遗传 ›› 2021, Vol. 43 ›› Issue (9): 813-815.

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  • 出版日期:2021-09-20 发布日期:2021-09-23


  • Online:2021-09-20 Published:2021-09-23

摘要:

Nature Communications | 朗飞结是小胶质细胞和神经元沟通的桥梁


小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞,是健康大脑稳态和可塑性的关键参与者。在神经系统疾病(如多发性硬化症)中,活化的小胶质细胞会引起组织损伤,同时也有神经保护和促进髓鞘再生作用。即便如此,小胶质细胞和神经元之间通讯的机制目前仍不清楚。近日,法国巴黎第四大学脑研究中心A. Desmazières团队通过研究朗飞结(Ranvier node:一种短的无髓鞘的轴突结构域)阐明小胶质细胞和神经元互作的调控机制。该研究发现在小鼠及人的中枢神经系统中,小胶质细胞的突起与朗飞结有共定位,朗飞结是小胶质细胞和轴突之间相互作用的直接部位(2021年9月1日在线发表,doi: 10.1038/ s41467-021-25486-7)。同时,二者的相互作用受神经元电活动及小胶质细胞表达的双孔结构域THIK-1钾离子通道的影响,神经元电活动及钾离子释放受抑制时二者的接触均减少,钾离子流的抑制会阻碍小胶质细胞向促再生型小胶的转变,以及降低髓鞘再生率。该研究表明朗飞结可能参与调控小胶质细胞和神经元的通讯,介导髓鞘损伤后小胶质细胞的促髓鞘再生作用。■推荐人:汪林芳,何淑君

Cell Metabolism | 空间转录组揭示脂肪细胞胰岛素敏感性差异



白色脂肪是脂质储存和能量代谢的主要组织,能分泌诸多细胞因子调节能量摄入,在控制机体能量平衡中具有重要作用。不同于脑、肝脏等,白色脂肪缺乏清晰的组织学结构差异,导致对其细胞异质性与功能差异的关联知之甚少。近日,瑞典卡罗林斯卡大学医院首次将空间转录组技术与单细胞转录组测序相结合,绘制了人类白色脂肪组织的细胞组成和空间分布特征(2021年8月10日在线发表,doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.018)。该研究鉴定出18 个具有特定空间分布模式的同型和异型簇的细胞类群。其中,三类大小相似的成熟脂肪细胞具有不同的空间分布和转录谱,且对胰岛素的敏感性存在差异,基于标记基因可将其分为AdipoLEP、AdipoPLIN和 AdipoSAA。应用血糖钳夹技术在体内进一步发现其中只有AdipoPLIN显示出对胰岛素的敏感反应。该研究提示,空间转录组技术能够应用于解剖学结构匀质性较高的组织,对于挖掘这一类样本的组织微环境表达谱具有重要借鉴意义。■推荐人:陆路,李明洲

Science | 介导抗生素复方新诺明耐药的转座元件SXT/ICE通过表观遗传修饰决定细菌的噬菌体抗性


噬菌体治疗被认为是控制抗生素耐药的超级细菌感染的重要手段。但是,噬菌体治疗过程中,噬菌体如何驱动细菌进化,是否会扩散抗生素耐药,仍然有待研究。2021年7月30日,美国加州大学伯克利分校Kimberley D. Seed等首次报道赋予细菌磺胺类抗菌药–复方新诺明抗性的整合性接合元件SXT (sulfamethoxazole and trimethoprim)/ICEs (inte­grative and conjugative elements)中的组分可以导致霍乱弧菌抗噬菌体(doi:10.1126/science.abg2166)。孟加拉国是霍乱频发地。作者采用拮抗性共进化(antagonistic co-evolution)分析的time shift方法,比较1987~2019年收集的孟加拉国的霍乱弧菌与其噬菌体之间的裂解性质的对应关系发现:当代噬菌体可以裂解所有时段的霍乱弧菌,但是过去和未来时段的噬菌体则不能裂解当代霍乱弧菌。当代霍乱弧菌的SXT/ICEs元件中编码的甲基转移酶BrxX负责抗噬菌体。噬菌体基因gp25 编码产物orbA (over­come restriction by BREX)负责anti-BREX,扩大噬菌体的宿主范围。抗生素可以加速SXT/ICEs高频转移。SXT/ICEs在γ动杆菌中广泛存在。噬菌体频繁感染可以促进SXT/ICEs接合,提高噬菌体抗性,同时扩散抗生素耐药性。噬菌体抗性和抗生素耐药性集中在一个转座元件上。这提示噬菌体治疗,尤其是多种噬菌体联合治疗需要从噬菌体–细菌生态和共进化的角度多做研究,优化噬菌体组合,才能提高临床效果。■推荐人:谢建平

