摘要：

Nature | ABO血型基因影响猪肠道菌群组成

肠道菌群组成因个体而异，并与健康密切相关。宿主遗传变异是否影响自身肠道菌群组成一直备受关注，但在人类中这种关联性迫于遗传因素的复杂性很难被发现。近日，江西农业大学黄路生院士团队以猪(由全世界8个不同的商业品种及中国地方猪种混合杂交而成的嵌合家系F6及F7群体)为研究样本，发现ABO血型基因通过调节N-乙酰半乳糖胺水平影响肠道菌群组成，并系统阐释了作用机制(2022年4月27日在线发表，doi: 10.1038/s41586- 022-04769-z)。该研究指出肠道菌群组成及其丰度是可遗传的，进一步发现家猪ABO血型系统N-乙酰半乳糖胺转移酶基因存在2.3 kb缺失变异(大约出现于350万年前)，导致ABO蛋白的N-乙酰半乳糖胺转移酶失去活性，肠道中N-乙酰半乳糖胺水平降低，从而直接影响肠道中丹毒丝菌科相关细菌的丰度。该研究不仅有助于理解进化上微生物与宿主之间的相互选择，而且由于猪与人类的消化系统及肠道菌群组成更为相似，也进一步提示利用以猪为模式动物进行人类肠道相关研究具有重要的参考价值。  ■推荐人：赵要风，黄锦维

Nature | 首个非人灵长类食蟹猴细胞转录图谱构建成功并用于解析人类传染病和遗传病

非人类灵长类动物(non-human primates, NHP) 由于在进化上与人的相近性，其细胞图谱的构建可提供研究人类生理、疾病和衰老的特征目录，揭示非人灵长类和人类之间之间不同组织器官功能的进化机制。但尽管有这些巨大的应用潜力，至今仍然极少有非人灵长类组织在单细胞/细胞核水平上得以描述，并且由于在研究物种、实验条件和检测平台上存在的差异，使得不同研究之间数据的可比性面临困难和挑战。近日，由华大基因(BGI)等国内外多家机构组成的联合研究团队首次构建了一个大规模的非人灵长类食蟹猴细胞转录图谱(2022年4月13日在线发表，doi: 10.1038/s41586-022-04587-3)。该研究采用单核RNA测序(snRNA-seq)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)，生成了来自成年食蟹猴45个组织、超过100万个细胞的转录组数据集，为研究系统发育上接近人类的物种提供了大量的基因注释资源。为展示该图谱的实用性，研究人员以此重构了全身不同组织中驱动Wnt信号通路的细胞间相互作用网络，绘制了引起人类传染病的病毒受体和共同受体的分布图，并评估了食蟹猴特定细胞类型中与人类表型和疾病相关的遗传变异潜在影响。基于该图谱，研究人员构建了包含新冠、乙肝、狂犬病毒等126种病毒易感细胞类型的病毒数据库，可以快速查询病毒最有可能侵染的细胞类型及可能分布的器官，并可以针对靶向的细胞快速选出有效的药物。研究不仅从单细胞水平提供了对非人灵长类动物的生理研究数据，并且对深入了解尚未在单细胞/细胞核水平上分析过的人类组织特征、实现种间基因和适应性比较、预测疾病的易感性、以及药物研发及疾病诊疗等多个医学生物学领域具有重要价值。■推荐人：杨昭庆

Plant Physiology | 调控黄瓜果实光合同化物韧皮部卸载及源库平衡新机制

光合同化物是作物产量与品质形成的重要决定因素，可直接影响黄瓜果实的经济价值。相对于以蔗糖为主要同化物运输形式的绝大多数高等植物，黄瓜等葫芦科作物为棉子糖系列寡糖(raffinose family oligosaccharides, RFOs；主要包括四糖水苏糖和三糖棉子糖)代谢和运输型的代表作物。近日，中国农业大学眭晓蕾教授研究团队和林涛教授研究团队合作，揭示了碱性α-半乳糖苷酶CsAGA2基因调控黄瓜果实同化物韧皮部卸载以及源库交流与平衡的分子生理机制(2022年3月31日在线发表，doi: 10.1093/plphys/kiac152)。通过对黄瓜源库端之间RFOs寡糖代谢的调控机制研究，该团队发现CsAGA2是分解黄瓜果实RFOs并影响光合同化物源库交流和动态平衡调控的“枢纽”基因。该基因敲除后，黄瓜植株不能正常生长发育，基因干扰结果显示黄瓜果柄以及果实主维管束内RFOs大量“滞留”，果实发育迟缓甚至“化瓜”。进一步研究表明库端果实的变化会通过负反馈调节机制显著影响源端叶片光合速率、同化物装载和输出效率，以适应果实库强的动态变化。该研究证明黄瓜CsAGA2与蔗糖合成酶SUS4、蔗糖转化酶INV和己糖转运蛋白CsSWEET7a相互协调作用，将RFOs分解为己糖，并通过质外体途径卸载至果肉细胞中，促进果实糖分积累和膨大发育。该研究揭示了黄瓜糖代谢酶CsAGA2介导果实同化物韧皮部卸载与源库反馈平衡调控网络的分子生理机制，为促进设施黄瓜高产优质栽培，以及优良遗传资源筛选利用提供了重要理论依据。■推荐人：许勇

