Nature | RHOJ调控癌细胞上皮-间充质转化介导的化疗耐受

化疗药物耐受是造成癌症患者治愈困难的重要原因，而上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)被报道在多种癌细胞中调控了化疗的耐药性，但其具体的调控机制尚不清晰。近日，比利时布鲁塞尔自由大学干细胞与癌症实验室Cédric Blanpain团队首次报道在发生EMT的癌细胞中RHOJ通过促进DNA损伤修复而使癌细胞产生化疗耐药性(2023年3月22日在线发表，doi: 10.1038/s41586-023-05838-7)。研究者们通过构建自发EMT皮肤鳞状细胞癌的小鼠，明确了EMT与化疗耐药高度相关。随后通过基因获得和缺失研究，筛选到在EMT癌细胞中高表达的RHOJ基因在化疗耐药中发挥关键作用。进一步的机制研究表明，RHOJ通过促进核肌动蛋白骨架的聚合，增强了对化疗药物引起的DNA损伤的修复。同时，RHOJ通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶活性，促进化疗药物处理下癌细胞的DNA持续复制和细胞周期的进程，以及休眠的复制起始位点的激活，使化疗后的癌细胞存活。该研究揭示了RHOJ在癌症治疗中的关键作用，为解决癌症患者化疗耐药的棘手问题提供了全新思路。■推荐人：宋礼志，黄俊 

Nature Genetics | 构建美洲狼尾草图形泛基因组发现结构变异在耐热调控的关键作用

高温胁迫严重影响作物生长发育，使其产量降低并威胁粮食安全。美洲狼尾草是在非洲等地广泛栽培的热带植物，耐热性强；但其基因组资源匮乏，耐热关键基因及分子机制还不清楚。四川农业大学黄琳凯实验室通过构建美洲狼尾草图形泛基因组图谱，揭示了结构变异(SV)参与的耐热调控机制(2023年3月2日在线发表，doi: 10.1038/s41588-023-01302-4)。研究人员组装了10个高质量的基因组，并结合一个已报道的基因组构建美洲狼尾草图形泛基因组。该研究发现SVs主要分布于基因区周围，并通过生物信息学和分子生物学实验证实了部分SVs影响邻近热应激基因的表达。通过SVs的选择性清除及SV-GWAS分析，发现SVs在美洲狼尾草热适应性及驯化过程中起到了关键作用，并挖掘了与SVs关联的446个重要农艺性状基因。此外，研究人员通过转录组学、比较基因组学等，并结合转基因和双荧光素酶等实验，证明美洲狼尾草中RWP-RK转录因子发生特异性扩张并协同SVs调控内质网相关基因以响应热胁迫。该研究系统揭示了SVs在热胁迫响应中的关键作用，为作物耐热育种提供了重要的基因资源。■推荐人：金龙，李明洲 

Nature | H3K4me3调控RNA聚合酶II的停滞释放

转录调控被人为地划分为启始、延伸和终止3个阶段，后生动物细胞中RNA聚合酶II(Pol II)的转录延伸阶段又被划分为启动子脱离、停滞释放和量产延伸3个步骤。原核细胞的转录主要在启始受到调控，而后生动物细胞的转录主要在启始和停滞释放这两个检验点受到调控。组蛋白修饰是表观修饰中的一大类，组蛋白3赖氨酸4甲基化(H3K4me)是最受关注的组蛋白甲基化修饰之一，与基因激活相关，含单、双和三甲基化(H3K4me1、me2和me3)。人类和小鼠细胞中可催化H3K4me的蛋白质复合体至少有6个，包括MLL1-4、SET1A和SET1B。它们的催化亚基不同，均含有4个调节亚基，即WDR5、AHS2L、RBBP5和DPY30，还含有若干只在部分复合体之间共享的亚基。以往利用生物化学和生物物理学研究结果揭示，H3K4me3可能主要通过协助启始因子的招募调控转录启始。以英国伦敦癌症研究所Kristian Helin为首的研究人员近期发现H3K4me3在小鼠胚胎干细胞(mESC)中调控Pol II的停滞释放(2023年3月1日发表，doi: 10.1038/s41586-023-05780-8)。为确定H3K4me在胞内对转录的影响，研究人员利用CRISPR-Cas9技术分别建立了可诱导性快速降解DPY30和RBBP5的mESC细胞系(DPY30-mAID和RBBP5-FKBP)，随后的Western blot和ChIP-seq揭示H3K4me3在降解启动后迅速降低，且比H3K4me1和me2降低得更快。之后用新生成熟RNA测序(SLAM-seq)发现转录主要下调，利用ChIP-seq和mNET-seq发现Pol II在启动子附近停滞增加，利用TT_chem-seq和DRB/TT_chem-seq发现延伸速率下降，利用蛋白质组学手段发现DPY30或RBBP5的快速降解弱化Integrator亚基INTS11与Pol II的结合，并最终利用上述技术确定INTS11促进Pol II的停滞释放。这些结果不但揭示H3K4me3在高等动物细胞中更可能是通过Integrator等调控Pol II的停滞释放而不是转录启始，还为进一步解析相关的机理奠定了基础。■推荐人：于明 

