摘要：

Nature | 体外重建人的体节发生

2022年12月21日，Nature以快速文章预览的方式在线发表了题为“Reconstituting human somito¬genesis in vitro”的研究论文(doi: 10.1038/s41586- 022-05649-2)。该研究主要由日本京都大学人类生物学高级研究所(ASHBi) Cantas Alev团队利用PSC(pluripotent stem cell)来源中胚层，通过3D培养建立了名为“类中轴”(axioloid)的类器官模型。这种axioloid类器官能够模拟胚胎体节发生，准确地捕捉体节发生过程中体节分割钟(segmentation clock)的振荡动力学以及体节序贯形成的形态学和分子特征。axioloid类器官中的体节有类似胚胎体节的前–后轴图式及稳健的前–后轴FGF/WNT梯度和视黄酸(RA)信号。单细胞分析显示axioloid类器官与人的胚胎中轴有极大的相似性。更重要的是，该axioloid类器官模型可以模拟HES7和MESP2突变导致的人类先天性脊柱疾病的病理过程。因此，该研究提供了一个令人期待的探究人类中轴发育与疾病的崭新类器官模型。■推荐人：林古法

Science | 杂草快速适应和范围扩张的群体遗传学基础

自1800年以来，全球耕地面积持续增加，优良作物品种结合农药、化肥、灌溉和大规模机械化，使得农作物产量不断攀升，但随之而来的环境变化已成为全球生物多样性丧失的最主要的驱动因素之一。面对如此极端的环境变化，在农业环境中幸存并发展的物种，为研究人员提供了在当代时间尺度上探索物种快速适应性进化的机会。2022年12月9日，Science发表了来自英属哥伦比亚大学Julia M. Kreiner团队关于水麻快速适应和范围扩张的研究成果(doi: 10.1126/science.abo7293)。水麻是北美最严重的农业杂草之一，具有超强的除草剂抗性，可在田间常年生长，并且能与大豆和玉米形成强生态位竞争。该研究比较分析了来自当代自然环境和农业环境中水麻群体的基因组数据，这些样本包括了从1828年到2011年横跨两个世纪的历史植物标本。研究发现了水麻基因组中403个在农业环境中的适应性等位基因，与附近的自然环境相比具有更高的等位基因频率。自20世纪60年代农业集约化以来，这些等位基因频率轨迹发生了显著变化。通过分析杂草适应的速度与人口变化和现代农业的关键转变之间的联系，研究发现这种极端的进化轨迹是由人类导致的物种迁移所促成的。这些结果揭示了农业通过重塑生物遗传多样性，推动了杂草在21世纪的快速适应和范围扩张。■推荐人：康李鹏，鲁非

Cell | 家犬谱系揭示行为多样化的遗传驱动因素

家犬的选择性育种产生了多种执行专门任务的优化品种，产生了一个用于理解行为是如何在基因组中编码的强大系统。尽管犬种典型行为特征具有遗传性，但因为犬类种群结构的复杂性，因此鉴定关联位点极具挑战性。美国国立卫生研究院Elaine A. Ostrander团队克服了识别犬类行为的遗传驱动因素的长期困难，开发了一个参照标准来理解和识别犬种之间的关系和它们的行为之间的遗传驱动因素(2022年12月8日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2022. 11.003)。研究人员利用4000多只家养、半野生和野生犬类的遗传数据，以及46,000多只家犬的行为调查数据，通过高维数据分析揭示了10种主要的犬类遗传谱系及其行为相关性，确定犬类的行为多样化早于现代犬种的形成，同时表明品种多样化主要是由非编码调节变异驱动，而且犬类谱系间的遗传多样性与神经发育基因共表达相关。这项工作为犬类多样化提供了一个框架，并将家犬定位为揭示行为多样性遗传起源的无与伦比的系统。■推荐人：胡靖扬，于黎

