摘要： 尾巴退化被认为对人类和类人猿双足直立行走的进化演变具有重要的意义。然而尾巴消失这一重要形态学进化事件的遗传分子机制一直未被阐明。2024年2月28日来自美国BROAD Institute的Bo Xia博士与纽约大学（Tandon分校）的Jef D. Boeke 以及Itai Yanai博士合作研究，指出在人类祖先基因组中，反转录转座元件Alu插入到TBXT基因第6内含子的分子事件导致了TBXT信使RNA发生可变剪接，可能是最终推动人类尾巴消失的机制(doi: 10.1038/s41586-024-07095-8)。首先，研究团队分析了与尾巴缺失相关基因中人和类人猿特异性的突变序列特征，锚定了TBXT基因中第6外显子的Alu反转录转座元件的插入事件。该事件与人类尾巴退化的进化时间相吻合，并且TBXT基因编码一种对内胚芽和中胚层形成有重要功能的保守转录因子，其突变会导致鼠、猫、狗、斑马鱼等尾巴缺失或变短。Alu是一类SINE（short interspersed nuclear elements），作为一种沉默的转座元件在人类基因组上广泛存在。人类TBXT基因第6内含子中的Alu元件可以与TBXT基因位点附近反义链中的另一Alu元件互补配对，导致TBXT转录产物发生人和类人猿特有的可变剪接。为探究这一TBXT可变剪接产物对尾巴发育表型的影响，研究团队在小鼠模型中，通过敲除小鼠TBXT第6外显子或在TBXT第5或第6内含子中敲入Alu元件，证明了小鼠TBXT发生了类似于人源TBXT基因的可变剪接，后代表现出不同比例的尾巴缺失表型。同时，发生这类可变剪切的基因编辑小鼠伴随着神经管发育缺陷，这与人类新生儿中有0.1%的概率发生的神经管缺陷现象相吻合。综上，这项研究证明了TBXT基因中转座序列Alu的插入事件是人类进化中尾巴丢失的充分条件，并提出尾巴丢失促使人类直立行走、解放双手、智力进化背后的代价是低概率发生的神经管发育异常。推荐人： 李汉增