Nature Medicine | 肠道微生物可代谢5-ASA，降低其对炎症性肠病的疗效

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组发病原因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。5-氨基水杨酸(5-ASA)是治疗IBD的一线药物，但5-ASA的治疗疗效个体差异大，这可能是由于5-ASA被肠道菌群代谢失活，但代谢5-ASA的肠道共生菌和通路目前尚不清楚。近日，美国哈佛大学Curtis Huttenhower等基于132名来自炎症性肠病多组学数据库(IBDMDB)的患有/不患有IBD的纵向队列，结合肠道微生物宏基因组、宏转录组和宏代谢组，解析了肠道微生物乙酰化5-ASA的酶(2023年2月23日在线发表，doi: 10.1038/s41591-023-02217-7)。该研究鉴定出12种之前未被表征的5-ASA乙酰转移酶，分属于两个蛋白质超家族：酰基辅酶A N-乙酰转移酶和硫解酶。其中，分别来自两个蛋白质超家族的代表FcTHL和FpGNAT在体外被验证其具有乙酰化5-ASA的活性。作者也从临床层面分析了IBDMDB和SPARC队列，发现4种乙酰转移酶基因与5-ASA治疗IBD失败相关。该研究首次将特定肠道菌群代谢酶与5-ASA对IBD的疗效相关联，对基于微生物组的精准医学具有一定指导意义。■推荐人：姜长涛

 Developmental Cell | 器官内个别细胞可以决定整个器官的形态

精确的器官形态对于器官的功能至关重要。器官的形态发生由细胞内肌动球蛋白收缩产生的机械张力以及细胞外基质抵抗力驱动。然而，器官如何感受机械力并做出响应尚不明确。美国加州大学伯克利分校David Bilder团队报道了果蝇卵泡中两个特殊极性细胞能感应机械力信号，调节卵泡的器官形态(2023年1月27日在线发表，doi: 10.1016/j.devcel.2023.01.004)。该研究发现，在果蝇卵泡末端两个极性细胞中，粘着斑成分vinc和ilk缺失会导致卵泡AP(anterior-posterior)轴过度伸长，而在这两个细胞中增强粘着斑信号，导致卵泡更趋近于圆形，这些结果表明极性细胞能够调控卵泡的形态。极性细胞可通过粘着斑信号通路调节卵泡基底膜的机械性质：当粘着斑信号增强时，基底膜刚度降低。进一步研究表明，MMP1(matrix metalloproteinase 1)是极性细胞粘着斑信号通路的效应分子。粘着斑缺陷型极性细胞通过分泌MMP1改变基底膜模式，从而介导卵泡伸长。此外，极性细胞不仅感应近端基底膜特性，也能感应远端基底膜变化，并通过分泌MMP1响应。该研究展示了器官内个别细胞可以决定整个器官的形态，为研究器官形态调控提供了新思路。■推荐人：黄睿，阎言

Cell | 阿片诱导的脆弱样T细胞调控戒断

阿片类药物成瘾目前尚无有效治疗方法，美沙酮维持治疗虽然有一定效果，但其副作用大，治标不治本，容易形成新的药物依赖和其他毒品交叉依赖；脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)因其治疗效果显著、治疗作用可控可逆等特点，被认为是较有前景的功能神经外科治疗工具，然而DBS在成瘾的治疗中尚处于临床前研究阶段，且该技术是一种侵入性治疗方法，具有一定安全风险。近日，西安交通大学和厦门大学等多家单位联合通过分析海洛因成瘾者及健康对照者外周血单核细胞，发现了一群高表达IFN-γ和HIF1-α的脆弱样调节性T细胞(fragile-like regulatory T cells，Tregs)在阿片类药物戒断中起作用；同时，他们利用动物实验证实了海洛因急性戒断期间，全身缺氧症状是诱导传统调节性T细胞向Tregs转变的关键因素；进一步发现阿片类药物促使神经元分泌趋化因子Ccl2，并下调星型胶质细胞Fabp7表达引起血脑屏障通透性增加，二者共同趋化该群细胞向伏隔核聚集，导致伏隔核突触结构异常，从而影响阿片类药物戒断行为(2023年1月19日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2022.12.030)。该研究揭示了成瘾人群外周免疫微环境变化，建立起Tregs与成瘾行为的免疫学联系，表明了外周免疫功能紊乱导致的中枢结构重塑，是诱发阿片类药物戒断症状的重要因素。该研究强调了成瘾治疗应超越大脑范围，提出了通过远端免疫治疗靶向对抗中枢神经系统功能障碍的可能，打开了免疫干预治疗阿片类药物成瘾的通道。该研究发表第一时间被Cell、Nature Reviews Immunology、Immunity及Science Advances等权威杂志广泛进行专题报道。■推荐人：朱波峰