Science | 药敏结核分枝杆菌的抗生素韧性(antibiotic resilience)与结核病治疗失败有关

结核病是由结核分枝杆菌引起的重大传染病，需要多种抗生素的长期治疗。抗生素压力下，结核分枝杆菌演化出新的生存机制。2022年12月8日，美国哈佛大学公共卫生学院免疫与传染病系Sarah Fortune团队在Science发表了题为“Tuberculosis treatment failure associated with evolution of antibiotic resilience”的文章(柳青云为第一作者)，发现结核分枝杆菌演化出一种新的策略——抗生素韧性(antibiotic resilience)(doi: 10.1126/science. abq2787)。研究者分析51,229株结核分枝杆菌临床株的基因组，利用突变数量和dN/dS(非同义突变与同义突变比例)筛选受到正选择的基因，发现大量转录因子被正选择，尤其是Rv1830编码的merR型转录因子——韧性调节因子ResR (resilience regulator)。耐药菌株中富集的突变主要集中在转录因子结合DNA的螺旋–转角–螺旋区域。构建的3个(P59L、A85V和R95C)常见突变的resR H37Rv菌株均无典型的抗生素抗性或耐受性，突变菌株变得更长更宽，在药物处理之后更快恢复生长，比野生型快20%~50% (4.7~6.8天出现菌落)。作者将此定义为抗生素韧性。荧光标记的D–氨基酸标记细胞壁合成实验表明抗生素处理后，突变菌株的两极合成更多肽聚糖。进一步研究发现resR能够结合whiB2-fbiA基因间区并调控whiB2转录，whiB2突变菌株与resR突变菌株表型类似。WhiB2和另外一个转录调控因子WhiA一起启动细胞分裂，且whiB2和whiA突变也是被正选择的基因。该研究表明结核分枝杆菌通过积累以上基因突变帮助结核分枝杆菌在药物处理后更快恢复生长。进一步分析旨在缩短药敏结核菌疗程的REMoxTB试验III期临床的数据发现：从36名复发结核病患者分离的菌株中22.2%具有resR，whiB2-fbiA或whiA突变，菌株仍然对药物敏感。这表明抗生素韧性与获得典型耐药性和治疗失败有关。该研究揭示结核病治疗失败不仅是传统的抗生素抗性或药物耐受性，抗生素韧性也是治疗失败的新原因，开发新药或治疗方案时需要考虑抗生素韧性。■推荐人：月日古，谢建平

Nature | 十一异戊二烯基磷酸转位酶提高微生物特定环境的适合度

细菌细胞壁具有固定细胞形态和保护细胞不受外界压力损伤的功能。细胞壁结构的主要成分是肽聚糖(peptidoglycan，PG)，它是由双糖单位、四肽尾和肽桥组成的多层网状大分子。肽聚糖和其他细胞表面糖高分子的前体在细胞质中合成，然后通过与可循环的脂质载体十一异戊二烯基磷酸(C55-P)结合，穿过细胞膜，运输至周质空间再连接到肽聚糖上。C55-P以焦磷酸盐形式(C55-PP)释放，之后在相关酶的作用下去磷酸重新生成C55-P，运输到细胞质，然而回收C55-P载体的具体蛋白质仍然未知。2022年11月30日，美国麻省理工学院Brandon Sit、哈佛大学医学院微生物学系Veerasak Srisuk¬nimit和瑞典于默奥大学(Umeå University)Emilio Bueno等合作在Nature发表了题为“Undecaprenyl phos¬phate translocases confer conditional microbial fitness”的研究论文，报道了霍乱弧菌(Vibro cholerae)通道内膜蛋白VCA0040在C55-P回收转运过程中发挥着重要作用(doi: 10.1038/s41586-022-05569-1)。该蛋白含有一个功能未知的保守结构域DUF368(PF04018)。该结构域不仅在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间相对保守，而且在整个微生物界都具有高度保守性。和野生型相比，Δvca0040呈现生长缺陷且在碱性条件下其细胞会变为球形。Δvca0040突变株的PG含量比野生型少1.5~2倍，但有更多的PG前体UDP-M5，碱性条件下这种现象则更加明显。在Δvca0040异源表达革兰氏阳性菌－金黄色葡糖球菌(Staphylo¬coccus aureus)或者古菌的DUF368同源蛋白可以回补Δvca0040碱性条件下的生长缺陷。这表明DUF368在一定pH条件下对肽聚糖的合成有重要作用。安福霉素(amphomycin)是一种Ca2+依赖性脂肽类抗生素，可特异性结合胞质膜外叶中的C55-P，并抑制其循环。用安福霉素处理野生型霍乱弧菌会导致C55-P积累，这与在碱性条件下Δvca0040的生长缺陷现象类似。在大肠杆菌中异源表达DUF368可对安福霉素产生抗性，表明DUF368在碱性条件下对C55-P的循环转运起作用。vca0040的互作网络中发现N900_RS16280 (vca0534)与vca0040具有强相互作用，其编码大肠杆菌DedA家族成员YghB的同源蛋白。YghB与细胞被膜稳态有关，其过表达恢复了碱性条件下Δvca0040的生长缺陷，表明了DedA家族成员也与C55-P的转运有关。此外，含DUF368结构域的VCA0040蛋白与霍乱弧菌在宿主内的定植有关，与野生型相比，Δvca0040在兔子所有肠段的定植都受到严重影响。该研究证明了DUF368和DedA家族蛋白是C55-P转运蛋白，提供了关于C55脂质载体再循环途径的新见解。尽管有报道称含有DUF368结构域的蛋白质仅存在于细菌和古菌，但DedA家族成员广泛存在于真核生物中，包括人类。因此，该发现可能会促进人们对生命物质转运的认识，也为靶向C55-P循环的抗生素研发提供靶标。■推荐人：徐莹，谢建平