摘要：

Developmental Cell | 蜕皮激素信号引发果蝇肠道干细胞的不对称分裂

在器官发育过程中，干细胞先进行对称分裂形成干细胞池，再通过不对称分裂产生分化的子细胞，进而促进组织功能的成熟。然而，在发育过程中不对称分裂信号的起始是如何被触发的目前知之甚少。近日，华中科技大学郭峥实验室利用果蝇肠道模型，发现背侧内斜肌(dorsal internal oblique muscles，DIOMs)通过分泌蜕皮激素(ecdysone)引发肠道干细胞不对称分裂，进而产生肠道内分泌细胞(2023年12月13日在线发表，doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.016)。首先，作者通过对肠道干细胞的大规模RNAi筛选，发现蜕皮激素受体EcR和usp通过促进下游基因E93的表达来起始肠道干细胞的不对称分裂。随之，通过对蜕皮激素合成酶基因phm表达的定位，首次发现DIOMs作为蜕皮激素合成的重要组织，并且通过遗传学和体外培养实验证明了DIOMs是蛹期蜕皮激素合成的主要来源。此外，在蛹期DIOMs会发生重塑，重塑的时间受到mTOR信号的调控。研究发现，mTOR信号的改变会造成蜕皮激素分泌时间的推迟或者提前，所以认为DIOMs在重塑过程中分泌产生蜕皮激素。总之，该研究揭示了由DIOMs产生的蜕皮激素对肠道干细胞不对称分裂起始的重要作用，解决了长期以来完全变态昆虫在蛹期的蜕皮激素信号来源问题，为个体发育进程调控组织干细胞分裂方式提供了新的研究思路。  ■推荐人：王林，严冬

Nature | FoxP3在Treg细胞的新型调控机制

调节性T细胞(Tregs)作为免疫系统中T细胞的一个关键亚群，扮演着抑制各类免疫反应的角色，以预防自身免疫病和过度炎症。在Tregs中，转录因子FoxP3的功能至关重要。2023年11月29日，Nature在线发表了哈佛医学院和霍华德·休斯医学研究所Sun Hur团队的研究成果“FOXP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization”(doi: 10.1038/s41586-023-06793-z)，该研究揭示了Treg细胞中FoxP3新颖的DNA识别与结合方式，并阐释了其在调节Tregs功能中的新型机制。这一重大发现对于理解免疫系统如何维持自我耐受性及治疗自身免疫病具有深远意义。研究团队通过创新的FoxP3 pulldown-seq技术，揭示了FoxP3可以识别TnG重复微卫星DNA序列，并形成复杂且独特的梯状多聚体构型。深入分析证实，这种TnG重复微卫星序列在生物体内也与FoxP3结合。FoxP3对这些TnG重复序列的识别具有灵活性，展示了其在调控Tregs的功能中具有广泛基因网络的潜力。另一项重要发现是，FoxP3通过其独特的梯状多聚体结构桥接DNA，这暗示其在Tregs功能调控中起着核心作用。3D基因组分析表明，FoxP3多聚体可通过桥接TnG重复微卫星，介导增强子与启动子之间形成环状结构(EPL)，进而调控靶基因的表达。此外，FoxP3的这种结合模式在多个物种中表现出高度的保守性，暗示其可能是一种古老的生物学特性。这一发现不仅挑战了人们对FoxP3蛋白功能的传统理解，还为深入探究Tregs在免疫应答中的基因调控机制提供了新的视角。此外，该研究还为理解T细胞在肿瘤微环境中的行为提供了重要见解。在肿瘤免疫逃逸问题中，Tregs扮演着重要角色，因此，调控FoxP3的活性和功能可能为设计新的肿瘤免疫治疗策略提供新途径。■推荐人：张雷

Science | 精子组蛋白移除可以防止受精卵过早分裂导致的父本染色体丢失

在许多物种的精子形成过程中都会发生鱼精蛋白替换组蛋白，但这一替换有什么作用却不清楚。2023年11月9日，法国里昂大学Benjamin Loppin团队在Science上发表了题为“Histone removal in sperm protects paternal chromosomes from premature division at fertilization”(doi: 10.1126/science.adh0037)的论文。在该研究中，他们通过对果蝇pal突变体的研究，揭示了精子组蛋白移除的功能。Pal突变早在50年前就被报道会导致胚胎中染色体丢失。Loppin团队发现，pal编码了一种快速进化的转换蛋白，在精子形成过程中，其可以帮助(H3-H4)₂组蛋白四聚体的移除。Pal突变导致精子中H3和H4无法被移除。然而，H3和H4不移除并不影响精子受精，而是在受精后，精子的染色体被卵子中的染色体乘客复合物所识别，进而使受精卵发生类似雌性第二次减数分裂的错误分裂，导致父本染色体丢失。这一研究揭示了精子中组蛋白移除的功能：避免父本的染色体在受精后被卵母细胞识别为减数分裂中需要被移除的染色体而被清除。■推荐人：蒋涵玮，史庆华

