摘要： 当前mRNA疫苗和药物迅速发展，但其在体内的稳定性和蛋白表达效率仍受制于细胞天然免疫监视系统，成为递送系统和剂量降低的主要瓶颈。2025年4月4日，韩国首尔国立大学Kim V. Narry教授团队在Science期刊发文，首次系统揭示了LNP递送mRNA在胞质中内源性抑制机制（doi: 10.1126/science.ads4539）。研究利用全基因组基因编辑敲除文库，对2万多候选基因逐一敲除，将编码EGFP的 mRNA 引入编辑后细胞，筛选兴趣基因，结果显示质子感应型E3泛素连接酶TRIM25在内涵体酸化破裂后被激活，协同内切酶N4BP1、KHNYN和ZAP降解外源mRNA；而N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修饰能显著削弱TRIM25对外源mRNA的识别和结合，从而增强蛋白表达。此外，还发现HSPG和V-ATPase在LNP介导的RNA摄取与释放过程中的关键作用。该研究为LNP-mRNA疫苗与药物开发提供了新的理论支撑，具有重要的理论与应用价值。 推荐人：王添翼，卢大儒