Circulation | 缺血性心脏病治疗领域取得新突破：靶向CaMKII-δ保护心脏缺血/再灌损伤及抗肿瘤的小分子药物发现

缺血性心脏病是世界范围内引起人类死亡的最主要原因。虽然及时恢复冠状动脉血流是目前减轻缺血性心脏损伤的最好方法，但会导致进一步心脏损害，这种现象被称为缺血/再灌(ischemia/reperfu­sion, I/R)损伤，目前临床对其缺乏有效的防治手段。钙/钙调素依赖性激酶II (CaMKII)介导多种心肌细胞死亡，在I/R损伤等心脏疾病的发病机制中起着关键作用。近日，北京大学心血管研究所张岩团队与合作者基于CaMKII激酶活性的高通量筛选系统寻找到一个特异地抑制CaMKII-δ的ATP竞争性抑制剂—Hesperadin (2022年3月23日在线发表，doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055920)。研究者利用大鼠新生心室肌细胞，小鼠在体心脏损伤模型，以及胚胎干细胞分化来源的人心肌细胞，发现Hesperadin能保护心肌细胞死亡，降低了在体心脏损伤，改善心功能。更加重要的是，Hesperadin在体内促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，但不引起心脏损伤。同时深入评价了该先导化合物的成药安全性。研究者提出Hesperadin通过抑制肿瘤细胞Aurora kinase B，促进肿瘤细胞凋亡、抑制增殖。心肌细胞是终末分化的细胞，低表达Aurora kinase B，故在心肌细胞中Hesperadin主要靶向CaMKII-δ，抑制心肌细胞死亡，治疗心脏疾病。此工作表明Hesperadin是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的一种有前景的先导化合物，并且为临床癌症和心血管疾病的联合治疗提供了新策略。■推荐人：张岩，张俊霞

Cancer Cell | 结直肠癌和肝脏转移的免疫表型关联

肿瘤微环境与免疫治疗反应密切相关，但目前尚不清楚癌细胞和邻近非癌组织如何差异性地影响肿瘤微环境中的免疫组分。2022年3月10日，北京大学张泽民、任仙文等通过结直肠癌肝转移的自体同源样本的单细胞分析，首次揭示了癌细胞和邻近组织协同决定肿瘤微环境的新机制(doi: 10.1016/ j.ccell.2022.02.013)。作者使用51位未经治疗的结直肠癌肝转移患者的肿瘤、癌旁、肠系膜淋巴结和肝转移样本，开展单细胞测序获得转录组数据。为了定量研究转移瘤中免疫细胞的表型及其来源，作者基于k近邻算法(k-nearest neighbors)设计了一种新的跨组织细胞表型比对工具PhenoAligner，能够精准识别免疫细胞的组织来源。通过将单个细胞的转录组数据比对到结直肠或肝脏组织上，作者发现耗竭型CD8⁺ T细胞和活化的调控型T细胞主要来源于结直肠癌的原发瘤，其表型与肿瘤恶性相关；自然杀伤(natural killer)和黏膜相关的T细胞则主要来源于转移灶的肝脏组织，其表型与局部组织的微环境相关。有趣的是，SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞(tumor- associated macrophage, TAM)和树突细胞(dendritic cell)亚型DC3与肿瘤恶性相关，且在肝脏转移灶中富集，表明这两种细胞可能促进肿瘤转移。该工作通过系统研究癌细胞和宿主器官之间复杂的相互作用，阐明了肿瘤微环境形成的新机制，并为后续治疗提供了有价值的线索。■推荐人：薛宇

