摘要： 亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白基因（HTT）1号外显子中CAG三核苷酸重复序列的扩增引起。亨廷顿病患者中CAG的重复次数往往超过36次，并且重复次数越多，症状出现的年龄通常越早。亨廷顿病的潜伏期可能长达几十年，当病人出现症状时，大脑纹状体中的投射神经元（也被称为中等棘神经元，SPNs）已遭明显损伤。目前尚无能够减缓或逆转亨廷顿病发展的治疗方法。2025年1月16日来自美国Broad研究所的Sabina Berretta团队在Cell上发表了题为“Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease”（doi: 10.1016/j.cell.2024.11.038）的论文，开发了一种单细胞方法来测量亨廷顿病人纹状体尾状核细胞中的CAG重复序列的长度以及全基因组RNA 表达。研究发现亨廷顿病人HTT基因的CAG重复序列会在神经元中持续扩展。CAG扩展不是一个统一匀速的过程，而是呈现出阶段效应，神经元在每个阶段遭受的毒性影响逐步上升。在亨廷顿病的早期阶段，神经元中CAG重复次数为40~80。虽然此时这些HTT基因变异的致病效应已经开始出现，但它们对神经元的直接影响并不明显，神经元的基因表达和生理功能尚未显著受损，且该阶段CAG重复的扩增速度很慢，往往需要经历几十年的时间。当CAG重复次数从80增加到150时，神经元开始丧失其典型的生物标志物和特性，细胞功能逐渐失调，逐步向病理状态过渡。当CAG重复个数超过150个时，扩增速度进一步加快，此时神经元中基因表达剧烈紊乱，已无法维持正常功能，进入病理状态。CAG重复次数超过250时，神经元开始经历去抑制危机，大量基因的去抑制导致一系列与细胞衰老和死亡相关的基因被激活。此时亨廷顿病患者大脑中SPN神经元开始快速消亡，加剧神经退行性变化。这一研究结果表明，CAG重复序列的扩增，伴随着整个神经元生命周期持续进行，是导致亨廷顿病症状的关键机制之一。该研究为亨廷顿病的治疗策略提供了一个新方向——通过控制CAG扩展的速率或许能够从根本上改变亨廷顿病的病理进程，延缓甚至逆转这一致命疾病的进程。推荐人：戴光奕，李海鹏