遗传 ›› 2025, Vol. 47 ›› Issue (10): 1069-1070.
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摘要:
Nature | 丙酸咪唑是动脉粥样硬化的驱动因素和治疗靶点
心血管疾病是全球范围内的主要致死病因之一,动脉粥样硬化是心血管疾病的重要病理基础,然而针对血脂异常的传统预防和治疗策略无法发现许多早期患者,亟需发现新的靶点,而肠道菌群代谢产物在心血管疾病领域的作用越来越受到关注。西班牙国家心血管研究中心(CNIC)的David Sancho带领团队发现肠道微生物产生的代谢产物丙酸咪唑(ImP),可以通过作用于骨髓细胞的咪唑啉-1受体(I1R)引起动脉粥样硬化(2025 年 7 月 16 日在线发表,doi: 10.1038/s41586-025-09263-w)。研究团队在小鼠的实验以及两个独立的人类队列研究中,发现微生物产生的ImP与动脉粥样硬化高度正相关。通过单细胞测序和组学分析等技术,研究人员发现ImP通过骨髓细胞中的I1R,激活炎症反应,促进动脉粥样硬化斑块形成,而不影响胆固醇浓度,而阻断ImP-I1R通路可抑制动脉粥样硬化发展。这一研究为动脉粥样硬化的防治提供了潜在新靶点,并为动脉粥样硬化治疗早期诊断和精准化治疗开辟了新途径。■推荐人:宋奕超,姜长涛
Nature | 发现TGDS通过拯救代谢物维持UXS1活性促进骨骼发育
遗传性骨骼疾病Catel-Manzke综合征是一种罕见的骨骼发育不良,临床特征包括身材矮小、心脏缺陷、下颌微突或后突、腭裂和手指畸形。该病由编码功能未明的dTDP-D-葡萄糖4,6-脱水酶(TGDS)基因突变引起,但其分子机制并不清楚。比利时布鲁塞尔鲁汶大学德杜夫研究所生物化学系Guido T. Bommer实验室发现了一种全新的“代谢物介导的酶功能拯救机制”——TGDS通过拯救代谢物维持UXS1(UDP-xylose synthase)活性(2025年8月20日在线发表,doi: 10.1038/s41586-025-09397-x)。在多种细胞系中缺失TGDS会导致UXS1失活。UXS1的催化循环依赖辅酶NAD+的再生,但在此过程中可能结合NADH而失活。此时,TGDS催化生成的UDP-4-酮-6-脱氧葡萄糖(一种UXS1中间产物类似物)可进入UXS1的催化活性位点,促进NADH转化为NAD+,从而恢复UXS1活性。此外,在患者成纤维细胞及TgdsA100S/— (KI/KO)小鼠中均证实,TGDS缺陷导致拯救代谢物不足,并重现了人类的骨骼异常表型。该研究首次揭示TGDS作为“酶拯救代谢物”生成者的作用,提出低丰度代谢物可通过维持关键酶活性来保护代谢稳态。这不仅为理解Catel-Manzke综合征及其他代谢相关疾病提供了分子依据,也提示大量“功能未知”代谢酶可能通过类似机制调控酶活性,为罕见病诊断与治疗提供新思路。■推荐人:何跃鹏,李礼
Nature | 恐龙手腕改写飞行演化史
鸟类的腕骨结构在脊椎动物中独树一帜,它不仅有助于在飞行中稳定翼尖,还促进翅膀的扇动,是鸟类能够进行长时间、高机动性飞行的关键。传统观点认为,兽脚类恐龙在演化早期就丢失了豌豆骨,直到鸟类才重新演化出来,成为飞行适应的关键。但最新研究颠覆了这一认知!鸟类飞行的秘密,竟藏在腕部一块小小骨头——豌豆骨中。美国自然历史博物馆古生物研究团队James G. Napoli等通过对蒙古戈壁新发现的两件兽脚类恐龙标本(属于窃蛋龙类Oviraptorosauria和伤齿龙类Troodontidae)进行研究,首次清晰观察到豌豆骨的存在(2025年7月9日在线发表,doi: 10.1038/s41586-025-09232-3)。结合其他已发表的恐龙标本观察数据,豌豆骨其实广泛存在于许多非鸟兽脚类恐龙中。研究提示豌豆骨并非鸟类“重新演化”,而是在近鸟类(Pennaraptora)演化支中就已出现,并逐步替代了原有的尺侧腕骨。这一结构重组发生在飞行起源的关键阶段,腕部重组是兽脚类恐龙迈向飞行的关键一步,而非鸟类独有。飞行演化,比人们想象得更深远、更连续!■推荐人:王晓萍,于黎
Nature Cell Biology | 建立小鼠桑葚胚来源滋养层干细胞系(MTSCs)
小鼠胚胎的第一次谱系分化,形成了内细胞团(inner cell mass, ICM)和滋养外胚层(trophectoderm, TE)。从TE谱系可建立得到的滋养层干细胞,目前主要包括通过FGF4和Heparin诱导囊胚建立的滋养层干细胞(trophoblast stem cells, TSCs)和使用TGFβ1、FGF4、IL1、BMP7、LPA、Activin-A及8-Br-cAMP诱导囊胚建立的滋养外胚层干细胞(trophectoderm stem cells, TESCs)。然而,这两类细胞系更类似于E4.5~E6.5胚胎的胚外组织,而能代表E3.5早期囊胚TE状态的滋养层干细胞系尚未建立。