摘要：

同义密码子使用是调控转录组稳态的关键因素，非最优密码子通常诱导mRNA快速降解。然而，人类细胞如何监测密码子优化性并将其转化为降解信号的分子机制长期不明。2026年3月19日，日本京都大学Osamu Takeuchi团队与RIKEN等机构合作，在Science发表了题为“Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability”的研究论文（doi: 10.1126/science.adw0288）。研究团队利用全基因组CRISPR扫描策略，筛选鉴定出RNA结合蛋白DHX29是密码子依赖性基因表达的核心调节因子。通过冷冻电镜（Cryo-EM）结构分析与选择性核糖体图谱（Thor-Ribo-seq）技术，该研究揭示了DHX29的作用机制：其双链RNA结合结构域（dsRBD）直接占据80S核糖体的A位点入口，该位置与eEF1A-GTP-氨酰-tRNA三元复合物的结合形成互斥竞争。当核糖体遭遇富含AU3的非最优密码子时，由于翻译延伸速度较慢导致A位点空置，DHX29得以优先结合并进一步招募GIGYF2-4EHP复合物，从而触发mRNA的全局性降解。该研究阐明了人类细胞通过感应翻译延伸过程中A位点的状态，将密码子使用偏好与mRNA表达调节之间连接起来的生化过程。这一发现不仅填补了真核生物翻译耦联mRNA稳定性机制的空白，也为阐明因密码子调节异常导致的疾病提供了新的视角。 ■推荐人：王梓豪，杨昭庆