摘要： 哺乳动物新皮质的复杂化是其高级认知功能的基础，但其如何从祖先的单层脑皮层，演化出现多层结构和长程投射系统仍然不明。美国耶鲁大学Nenad Sestan实验室通过比较哺乳动物小鼠和鸡、蜥蜴等非哺乳动物的兴奋性神经元亚型，发现转录因子ZBTB18及其结合的顺式调控元件在哺乳动物中特异性扩张，并调控神经元投射的关键基因（如Cux2、Satb2和Robo1）（2026年3月18日在线发表，doi: 10.1038/s41586-026-10226-y）。ZBTB18在哺乳动物中优先表达于皮层内投射神经元（IT），而在非哺乳动物中则更偏向于皮层外投射神经元（ET）。功能实验表明，ZBTB18缺失会导致小鼠新皮质中皮层内投射神经元标志基因下调、皮层外投射神经元标志基因上调，并引起胼胝体发育缺陷和皮层-皮层投射异常，整体结构趋向于非哺乳动物样简化。此外，ZBTB18结合基序在胎盘类和有袋类哺乳动物IT神经元相关增强子中高度保守，而在单孔类及非哺乳动物中不显著。该研究首次揭示 ZBTB18 调控网络是驱动哺乳动物新皮质复杂化的重要进化节点，鉴于其功能失活与自闭症及智力障碍等神经发育疾病密切相关，这一发现从进化与疾病两个层面加深了人们对该调控网络功能的认知。