摘要：

Cell | 揭示被忽视的哺乳动物中病原体与耐药基因的跨物种传播

非传统养殖与野生哺乳动物作为人兽共患病及抗生素耐药性潜在宿主的风险尚不明确。2025年8月26日，复旦大学粟硕教授团队在Cell发表题为“Extensive cross-species transmission of pathogens and antibiotic resistance genes in mammals neglected by public health surveillance”的研究论文(doi: 10.1016/ j.cell.2025.08.016)，利用973只无症状非传统养殖与野生哺乳动物的宏基因组与宏转录组数据构建了高分辨率的病毒与微生物图谱。不仅揭示了病原体在“人-家畜-野生动物”界面频繁的跨物种传播事件，还发现养殖环境可能加速耐药基因的积聚与扩散，如养殖哺乳动物携带的157种高危抗生素耐药基因与人类微生物组具有高度同源性(>99%)。该研究填补了非传统哺乳动物病原体数据的空白，凸显了其作为人兽共患病及耐药性“蓄水池”的潜在风险，为未来新发传染病预警与防控提供了关键科学依据。■推荐人：刘昊宸，方向东

Cell | 慢性代谢应激诱导肝癌发生的早期“预适应”机制

肝脏是维持机体代谢稳态的核心器官，然而在慢性代谢压力(如高脂饮食)下，肝细胞会逐步呈现出一系列功能失衡但仍维持存活的适应性特征，这种非遗传突变驱动的状态为肿瘤发生埋下隐患，其分子机制尚不明确。美国麻省理工学院Alex K. Shalek等团队通过跨物种纵向单细胞多组学及空间转录组分析，系统解析了这一过程(2026年1月22日发表，doi: 10.1016/j.cell.2025.11.031)。研究发现，长期代谢过载会导致肝细胞发生转录重编程：为了在应激下生存，肝细胞下调了成熟的代谢功能(显著抑制酮体生成限速酶HMGCS2)，转而激活类似胚胎发育时期的“返祖”程序。转录因子SOX4和RELB是关键驱动者，这种“功能-生存”的权衡虽然维持了细胞存活，却使其处于高增殖潜能的“预癌”状态。体内实验证实，HMGCS2缺失或SOX4过表达均显著加速肿瘤发生。该研究揭示了代谢应激如何在突变前通过表观遗传重塑为癌症形成“沃土”，为阻断代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH)向肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)进展提供了靶向SOX4/RELB或恢复HMGCS2功能的新策略。■推荐人：李朝军

Circulation Research | 基于腺嘌呤碱基编辑技术消除PKCα的磷酸化来治疗心力衰竭

心力衰竭(心衰)是严重威胁人类健康的重大疾病之一，且发病率随人口老龄化持续攀升。基因编辑能否成为治疗心衰的新策略？美国德克萨斯大学西南医学中心Eric N. Olson团队于2026年2月20日在Circulation Research发表研究(doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.125.326738)，揭示基于腺嘌呤碱基编辑技术消除PKCα的磷酸化可有效治疗心力衰竭。研究团队首先利用基因编辑技术构建了Prkca^T497A磷酸化位点消除的突变小鼠。通过横向主动脉缩窄(TAC)手术诱导心衰模型后，发现突变小鼠显著抵抗心衰发生，提示该突变对心衰具有保护作用。进一步通过AAV9载体递送ABE(腺嘌呤碱基编辑器)至新生小鼠，实现Prkca^T497A突变定点引入，结果显示该策略对新生小鼠心衰模型具有明确治疗效果。另外，利用ABE编辑人诱导多能干细胞(iPSC)从而引入PRKCA^T497A突变，将编辑后的iPSC分化为心肌细胞后，在血管紧张素Ⅱ诱导条件下，其收缩功能及钙稳态均显著优于野生型iPSC来源的心肌细胞。该研究证实，基于腺嘌呤碱基编辑技术消除PKCα磷酸化位点可有效治疗心衰，为心衰临床基因编辑治疗提供了重要理论依据。■推荐人：罗心悦，谷峰

