摘要： 帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种进展性神经退行性疾病，主要影响中脑多巴胺能神经元，导致肌肉僵直、震颤、运动迟缓以及认知障碍等运动和非运动症状。目前PD的治疗主要依赖多巴胺替代疗法，仅能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。复旦大学附属华山医院郁金泰实验室、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏实验室与中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪实验室合作，揭示了神经元膜受体蛋白FAM171A2介导神经元摄取PD病理蛋白α-synuclein（α-syn）淀粉样纤维，参与α-syn病理传播，是PD治疗的潜在新靶点（2025年2月20日发表，doi: 10.1126/science.adp3645）。大规模的全基因组关联研究发现FAM171A2的多个突变体与PD风险显著相关，FAM171A2蛋白在PD患者的脑脊液和大脑组织中的表达量均高于正常对照组，且与PD的多个神经病理标志物具有显著的病理相关性。在细胞和PD模型小鼠中敲低FAM171A2蛋白会减少神经元对α-syn淀粉样纤维的摄取，减缓PD病理发展；而过表达FAM171A2蛋白的PD模型小鼠表现出更严重的多巴胺能神经元丢失和行为缺陷。FAM171A2的胞外结构域1与α-syn淀粉样纤维的羧基末端区域通过静电力相互作用，基于此筛选得到抑制FAM171A2与α-syn淀粉样纤维结合的小分子抑制剂bemcentinib，在体外细胞模型中可有效抑制多巴胺能神经元对α-syn淀粉样纤维的摄取。该研究不仅为PD发病机制提供了新见解，还为PD的治疗干预带来新的潜在治疗靶点及药物研发思路。