摘要：

Cell | 基因治疗领域重大突破：新型类病毒载体eVLPs实现治疗性大分子的高效递送

基因编辑元件的安全、高效递送是基因治疗领域的技术瓶颈之一。出于安全性的考量，相比于递送编码功能元件的DNA，提升相应功能蛋白或者核糖核蛋白(ribonucleoproteins, RNPs)的递送效率更为关键。类病毒颗粒 (virus-like particles, VLPs)具备靶向递送RNPs的潜力；但是现有递送效率下，RNPs的编辑效率达不到疾病治疗所需的水平。近期，美国哈佛大学David Liu团队发表了能够高效递送不同编辑元件复合体的工程化VLPs递送载体 (engineered VLPs, eVLPs) (2022年1月11日在线发表，doi：10.1016/j.cell.2021.12.021)。eVLPs在递送治疗性大分子的优势体现在：(1)突破了之前VLPs载体在蛋白的装载、释放和定位中的瓶颈；(2)在不同类型的小鼠和人类细胞中实现了高效率的递送和编辑，其递送的碱基编辑器对小鼠肝脏中高达63%的细胞实现了有效编辑，比同样条件下的VLP高26倍；(3)通过递送碱基编辑器，成功改善了遗传性失明小鼠的视觉；(4)体外或体内递送中均未检测到脱靶，相比于其他递送体系，其安全性更好。综上所述，eVLPs作为RNPs等大分子的递送载体，其靶向性、效率和安全性均处于领先水平，在疾病治疗领域具备广泛的应用前景。■推荐人：简六梅，严建兵

探索精细的遗传结构背景和解析现代人群特殊环境适应性机制是群体和临床基因组学研究的重要内容之一。近日，厦门大学人类学研究所王传超教授、何光林副研究员联合国内多家合作单位，率先报道并系统刻画了中国西南地区广泛存在的一种早期被遗传学研究忽略的遗传支系，该遗传成分广泛存在于云贵高原及周边苗瑶语人群中(2022年1月3日在线发表，doi: 10.3389/fgene.2021.815160)。该研究通过人类学田野调查采样，收集了中国西南地区苗瑶语土著人群唾液样本，利用超过70万SNP芯片进行分型。进一步整合全球约3千例古今族群参考基因组数据，通过基于共享等位基因数目及共享单倍型片段等经典的群体基因组学分析手段进行了古今族群基因组学对比分析，发现了苗瑶语人群拥有一种特殊的遗传多样性分布模式。该团队进一步基于延伸单倍型块(extended haplotype homogeneity, EHH)等自然选择相关分析揭示了该种特殊的遗传多样性模式形成了中国西南地区环境适应性独特的遗传学基础。同时，该研究重点梳理了过去20年间中国人群基因组遗传多样性研究进展，并强调规模性的开展基于人类学田野采样的遗传学研究有助于全面地理清中国族群的遗传多样性分布模式，同时也有助于促进更加深入地理解疾病健康相关表型的遗传学基础。基于中国丰富的民族、语言及文化多样性背景，该研究团队发起了基于全基因组深度测序的中国人群遗传多样性调查的万人基因组计划 (10K Chinese Population Genomic Diversity Project, 10K-CPGDP)。该计划旨在基于利用全基因组测序技术和规模性的古今族群田野采样，绘制覆盖度更高、代表性更强的中国人群遗传多样性图谱。该计划更加侧重于解析中国民族语言特异性大但人口基数偏少的非都市人群的遗传演化历史及疾病健康等表型的遗传学基础。结合古今族群的基因组学数据，深入解析现代族群的起源、迁徙、混合及演化历史。■推荐人：谢小冬

