摘要： 铁是生命必需元素，主要负责氧气运输与储存、能量代谢、酶促反应、免疫防御和神经功能。铁代谢的平衡对维持机体健康至关重要，缺乏或过量都会导致严重疾病。近日，日本大阪大学Makoto Tachibana团队研究发现，母体铁缺乏会直接影响小鼠胚胎的性别决定过程（2025年6月4日在线发表，doi:10.1038/s41586-025-09063-2）。研究显示，铁是组蛋白去甲基化酶 KDM3A 的关键辅因子，后者在胚胎早期负责激活Sry基因，从而启动睾丸发育。当铁供应不足时，KDM3A 去甲基化作用受阻，Sry无法正常表达，导致部分 XY 胚胎向卵巢发育方向分化，发生雄性-转-雌性的性别逆转。无论是在体外通过铁螯合剂去除 Fe²⁺，还是在体内敲除铁转运受体 Tfrc，或者在孕期经历急性或长期缺铁，均可产生类似现象。更为重要的是，当铁缺乏与Kdm3a基因变异叠加时，性别逆转的发生率显著升高，提示营养环境与遗传因素之间存在复杂交互。进一步分析发现，在小鼠性腺发育的关键时期，Fe²⁺代谢通路在 XY 性腺体细胞，尤其是前支持细胞（pre-Sertoli cells）中显著激活。母体铁缺乏可通过胎盘影响胚胎性腺铁离子水平，从而干扰Sry的表观遗传激活，最终改变性腺分化路径。该研究首次揭示了哺乳动物铁代谢、组蛋白去甲基化与性别决定三者之间的潜在联系，强调了母体铁营养状态在胚胎性别发育中的核心作用。尽管目前尚未在人类中得到验证，但这一发现为营养与性别发育异常（如发育障碍性别疾病）之间的关系提供了全新的研究视角，也为未来相关疾病的预防与干预提供了重要启示。