摘要：

近年来，防御相关逆转录酶（defense-associated reverse transcriptases, DRTs）由于能通过合成非模板依赖DNA来赋予细菌免疫力，成为了原核生物免疫领域的研究热点之一。这些DRTs通常被分为3大类，其中第三类DRTs由逆转录酶（RT）结构域和腈水解酶（nitrilase）或磷酸水解酶结构域共同组成。在一些防御系统中，这类逆转录酶会通过无模板、蛋白质引导的方式，合成一段序列随机且未定义的单链DNA（ssDNA）加合物。然而，这种看似“无序”的随机DNA序列如何精准调控抗噬菌体防御功能，此前一直是一个未解之谜。2026年6月10日，美国NEB公司Robert J. Trachman III团队联合得克萨斯大学Jason S. McLellan实验室在 Nature Structural & Molecular Biology 上发表了题为“Semirandom DNA adducts regulate a filamentous defense-associated reverse transcriptase”的研究论文（doi：10.1038/s41594-026-01813-8），打破了这一学术盲区。研究人员利用冷冻电镜（cryo-EM）技术和功能实验，首次解析了第三类DRT系统代表——DRT1在激活前及静息状态下的精细三维结构，揭示了一种前所未有的“预激活-休眠”分子开关机制。该研究的核心亮点包括：（1）揭示“无模板”合成与定向起始机制： 研究证实DRT1不依赖RNA模板，而是通过自身高度保守的单一丝氨酸位点（S402）作为引物，启动半随机 ssDNA 的共价加合物合成。（2）DNA加合物的双重调控分子钟：这些生成的DNA加合物扮演了“分子胶水”与“结构刹车”的双重角色。一方面，DNA的合成促使DRT1发生寡聚化，诱导其效应结构域（腈水解酶）组装成四聚体，从而将其推向“预激活”状态；另一方面，DNA加合物进一步驱动这些四聚体相互堆叠，缠绕形成庞大的具有假结（pseudoknots）结构的静息态丝状体（filament）。这种特殊的丝状构象精确地遮蔽了腈水解酶的保守活性位点，从而令其在没有感染时保持“安全休眠”，避免了对宿主细胞的误伤。（3） 噬菌体引发的解离激活网络： 通过对噬菌体逃逸突变株的研究，进一步鉴定出噬菌体T4的单链DNA解旋酶（Dda）参与了这一防御网络的激活过程，暗示了噬菌体入侵能打破这一休眠丝状体，释放活性效应物以触发宿主细胞感染流产（abortive infection）。该研究不仅生动地回答了原核生物免疫系统中“半随机DNA如何发挥功能”的生物学问题，也展示了核酸序列不仅能作为遗传信息载体，其物理和静电特性同样能作为别构调节剂精准操纵蛋白质的相变与催化活性。这一工作为理解遗传中心法则及原核免疫系统领域提供了全新视角。推荐人：邹佳琦，鲍坚强