新冠病毒起源和扩散的研究对于国际国内的防疫防控均极为重要。近日中山大学吴仲义、中国科学院昆明动物研究所张亚平团队指出，自新冠疫情伊始，由于新冠病毒的持续进化，形成了多个主流毒株相互竞争、相互取代的势态(2021年12月11日在线发表，doi: 10.1093/nsr/nwab223)。第一波主流毒株，其S蛋白带有D614G的标志性突变，即第614位的氨基酸由酸性的天冬氨酸变为了中性的甘氨酸。这一毒株同时也带有另外三个突变，简称DG组突变，2019 年9月在意大利首次被发现，并在2020年初疫情初始阶段，成为欧洲流行的主要毒株。因为DG组突变在2020年初在亚洲包括中国均极为罕见，因此新冠疫情的爆发最初或许有两个起始点，分别在亚洲与欧洲。虽然亚洲地区的毒株最早开始散播，但是在2020年4月之后，欧洲地区的DG病毒毒株很快取代了亚洲地区的本土毒株。在此之后新出现的主流病毒毒株，均是从DG病毒毒株持续进化而来，比如Delta病毒毒株。■推荐人：李海鹏

Science | 遗传和功能证据将B4GALT1中的错义变异与低密度脂蛋白和纤维蛋白原的降低相关联

血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和纤维蛋白原的升高是心血管疾病(CVD)发生的独立危险因素。美国马里兰大学医学院May Montasser团队的研究人员发现在阿米什人中富含的β-1,4-半乳糖基转移酶1 (B4GALT1)的错义变体(p.Asn352Ser)与血液中LDL-C和纤维蛋白原的降低相关(2021年12月3日发表，doi: 10.1126/science.abe0348)。研究人员对544,955名受试者基于B4GALT1基因进行分析，发现B4GALT1基因的错义突变与冠状动脉疾病的减少有关。该研究发现与野生型蛋白相比，突变蛋白的半乳糖基转移酶活性降低了50%。此外，人血清的N联聚糖分析也发现丝氨酸352等位基因与载脂蛋白B100、纤维蛋白原、免疫球蛋白G和转铁蛋白这些蛋白的半乳糖基化和唾液酸化的降低相关。研究人员还构建了B4galt1 ³⁵³Ser敲入小鼠，结果显示LDL-C和纤维蛋白原的降低，这与在人群中的表型是一致的。综上，该研究结果揭示了B4GALT1基因和蛋白质糖基化在调节脂质代谢和纤维蛋白原水平中的重要作用，并提供了靶向调节蛋白质半乳糖基化来治疗和预防CVD的可能。■推荐人：陈俏利，陈帅

Science | 不同遗传祖先人群对病毒感染的响应具有高度细胞特异性

人类对传染病的易感性不同，部分原因是感染后的免疫反应不同。近日，美国芝加哥大学Luis B. Barreiro研究组在Science发文题为Genetic ancestry effects on the response to viral infection are pervasive but cell type specific，揭示了不同遗传祖先的人群对于病毒感染的细胞特异性响应(2021年11月25日在线发表，doi: 10.1126/science.abg0928)。该文章将欧洲与非洲遗传祖先来源的外周血单核细胞在体外进行甲型流感病毒感染实验，将感染后的样品进行单细胞RNA-seq测序及个体的全基因组测序。文章鉴定了1949个遗传祖先群体相关的差异表达基因(population differentially expressed, popDE), 而且遗传祖先对于基因表达的影响具有高度的细胞特异性。研究同时发现非洲和欧洲血统个体之间差异表达的基因在与COVID-19严重程度相关的基因中富集存在，这与通过遗传祖先分析观察到的非裔美国人和欧洲裔美国人之间存在COVID-19易感性差异的潜在影响一致。该研究不仅对流感病毒的感染诊治具有潜在的临床意义，也对研究现在大流行的SARS-CoV-2病毒的人群病毒反应时间和幅度、感染病毒后疾病进展和严重程度提供了新的思考。■推荐人：何顺民