Nature Genetics | 猫科动物进化中的结构变异

随着测序技术的发展，特别是三代长读长测序的广泛应用，越来越多的研究开始关注结构变异，以及其在群体分化和物种进化中的重要意义。2023年11月2日，美国得克萨斯A&M大学William Murphy团队在Nature Genetics上发表了题为“Single-haplotype comparative genomics provides insights into lineage-specific structural variation during cat evolution”的论文(doi：10.1038/s41588-023-01548-y)。他们利用trio-binning方法组装完成了5个猫科物种的高分辨率、几乎无间隔的单倍体基因组，研究揭示了结构变异对染色体功能和物种分化的影响。研究发现，相对于类人猿，猫科动物的基因组片段重复较少，具有显著的核型稳定性。X染色体是结构变异的热点，而且与X连锁的宏卫星序列(macrosatellite) DXZ4的进化速度超过了99.5%的基因组。此外，他们关于感觉基因(sensory gene)家族的研究揭示了功能拷贝数变化与猫科动物的生态适应性、社会性和驯化的关联。这些发现有助于进一步研究结构变异在核型进化、生殖隔离和生态适应性中的作用。■推荐人：郭榕，何顺民

Nature | 染色质三维结构重塑在DNA损伤响应和修复中的重要作用

DNA损伤响应和修复对基因组完整性的维持至关重要，而目前染色质高级结构重塑在DNA损伤响应中的作用尚不清楚。2023年10月18日，法国图卢兹大学Gaëlle Legube团队在Nature上发表了题为“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage”研究论文(doi：10.1038/s41586-023-06635-y)。研究表明，当DNA双链断裂(double-stranded breaks，DSB)发生时，ATM蛋白会介导染色质三维结构重塑，通过聚合物-聚合物相分离(polymer–polymer phase separation)机制使DSB聚集形成新的、被称之为D区室(DSB- specific compartment，即D compartment)的染色质结构。D区室内存在大量的γH2AX和53BP1等DNA损伤及修复相关蛋白，对DNA损伤感知至关重要。进一步研究发现，D区室主要形成于细胞周期的G₁期，当DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)被抑制或DNA-RNA杂交链(R-loop)在细胞内发生积累时，会促进D区室的形成。值得注意的是，一些重要的DNA损伤修复基因(如PLK3、GADD45A等)的基因座会被招募到D区室内，并起始转录，介导DNA双链断裂的修复。研究还发现，D区室形成和进一步介导的DNA修复有可能增加染色体异位的几率，这在癌症基因组中是常见的。总之，该研究从三维基因组调控的角度揭示了DNA双链损伤修复的新机制，并探究了其产生的正面及负面影响，为DNA损伤响应和修复这一重要的生物学问题提供了新的认知和研究思路。■推荐人：王宇聪，单革

Science | 肠道微生物群通过lncRNA Snhg9重组肠道脂质代谢

随着代谢疾病在全球发病率迅速升高，越来越多研究发现肠道微生物与代谢紊乱状态有着密切关系，肠道菌群影响着哺乳动物的脂质吸收、代谢和储存，但其机制尚不清楚。长链非编码RNA (long noncoding RNA，lncRNA)是一种不被翻译但发挥生物学功能的长链RNA。既往研究已知lncRNAs在调节生物进程中发挥重要作用，如细胞增殖、凋亡、肿瘤发生和免疫，但鲜少有人知道lncRNAs还参与了肠道微生物群对宿主代谢的调节。2023年8月24日，浙江大学医学院附属第一医院/浙江大学转化医学研究院王宇浩团队联合德克萨斯大学西南医学中心Lora Hooper团队在 Science上发表了题为“The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9”(doi: 10.1126/science.ade0522)的研究论文。研究发现小肠上皮中 lncRNA Snhg9的表达可被微生物群抑制。Snhg9可与CCAR2直接结合，减少CCAR2对SIRT1的作用，由于CCAR2是SIRT1的内源性抑制剂，因此Snhg9的存在可使SIRT1活性增加，从而发挥其对PPARγ的抑制作用，最终阻止脂代谢。研究者的体外实验结果在小鼠模型中也得到了相应的验证，Snhg9在小鼠中可减少肠上皮脂质吸收和体脂聚集，使小鼠免受高脂饮食诱导的代谢紊乱的影响。肠道微生物群是通过髓系-ILC3(group 3 innate lymphoid cells，ILC3)信号中继来抑制Snhg9的表达。这些结果可能为靶向Snhg9和微生物群治疗代谢性疾病提供策略。■推荐人：李悦，周红文