摘要：

靶向ATP合成酶的贝达喹啉(bedaquiline, BDQ)成为数十年来首个用于治疗耐药结核的具有新机制药物引起了人们针对病原菌能量代谢开发新药的极大兴趣。然而，BDQ的具体杀菌机理仍有很多谜团，尚不清楚BDQ是如何触发结核分枝杆菌(Myco?bacterium tuberculosis, Mtb)死亡的。美国阿拉巴马大学Adrie J. C. Steyn团队利用13C同位素分析后发现BDQ处理的Mtb改变了中心碳代谢方向，从而诱导形成了对糖酵解和糖异生基因破坏敏感的代谢脆弱状态(2020年11月30日在线发表，doi: 10.1038/ s41467-020-19959-4)。代谢流分析表明，BDQ处理的Mtb依赖于糖酵解产生ATP，通过乙醛酸分流增大通量来运行一个三羧酸循环支路，并且需要回补节点的酶和柠檬酸甲酯循环的酶。在BDQ靶向抑制氧化磷酸化的同时，通过对负责糖酵解的基因破坏来抑制底物水平的磷酸化，可快速杀灭Mtb。这一发现揭示了BDQ诱导细胞死亡的具体代谢机制，并为针对氧化磷酸化和糖酵解开发新联合疗法提供了理论基础。■推荐人：张天宇