摘要：

Science | 杂交物种形成导致金丝猴属的物种与表型多样性演化 

关于物种与表型多样性演化的分子机制一直都是进化生物学领域的核心命题。杂交物种形成，即两个近缘物种通过杂交而导致一个或多个新物种和新表型快速产生的过程，已被认为是植物、昆虫、鱼类以及鸟类中适应性辐射类群快速形成的重要机制。然而哺乳动物中的杂交物形成事件及其分子机制却鲜有报道。云南大学于黎研究员团队与四川大学刘建全教授团队聚焦于灵长类中的适应性辐射类群——金丝猴属(Rhinopithecus)，通过对该属所有物种的群体基因组解析，首次揭示并阐明了黔金丝猴的杂交物形成演化历史及其独特毛色产生的分子机制(2023年6月2日在线发表，doi: 10.1126/science.abl4997)。研究发现黔金丝猴起源自川金丝猴支系与滇/怒江金丝猴祖先支系的古老杂交事件，导致黔金丝猴基因组呈现出明显的亲本遗传组分混合信号。此外，黔金丝猴通过对细胞色素化过程相关基因(如SLC45A2和PAH等)的不同亲本基因型进行继承和分选，最终产生出黑灰色与黄色混合的独特毛色性状。黔金丝猴独特的毛色性状很可能促进了与亲本的合子前生殖隔离，使其能继续独立演化并最终形成新物种。该研究表明杂交物种形成也是哺乳动物辐射类群演化的重要机制，杂交物种形成事件在哺乳动物多样性演化中的作用被远远低估，这一发现为哺乳动物物种与表型多样性演化提供了新的认识。■推荐人：施鹏 

Cell | 细菌的NLR相关蛋白参与噬菌体免疫 

在与噬菌体的“军备竞赛”中，细菌进化出复杂的抗噬菌体信号系统。最近，科学家在对细菌抗噬菌体信号系统研究中意外发现：一些细菌抗噬菌体蛋白与人类免疫系统的核心成分同源。其中一个经典例子是基于细菌环寡核苷酸的抗噬菌体信号系统(cyclic-oligonucleotide-based antiphage signaling sSystems，CBASSs)，该系统编码产物与人类cGAS和STING蛋白同源。其他例子包括细菌Viperins和细菌Gasdermins蛋白等。这提出了一个有趣的问题：后生动物免疫系统是否起源于细菌抗噬菌体信号系统？2023年5月8日，美国科罗拉多大学Aaron T. Whiteley团队在Cell上发表题为“Bacterial NLR- related proteins protect against phage”(doi: 10.1016/j.cell.2023.04.015)的论文。研究人员挖掘细菌注释为“免疫基因簇”中的功能未知基因发现，这些抗噬菌体的免疫基因簇编码产物含有NACHT 模块，该模块广泛存在于生物免疫相关蛋白中。“免疫基因簇”编码的蛋白含有传感器(sensor)与效应器(effector)结构域，用于感应噬菌体(DNA或RNA噬菌体)感染并发挥切割DNA而促进细胞死亡等效应。该研究发现了一种新型抗噬菌体基因，通过多序列比对、系统发育树构建、蛋白结构分析和功能检测等证明该类基因很可能通过水平转移广泛分布于整个“生命树”，且均发挥关键的固有免疫功能。进一步阐明细菌NACHT蛋白信号传导的分子机制有助于认识人类NLR，研发合成生物学新工具。■推荐人：申庆磊，谢建平 

Science | 哺乳动物单碱基精度的进化保守性对遗传变异和人类疾病的启迪 

全基因组关联分析将数千种遗传变异与人类疾病和性状关联起来，但是仅仅极少数的变异位点被确定了可能致病或引发性状改变。为了解这些遗传变异的进化演变和功能，2023年4月28日，美国北卡罗来纳大学医学院等机构的研究者通过分析单碱基精度的进化保守性探究了遗传变异与人类疾病的关系(doi: 10.1126/science.abn2937)。通过分析最近1亿年间进化形成的240种胎盘哺乳动物的基因组，发现人类基因组中大约3.26%的碱基对是进化保守的，并且这些碱基对富集在疾病、药物靶点以及免疫过程等相关的基因上。进一步分析发现在胎盘哺乳动物长期进化过程中保守的位点，一旦在现代人群中存在一定频率的变异(其频率≥0.5%)，那么这些变异位点倾向于富集在全基因组关联分析所获得的候选位点。最后，研究人员还将进化保守性纳入到髓母细胞瘤的变异分析当中，确定了新的候选驱动基因。这一研究表明，通过衡量基因组区域的进化保守性，有助于揭示许多影响人类健康的重要遗传变异。■推荐人：张皖豫，李海鹏 