Nature | 不同孤独症风险基因以相似的方式影响大脑神经发育

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一类严重的儿童神经发育障碍性疾病。遗传学研究发现，孤独症的发生与数百个基因相关，这些基因变异参与调控人脑发育的生物学机制尚不清楚。此外，孤独症具有高度的临床异质性，相同的孤独症风险基因变异在不同患者身上往往具有个体效应。目前，关于不同风险基因变异引起患者出现相似的表型的分子机制尚不清楚。近日，美国哈佛大学和麻省理工学院的研究团队利用干细胞重编程，构建三个孤独症风险基因SUV420H1 (又称KMT5B)、ARID1B和CHD8的类脑模型，用以观察基因变异对大脑皮层发育特定细胞类型的影响(2022年2月2日在线发表，doi: 10.1038/s41586-021-04358-6)。研究首先通过单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序，鉴定大脑类器官不同发育时期(1、3、6个月)特异细胞类型基因表达图谱和染色质可及性。结果发现，这3种孤独症风险基因以相近的方式(加速或延缓)影响两类主要神经元细胞，一类是γ-氨基丁酸的抑制性神经元，另一类是深层兴奋性投射神经元。随后，研究者通过钙离子成像技术，发现类器官在早期发育变化之后，出现异常的神经回路活动。研究人员还进一步使用不同捐赠者来源的干细胞，用以观察个体遗传背景对类器官表型变化的影响，类器官也表现出与患者临床表型大头/小头畸形相似的大小缺陷。该研究表明不同ASD风险基因变异影响相同类型的神经元细胞，并受到个体基因组背景的调控，利用大脑类器官模型，能够更好地解读不同孤独症风险基因遗传效应，帮助理解ASD神经生物学和病理学基础。■推荐人：夏昆，夏露

Nature Communications | 乳汁中细胞的转录组改变揭示乳腺的生理变化

女性的乳腺在整个生殖周期可能需要经历多次重塑性，在怀孕、哺乳和静息期状态下其内部结构与细胞种类和比例变化明显。受限于伦理，获取乳腺样本的难度较大，关于人类乳腺功能分化的分子机制仍然知之甚少。普遍认为，母乳中发现的大多数细胞处于死亡或者濒临死亡的状态，不具有研究价值，但实际并非如此。英国Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所(CSCI)研究人员发现母乳中的大部分细胞具有活性，并且证明了这些细胞在体外可以增殖分化，换言之，母乳中的细胞可以完美替代哺乳期乳腺组织成为研究的素材。研究人员对来自母乳和非泌乳期乳腺组织中细胞进行了单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)，通过细胞聚类分群共获得3类细胞：上皮细胞(epithelial cells)、基质细胞(stromal cells)和免疫细胞(immune cells)。这有望在单细胞分辨率下揭示乳腺组织重构过程和乳腺癌发生的分子机制(2022年1月28日在线发表，doi: 10.1038/s41467-021-27895-0)。该研究进一步在乳源细胞(lactation-derived mammary cells, LMCs)和非乳源细胞(non-lactation-derived mammary cells, NMCs)中，分别鉴定了分泌型管腔上皮细胞(luminal cells, LCs)与管腔祖细胞(luminal progenitor cells, LPs)，有趣的是，二者具有相似的表达模式，推断分泌型LCs可能来自LPs。基于LMC-LCs和NMC-LPs表达谱鉴定的差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs)为哺乳困难的女性提供了治疗靶点，并为乳腺疾病的治疗提供了新思路。■推荐人：李明洲

Nature | 人类囊胚模拟囊胚发育与胚胎着床

有效、忠实、按照发育的顺序和速度再现人囊胚期胚胎发育的模型对人早期胚胎发育研究有着举足轻重的价值。在过去的研究中，科研人员提出了各种建立人类囊胚模型的方法，但与人囊胚(受精后5~7天)还有很大差距，尚不能很好地模拟人囊胚的发育。2021年12月2日，奥地利维也纳生物中心Nicolas Rivron团队在Nature在线发表了题为“Human blastoids model blastocyst development and implantation”的论文(doi: 10.1038/s41586-021-04267- 8)。该研究表明，在PXGL培养基中培养的Naïve态人多能干细胞，在抑制Hippo、TGF-β和ERK信号通路后，可以有效地(效率超过70%)形成人类囊胚，还能根据人囊胚发育的顺序和时间，分化形成正确的细胞类型(成功率>97%)。这些人类囊胚能够在体外培养长达13天，能准确复现人类胚胎早期发育的关键阶段，能够黏附在体外培养的子宫内膜细胞上，从而实现了体外模拟人类胚胎植入子宫的过程。此外，作者利用该模型研究发现，已获得FDA批准的小分子SC144能够阻碍胚胎的着床，是一种有效的非激素避孕药物。总之，该模型效率高，能很好地模拟人囊胚发育和着床，是研究人类胚胎早期发育和着床的良好模型和药物筛选工具。■推荐人：林古法，陈有为