Nature | 跨膜蛋白RYK是驱动脂肪性肝炎代谢重编程关键调控分子GPNMB的受体

代谢相关脂肪性肝病(MASLD)及其进展形式代谢相关脂肪性肝炎(MASH)是全球日益严峻的健康问题，但驱动MASH发生的分子机制仍不完全清楚。2026年2月18日，武汉大学宋保亮院士团队以“RYK is a GPNMB receptor that drives MASH”为题在线发表研究论文(doi: 10.1038/s41586-026-10160-z)，首次揭示了GPNMB-RYK新型配体受体途径在MASH发生发展中的核心作用。该研究团队发现，肝实质细胞脂代谢重编程关键调控分子GPNMB经蛋白酶切割后，生成具有功能的分泌型胞外域G-ECD。研究首次鉴定单次跨膜蛋白RYK为G-ECD的受体，二者结合后增强肝细胞的脂质摄取与合成，从而驱动MASLD向MASH的进展。更重要的是，靶向GPNMB-RYK信号轴的多种治疗策略，包括G-ECD疫苗、中和抗体、AAV-shRNA及GalNAc-siRNA，均能在动物模型中有效预防或治疗MASLD/MASH。这一突破性发现不仅揭示了MASH的全新分子机制，更为代谢性肝病的治疗提供了多条具有转化潜力的干预路径。综上所述，该研究在解析MASH发病机制及开发治疗策略方面取得了重要进展，为全球数亿代谢性肝病患者点燃了新希望。未来研究可进一步探索GPNMB-RYK信号轴在不同代谢疾病模型中的作用，并推动相关治疗策略的临床转化。■推荐人：张志鹏，陈政

Nature | 研发新型细胞内记录平台GEMINI，实现细胞历史时空动态解析

细胞会持续响应内外信号改变分子状态，精准绘制组织中细胞活动的时空动态对理解器官生理、病理及再生过程至关重要。现有细胞传感方式要么仅能获取静态快照，要么仅能监测少数细胞的实时状态，难以全面捕捉细胞动态信息。美国约翰・霍普金斯大学林鼎昌团队联合诺贝尔奖得主David Baker 教授团队研发了一种名为GEMINI (Granularly Expanding Memory for Intracellular Narrative Integration)的基因编码型细胞内记录平台，该平台以 AI 计算设计的蛋白质组装体为核心记忆装置，通过活细胞内可预测的逐层生长，将细胞事件以类似树木年轮的荧光模式进行永久记录，可通过成像实现追溯性读取，对细胞活动历史的绝对时间解码精度达小时级，可分辨快至15 min的细胞动力学过程(2026年3月3日在线发表，doi: 10.1038/s41586-026-10323-y)。研究验证了GEMINI在转录动态图谱绘制、体内炎症信号空间异质性解析、小鼠大脑神经元活动记录等多场景的有效性，且对细胞与神经元功能影响极小，为生理及病理过程下的细胞动力学时空图谱绘制，提供了一种稳健、通用且可拓展的全新技术方案。■推荐人：邱梅玉，刘明军

Science | 单细胞时空图谱揭示“发育系统漂变”的微观演化机制

表型稳态与基因组分歧的悖论是进化发育生物学(Evo-Devo)的核心难题。尽管秀丽隐杆线虫(C. elegans)与布氏隐杆线虫(C. briggsae)在解剖结构和细胞谱系上几乎无法区分，但两者分歧已逾2,000万年，基因组序列差异巨大。美国宾夕法尼亚大学John I. Murray和Junhyong Kim团队与华盛顿大学Robert H. Waterston团队合作，通过构建并比对两个物种的高分辨率胚胎发育单细胞转录组图谱，系统解析了这一“发育系统漂变(developmental systems drift)”背后的分子逻辑(2025年6月19日在线发表，doi: 10.1126/science.adu8249)。研究发现，尽管核心细胞命运决定网络保持高度稳态，但数千个同源基因表现出显著的表达模式漂变。这种进化并非均匀分布：负责核心生理功能的广谱基因高度保守，而富集于环境感知与交互功能的组织特异性基因进化速率最快，暗示了生物体在维持基本构建方案的同时，通过修饰“环境界面”来适应生态位。机制解析表明，这种漂变主要通过异时性(heterochrony)——即基因表达时序的微调(如C. briggsae中纤毛发育程序的延迟)，以及基因复制驱动的新功能化来实现。该研究构建的跨物种发育图谱，首次将进化发育生物学的研究分辨率推进至单细胞谱系层面，系统揭示了细胞命运决定网络在进化中的可塑性，是探索基因型与表型关系不可或缺的基础资源。■推荐人：邢舒怡，鲁非