Cell | 哺乳动物肌源细胞融合蛋白假型包膜病毒靶向骨骼肌基因递送 

目前病毒是应用最为成熟和广泛的基因递送载体，已经在遗传病和肿瘤临床治疗成功应用。但是包括病毒在内的基因递送载体只在少数组织中较为有效，肌肉组织中尚无高效的递送系统。美国辛辛那提儿童医院医学中心分子心血管生物学部 Douglas P. Millay领导的团队受到骨骼肌发育需要祖细胞之间形成多核肌纤维的膜融合事件启发，利用肌肉特异性细胞融合蛋白Myomeker和Myomorger可以介导肌肉细胞的细胞膜融合的特性，设想将肌肉融合蛋白替代病毒融合蛋白，构建含有肌肉融合蛋白的病毒，并将病毒融合到肌肉细胞中，从而实现外源基因递送。根据这个设想，他们成功实现了含有Myomeker和Myomorger的新型重组慢病毒，在该病毒的包膜上带有肌肉特异性细胞融合蛋白，该病毒能够在离体细胞水平特异性感染骨骼肌细胞。在Duchenne肌营养不良小鼠模型中，通过肌肉局部和全身注射含有肌肉融合蛋白的假病毒可以将治疗基因 mDystrophin递送到小鼠肌肉组织中，并能够减轻其病理状况，达到有效治疗目的(2023年4月18日在线发表，doi:10.1016/j.cell.2023.03.033)。该研究为骨骼肌相关疾病的治疗提供了一种新的潜在治疗方法和思路。■推荐人：鲁伯埙，卢大儒

 Immunity | 发现线虫的非典型病原体识别机制 

机体如何区分有害微生物和无害微生物对动物的健康至关重要，但是机体识别有害微生物的机制目前尚未完全了解，尤其是在以细菌为食物来源的秀丽隐杆线虫中。来自美国马萨诸塞大学的Read Pukkila-Worley团队通过对致病菌P. aeruginosa中调节毒性的关键转录因子进行遗传筛选，发现了秀丽隐杆线虫中的先天免疫反应是由致病菌株P. aeruginosa产生的一种有毒代谢物吩嗪-1-甲酰胺(PCN)触发的，确定了核激素受体NHR-86/HNF4是秀丽隐杆线虫中的PCN感受器(2023年4月11日在线发表，doi:10.1016/j.immuni.2023.01.027)，并利用分子动力学模拟计算PCN与NHR-86的结合自由能、细胞热转移试验、内源性色氨酸荧光淬灭等实验验证了PCN直接与NHR-86的配体结合域LBD结合。同时还比较了不同的P. aeruginosa种类中PCN和毒性的关系，确定了线虫是特异性通过PCN评估P. aeruginosa的毒性，而不是其他致病菌。总体来说，该研究在线虫中发现了一种以细菌代谢物来监测发病的新机制模式，对在先天免疫途径中，宿主的免疫活动如何调节更新了进一步认知，并为未来开发新的疗法提供了新的思路。■推荐人：史岸冰 

Cell | 从细胞图谱到细胞树：细胞整合与注释的思考 

单细胞生物学发展日新月异，大量的研究利用单细胞的分子特性(如转录组)对细胞进行聚类和注释，以理解不同细胞发育及功能的异同与调控，并产生了琳琅满目的“主观”、“任性”和“离散式”的细胞分类图谱。也许研究人员是时候自省，需要继续无止境地产生五花八门的细胞分类“参考图谱”？还是应当建立一种统一、普适、可整合、可拓展的细胞注释系统，更理性地定义和命名细胞类群/类型？2023年3月16日，美国华盛顿大学基因组科学系Jay Shendure团队在Cell杂志的前沿视角专栏(doi: 10.1016/j.cell.2023.02.016)提出了一种数据驱动的、基于树形结构的细胞归并和注释系统。作者提议构建一个“一致性个体发生系统”(consensus ontogeny)用于归并细胞，以细胞的分子和发育特征为首要分类原则，结合多个发育阶段的谱系追踪、单细胞多组学数据及计算推断，构建一个主干稳定、涵括细胞发育历史和关联、跨越特定物种个体发育全生命周期的一致性细胞树。分子状态和谱系历史相似的细胞亚群构成树的某一区段或分支，每个分支段可展示丰富、连续、异质性的分子和调控信息。在此基础上，推荐利用细胞常规的功能、发育起源、调控状态或关键因子等信息命名细胞。上述策略提供了一个细胞类型的归并、关联、定义及命名框架，有助于单细胞生物学信息的精准传播、整合与持续发展。我们认为，无论该文提出的观点是应当被批判、追随、或改进，都应引发人们思考单细胞生物学研究的现状与未来。■推荐人：杨淼泠，杜茁