转录组及成像质谱流式技术证实，肝细胞中慢性激活的ATF6α是HCC的主要驱动因子和代谢调节因子。机制上，活化的nATF6α进入细胞核后，直接结合到糖异生限速酶编码基因FBP1的转录调控区，抑制其表达，诱发代谢从氧化磷酸化向糖酵解转换。这种重编程不仅加速了肿瘤发生，还构建了一个低糖、高乳酸的肿瘤微环境，迫使浸润的 CD8⁺ T 细胞因营养竞争匮乏而陷入终末耗竭状态（PD-1⁺TIM3⁺），从而瓦解宿主的免疫监视网络。值得注意的是，正是这种高度耗竭的特性，使得 ATF6α 高表达的肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法表现出更高的敏感性。此外，利用靶向肝细胞的 GalNAc 偶联反义寡核苷酸（GalNac-ASO）抑制 ATF6α，可显著减轻肿瘤负荷并改善免疫微环境。该研究阐明了‘内质网应激-代谢重编程-免疫抑制’的复杂互作网络，揭示了ATF6α作为肝癌 ICB响应分层与关键治疗靶点的巨大潜力。（推荐人：张陈，韦永龙）