Nature Cell Biology | 组蛋白H3K9甲基化通过限定转录因子功能维持组织的结构及功能完整性

组蛋白H3第9位赖氨酸存在多种甲基化修饰(单H3K9me1、双H3K9me2和三甲基化H3K9me3)，介导了基因及转座子沉默和异染色质形成，是基因表达负向调控的重要因素。然而，H3K9甲基化如何影响特定基因而调控正常发育仍有待阐明。瑞士弗雷德里克–米歇尔生物医学研究所Susan Gasser团队报道了H3K9甲基化修饰在维持秀丽线虫肌肉组织的结构和功能完整性中的重要作用和分子调控过程(2021年11月23日发表，doi: 10.1038/s41556-021- 00776-w)。该研究为理解H3K9me的发育功能提供了两方面有益线索：第一，细胞存在多种补偿机制可缓冲H3K9甲基化修饰异常。缺失H3K9me3后，H3K9me2可继续发挥基因沉默功能；而丧失全部H3K9me1,2,3后，虽然染色质可及性(chromatin accessibility)得以增加，但其与基因的异常活化无必然联系，很大程度取决于是否存在可激活该基因的转录因子。第二，胚胎发育过程对于基因的异位和异时表达具有极高的耐受性，虽然众多基因在缺失H3K9me1,2,3后发生了表达升高和提前，胚胎发育整体受到的影响微乎其微。然而，通过对肌肉组织结构完整性的分析，该研究提示H3K9甲基化介导的抑制基因异常或异位表达可能在组织器官稳定性维持中发挥重要作用。上述发现有助于更为客观全面地认知H3K9甲基化在体内发育中的功能。■推荐人：杜茁

Nature | HUSH complex－宿主基因组入侵的防御系统

为了对抗逆转录病毒、内源性转座子等触发的DNA遗传元件入侵宿主，真核生物能主动识别这些“外源”DNA并通过染色质修饰等方式抑制其转录。人类沉默复合物(human silencing hub complex, HUSH complex)通过组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化(H3K9me3)的染色质修饰抑制逆转录病毒以及人类逆转录转座子LINE-1。近日，英国剑桥大学Marta Seczynska等首次阐明HUSH complex能广泛地识别无内含子的长转基因DNA元件并抑制其转录(2021年11月18日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021- 04228-1)。作者揭示，无内含子的cDNA，包括逆转录的cDNA、转染的cDNA质粒等，因逆转录病毒和逆转录转座子的特征被识别为入侵的DNA，以此作为区分外源和宿主DNA的依据，从而实现由HUSH complex保护基因组免受非自身DNA的侵害。此项研究揭示了一种宿主针对广泛的DNA入侵的监视系统HUSH complex, 并解释其如何实现在避免宿主基因不适当抑制的同时，对抗入侵的可遗传元件，实现基因组的即时保护。■推荐人：岑山

Nature | 利用古DNA样本确定现代马的起源和传播

马的驯化改变了人类长距离迁徙与战争的形式。但是，现代家马的起源时间和地点一直存在争议，因为与牛等其他牲畜不同，很难区分遗骸是属于家马还是野生马。为了找到现代家马的故乡，法国图卢兹第三大学Ludovic Orlando领导的研究小组收集了来自此前认为的可能的马驯化区域，包括伊比利亚、安纳托利亚，以及亚欧西部和中亚草原的共273份古代马的遗骸(2021年10月20日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021-04018-9)。通过分析从这些古代遗骸中分离的DNA，研究人员发现伏尔加河—顿河下游地区是家马的驯化中心。大约4200年前，游牧民族的骑马迁徙和轮辐战车的使用支持着这些新驯化的家马从起源地向亚欧大陆迅速扩张，在此后的500年取代了亚欧大陆几乎所有当地马的品种。研究人员进一步发现，GSDMC和ZFPM1基因在驯化中受到了很强的选择，这两个基因的改变可以增加马的服从性抗压力能力，并为马提供更强壮的背部，这些特征也许是家马成功扩张的关键。该研究否定了距今5000年前印欧语系民族向欧州快速扩张与骑马相关的传统考古学观点，为研究人类迁徙和不同文化之间的形成提供了新的见解。■推荐人：赵学博，鲁非