Nature Genetics | 极端罕见的遗传变异提示新的孤独症候选风险基因


孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一种典型的神经发育障碍性疾病,对其潜在病因的认识仍然有限。前期大量研究表明新发变异(de novo mutation, DNM)同ASD发生风险密切相关并鉴定到多个候选基因。近日,美国华盛顿大学医学院Evan E. Eichler团队对3474个ASD家系的全基因组测序数据进行重分析,比较了先证者和对照极端罕见的遗传变异,发现了多个新的ASD候选风险基因(2021年7月26日在线发表,doi: 10.1038/s41588- 021-00899-8)。他们发现,双亲遗传给先证者的极端罕见功能缺失变异显著高于未患病的同胞,这种现象在具有多个ASD患者的家庭中更为明显。另外,他们还发现超过95%的极端罕见遗传变异不涉及DNM相关的候选基因,主要富集于E3泛素连接酶复合体、胞内转运、Erb信号蛋白等相关功能网络。该研究表明极端罕见的遗传性功能缺失变异能够增加ASD风险,为ASD的早期临床诊断和预警提供重要理论依据,应充分考虑极端罕见的遗传变异的作用。■推荐人:夏昆

Cell | 全基因组CRISPRi定量敲降筛选适合作为新药靶标的结核分枝杆菌脆弱基因


应对抗生素耐药急需寻找新药物靶标,研发全新抗生素。基于药靶的药物筛选结果一直不如人意。这可能是过去的概念性错误。一般认为药物靶标一定是必需基因(essential gene)。传统遗传操作工具如基因缺失(gene deletion)或者转座子插入突变–测序(transposon insertion sequencing, TnSeq)通过基因表达“全或无”(all or none)的二元结果衡量一个基因是否必需。目前大量转录组、蛋白质组研究结果显示临床疗效好的抗生素并不完全消除其靶标基因的表达,而是部分抑制,给细菌存活造成适合度代价(fitness cost)。细菌基因表达和适合度之间的关系称为脆弱性(vulnerability)。脆弱性反映基因表达被抑制的幅度及因此导致的细菌适合度降低程度之间的关系,可以作为细菌的连续性、定量的性状而被量化。结核分枝杆菌导致的结核病仍然是全球公共卫生重大挑战。2021年7月22日,美国洛克菲勒大学和康奈尔大学Weill医学院的Dirk Schnappinger等首次报道通过设计靶标敲降强度不同的sgRNA文库,基于Sterptococcus thermophilus Cas9 (Sth1dCas9) 进行结核分枝杆菌全基因组水平的CRISPRi (CRISPR interference),研究基因脆弱性(doi: 10.1016/j.cell. 2021.06.033)。结合贝叶斯建模等机器学习方法,该研究发现了结核分枝杆菌脆弱性的生理过程和基因,获得了一批优先的药物靶标,同时也否定了一些过去优先开发的靶标,为结核病新药物靶标研发提供了基础。■推荐人:谢建平

Molecular Cell | SPT6调控RNA聚合酶II的持续合成能力和转录终止

转录是基因表达关键的第一步,细胞类型特异性的转录是多细胞生物发育的基础。转录被人为地划分为3个阶段,即启始、延伸和终止。在3种真核RNA聚合酶中,RNA聚合酶II (Pol II)主要负责mRNA的转录。后生动物细胞中Pol II的转录主要在启始和延伸阶段的早期,即释放启动子附近停滞的Pol II,这两个检验点受到调控。延伸状态的Pol II在合成20~80 nt的RNA后会发生停滞,NELF和DSIF与Pol II的结合会稳定停滞,而释放停滞的Pol II需要P-TEFb、PAF1复合体(PAF1C)和SPT6。SPT6不仅是转录延伸因子还是组蛋白伴侣,但它在转录中的首要功能尚未被确定。近日,德国维尔茨堡大学的Elmar Wolf等人发现SPT6是调控Pol    II持续合成能力的关键因子,并在转录终止过程中也发挥重要作用(2021年7月6日在线发表,doi: 10.1016/ j.molcel.2021.06.016)。研究人员主要利用基因组学技术分析了SPT6的快速可诱导性降解对于转录、转录延伸速率和Pol II持续合成能力的影响,发现SPT6的下调降低Pol II的延伸速率和持续合成能力。进一步对上述基因组学数据的深入分析发现SPT6的下调还导致上千个基因发生通读,这表明转录终止异常。随后的蛋白质组学和基因组学分析发现SPT6可能通过招募CstF等终止相关因子调控转录终止。此外,他们发现SPT6的长期缺失会导致错意转录起始。该研究使得人们对SPT6这一重要转录调控因子的功能有了更全面的认识。■推荐人:于明

