摘要： 尽管正常肝脏有巨大的再生潜力，因肝病死亡的病例却日益增长。急、慢性肝病以及扩大肝切除手术会改变肝脏的微环境，降低其再生能力，导致正常的肝细胞增殖无法补偿过度的肝细胞死亡，继而引发肝功能丧失及肝衰竭。由于缺乏恢复肝再生的手段，肝移植仍是目前治疗终末期肝病的唯一有效方法。如何提高肝病患者的肝再生能力一直是肝研究领域的重点课题。2024年3月14日，Cell杂志在线发表了德国蒂宾根大学附属医院Lars Zender团队题为“First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure”的研究成果(doi: 10.1016/j.cell.2024.02.023)。该团队开发了一种能促进肝再生的MKK4选择性抑制剂，并进行了一系列体外和体内的表征实验。双特异性激酶MKK4是MAPK/SAPK信号通路的组成部分，在应激条件下能磷酸化激活其下游底物JNK1/2/3。该团队之前的研究表明MKK4是一种抑制性肝再生调节因子，在肝再生和急慢性肝衰竭小鼠模型中，沉默MKK4显著提高了肝细胞的再生能力，是肝再生的潜在药物靶点（Cell, 2013, doi: 10.1016/j.cell.2013.03.026）。本研究基于MKK4的核磁共振结构解析，优化改造了临床药物BRAF抑制剂维莫非尼，开发了首个MKK4特异性小分子抑制剂HRX215，其靶向MKK4（IC50=0.02 μmol/L）的特异性比靶向BRAF、JNK1及MKK7高100倍以上，因此可作为临床候选药物。随后该研究探讨了HRX215的药代动力学特性和长期治疗的安全性，并在小鼠肝纤维化、非酒精性脂肪肝炎（NASH）及肝切除模型中验证了此抑制剂能增强正常肝细胞增殖并抑制细胞凋亡，从而促进肝再生。同时，在猪肝切除模型中也验证了该抑制剂可以促进80%肝切除术后的肝再生，并预防85%肝切除术后的肝衰竭。最后，该研究进行了Ⅰ期临床研究来评估药理抑制MKK4对人体的潜在毒性，为未来的II期疗效研究奠定了基础。总体来说，该团队开发的MKK4抑制剂HRX215具有良好的药代动力学和安全性，能够增加肝切除后的肝细胞增殖和肝脏再生，并有一定的抗脂肪变性和抗纤维化功效。HRX215治疗有望预防肝切除术后的急性肝衰竭，并使在原发性和转移性肝癌患者中广泛开展肿瘤切除手术成为可能，具有较大治疗前景。 ■推荐人：孙月，韦永龙