摘要： 单细胞转录组学推动了分子细胞生物学的快速发展，但在生命树跨度上比较转录程序仍面临挑战。尤其是在处理缺乏完善同源注释的非模式生物的RNA-seq数据时，传统依赖严格直系同源基因比对的分析方法往往受限。2026年5月7日，来自美国Chan Zuckerberg Biohub与斯坦福大学的Stephen R. Quake和Theofanis Karaletsos团队在Science上发表了题为“TranscriptFormer: A generative cell atlas across 1.5 billion years of evolution”（doi: 10.1126/science.aec8514）的研究论文。该研究创新性地提出了一种名为TranscriptFormer的生成式基础模型家族，实现了对跨物种细胞表征与调控规律的通用建模。研究团队利用涵盖12个物种（从真菌到人类）、跨越15.3亿年演化历史的1.12亿个单细胞转录组数据对模型进行了预训练。该模型创新性地引入了ESM-2蛋白质序列嵌入作为基因输入，结合自回归双头生成架构，在共享潜在空间中对齐了不同物种的基因功能，并根据不同应用场景衍生出3大变体：其中，TF-Metazoa 成功突破了遥远的演化壁垒，在分化超6.85亿年的未预训练物种（如造礁珊瑚、海七鳃鳗）中依然维持了较高的细胞分类精度；TF-Exemplar 在执行高精度的跨物种细胞注释迁移与炎症扰动响应预测上表现最佳；而人类专属模型 TF-Sapiens 则在精准识别复杂人类疾病状态及大规模药物扰动方面展现出卓越的预测性能。这项研究不仅证明了生命演化中保守的基因表达法则可被AI深度学习，更为非模式物种的底层分子解析提供了通用定量计算工具。