2025年8月14日,云南大学/复旦大学张建教授团队在Nature Cell Biology上发表了题为“Mouse trophectoderm stem cells generated with morula signalling inducers capture an early trophectoderm state”的研究论文(doi: 10.1038/s41556-025-01732-8)。该研究通过将小鼠32细胞桑葚胚解离成单细胞再重新聚合证实32细胞期胚胎已有内外谱系分化。随后,通过LATS-IN-1、Y27632、XAV939、FGF4、BMP4及Activin调控细胞信号通路,可将32细胞期胚胎在饲养层细胞(feeder)上不经过囊胚阶段直接诱导建立桑葚胚来源的滋养层干细胞系(morula-derived trophectoderm stem cells, MTSCs)。单细胞转录组分析表明,该MTSCs在转录水平上更类似于E3.5的TE。并且TSCs、TESCs和胚胎干细胞(ESCs)在该诱导体系中都能被重编程为MTSCs。MTSCs在体内和体外都可以分化为各种胎盘滋养层细胞类型,并且MTSCs可以在3D培养条件下生成滋养层类器官在体外模拟胎盘发育。MTSCs这一新型滋养层干细胞将滋养层发育研究模型在发育时间线上前推,为胚胎植入前发育研究提供了重要的新模型。■推荐人:胡迪,陆发隆
Nature Genetics | G-四联体(G-quadruplexes)为哺乳动物启动子的新型功能元件
真核生物启动子(promoter)概念提出已逾60年,最初被定义为结构基因表达所需的核酸序列。当前共识将核心启动子定义为“基因转录起始位点(TSS)侧翼的连续DNA序列,可维持基础转录水平”。但这一定义未充分考虑到:真核细胞中大部分基因启动子无论是否激活状态均呈现染色质开放特性(转录必需但非充分条件)。基于G-四联体(G-quadruplexes,G4)在哺乳动物启动子区富集的预测,法国学者Jean-Christophe Andrau 等探究G4是否可直接作为启动子功能元件(2025年7月22日在线发表,doi: 10.1038/s41588-025-02263-6)。通过一系列的高通量组学测序(G4access、ChIP-seq、G4-seq、ssDNA-seq),作者发现G4存在于近半数哺乳动物启动子,精确定位于TSS上游约60 bp处(核小体缺失最深区域),位于双向启动子正义/反义转录信号的中点。作者进一步证明了G4作为“结构性开关”参与调控基因的转录动态:G4精确定位于核小体缺失最深区域(NDR),与最大启动子活性直接关联;在活跃/沉默启动子中均独立驱动核小体排斥;维持启动子可及性,促进Pol II暂停释放,突变G4导致转录效率下降23%~80%。该研究突破了传统启动子定义,揭示DNA二级结构(非序列)作为核心功能模块,即G4被确立为哺乳动物启动子的新型功能元件,通过其独特的空间结构主动排斥核小体,维持染色质开放状态,为靶向G4的基因治疗提供新靶点。■推荐人:方晓雨,鲍坚强
Science | 通过开启进化中失活的遗传开关重新激活哺乳动物再生
器官再生能力在物种间差异显著,硬骨鱼和蝾螈等低等脊椎动物可完全修复肢体、心脏等器官,而哺乳动物大多缺乏器官再生的能力,如人类中枢神经或心肌损伤后无法有效再生,这一现象背后的演化机制仍是生物学领域的核心科学问题之一。2025年6月26日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王伟研究团队在Science上发表了题为“Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch”的研究论文(doi: 10.1126/science.adp0176),首次在哺乳动物中识别并验证了一个控制再生能力的关键遗传开关——视黄酸(retinoic acid,RA)信号通路的激活状态,揭示了RA信号通路在动物再生能力演化中的重要地位。研究发现,兔和非洲刺毛鼠等可再生物种在耳廓损伤后,RA合成酶Aldh1a2表达显著上调,而小鼠、大鼠等不可再生物种中,该酶表达低下且RA降解酶Cyp26a1上调,导致RA信号沉默。功能实验证实,恢复Aldh1a2表达即可使小鼠重获再生能力,重启小鼠耳廓再生,实现软骨、神经等组织修复。该团队选择耳廓为模型,因其为哺乳动物特有、形态复杂而且再生能力存在物种差异:兔和非洲刺毛鼠耳廓可强再生,而小鼠、大鼠完全缺失再生现象。耳廓损伤后,不同物种均产生损伤诱导成纤维细胞(WIFs),但再生物种中WIFs激活RA合成程序,非再生物种则激活RA代谢清除机制。该研究还揭示,再生能力的物种差异源于基因调控元件的演化:可再生物种中,Aldh1a2基因邻近保留损伤响应增强子,而小鼠等物种中这些增强子失活。将兔源增强子引入小鼠基因组,可激活RA通路并促进耳廓再生,验证了“增强子-代谢酶-信号通路”的三层调控模式,支持该团队2020年提出的“再生能力退化源于增强子演化”的理论。■推荐人:陈有为,林古法