Developmental Cell | 多倍体和去多倍体化促进肿瘤发生发展的果蝇模型

染色体倍数异常在各种人类肿瘤组织中十分常见,但多倍体细胞在肿瘤组织中的动态变化和在肿瘤发生发展过程中所起的作用并不清楚,美国图兰大学邓武民实验室建立了一个新的果蝇肿瘤模型回答了这一问题(2021年6月18日在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2021.05.017)。该研究首先发现激活Notch信号可在果蝇幼虫唾液腺的一个表皮过渡区诱发恶性肿瘤发生。进一步研究发现,这一区域内多倍体细胞在Notch信号激活时,一部分细胞进入了去多倍体化的有丝分裂,同时一部分细胞通过多次核复制形成更高倍体的细胞,使肿瘤组织出现了高度的异质性。通过活体显微成像和单细胞基因组测序等手段,该研究发现肿瘤发展过程中,多倍体肿瘤细胞进入了各种异常的有丝分裂,增加了基因组的不稳定性。同时,遗传学分析表明,DNA损伤修复通路在去多倍体化和促进肿瘤生长中起重要作用。该研究为阐明多倍体细胞在肿瘤组织中的作用提供了一个重要的体内模型。■推荐人:阎言

PNAS | 斑马鱼模型揭示脊椎动物组织器官再生极性的分子机制

组织器官再生是动物界广泛存在的现象。一般低等动物拥有较强的再生能力,如涡虫具有向头部(前端)和尾部(末端)再生的双向再生能力。而脊椎动物肢体常常仅表现出面向末端的单向再生能力。脊椎动物肢体是否也具有面向前端的双向再生能力还尚未阐明,有待进一步探索。2021年1月12日,PNAS在线发表了井冈山大学陆辉强团队的创新研究成果(doi: 10.1073/pnas.2009539118)。他们以模式动物斑马鱼为研究对象,设计了独特的鱼鳍切口再生模型,研究发现再生只能出现在切口的前端切面,而后端切面未表现出再生能力,表明鱼鳍表现出了面向末端的单向再生能力。同时,研究还发现后端切面处钙调磷酸酶活性远大于前端切面,表明钙调磷酸酶活性可能发挥对后端切面再生的抑制作用。进一步通过药物抑制剂抑制后端切面处的钙调磷酸酶活性,发现原本不具有再生能力的后端切口也出现再生现象。上述结果表明,脊椎动物肢体也可以具有面向前端的再生能力,其中钙调磷酸酶活性发挥着关键负性调控作用。该研究对于深入理解肢体再生调控机制和器官再生医学临床应用具有潜在的意义。■推荐人:孙永华

Science | 三基因互作图谱揭示蛋白的内在特征限制了重复基因的演化过程

重复基因(duplicate gene)如何在进化中保留并发生功能分歧一直是进化遗传学的核心问题之一。加拿大多伦多大学的Charles Boone团队绘制了酵母基因组中240个重复基因对与其他1200个基因间的三基因(trigenic)的遗传互作(genetic interaction or epistasis)图谱,发现30%的基因对存在功能冗余,即单敲一个拷贝时与1200个基因大都没有二基因(digenic)互作,而双敲时发现较多的trigenic互作。不仅如此,作者进而发现这30%的基因其蛋白不同区域有很强的相互绑定关系(entanglement),进化的空间较小;因此重复基因对经历了比较长的演化时间后依然维持较高水平的功能冗余(2020年6月26日发表,doi: 10.1126/science.aaz5667)。该工作的意义体现于三方面:1)自产大量三基因互作数据;2)传统的单基因和双基因敲除分析只能评估重复基因的冗余性,而三基因互作分析可揭示每个拷贝如何整合进遗传网络;3)各拷贝经常被假定各自独立、自由演化,entanglement暗示着这一假定或不成立。■推荐人:张勇