摘要：

PNAS | PtsI-CyaA-Crp轴调控胁迫介导的细菌死亡

不同抗生素杀菌是否具有共同的、自我毁灭性的应答途径是科学界颇有争议的学术问题，也和感染控制密切相关。不少科学家认为抗生素杀菌具有共同的途径，比如活性氧(reactive oxygen species, ROS)。为了更好认识胁迫如何介导细菌死亡，厦门大学赵西林教授团队2022年6月1日 在PNAS报道了大肠杆菌的PtsI-CyaA-Crp途径调控胁迫介导的细菌死亡(doi: 10.1073/pnas.2118566119)。该研究首先富集在包括抗生素、消毒剂、环境胁迫物质等不同杀菌剂处理下都抗死亡(anti-death)的大肠杆菌自发突变菌株，富集这些突变菌株时都不考虑ROS含量高低。突变菌株对抑菌物质都敏感(bacteriostatic susceptibility)，因此排除了抗生素耐药性(resistance)。遗传研究发现这些广泛耐受(pan-tolerance)突变菌株的分子基础是ptsI (磷酸转移酶，phosphotransferase)和cyaA (腺苷环化酶，adenyl cyclase)基因突变导致的碳代谢(carbohydrate metabolism)缺陷。这些基因作为调控因子，调控共性的、胁迫介导的大肠杆菌死亡。大肠杆菌突变菌株的抗死亡效应可以被遗传互补、外源添加cAMP或激活不需要结合cAMP的Crp变异菌株逆转。突变菌株的代谢发生了一系列改变：从TCA转向糖酵解、戊糖磷酸途径，抑制胁迫介导的ATP突然增加、以及ROS积累减少。这些都与突变菌株的抗死亡效应有关。研究提示不同的上游胁迫信号，最后都汇集到晚期的ROS介导的事件。这些稳定、广泛耐受的大肠杆菌突变菌株的生长表型与野生型一样。这点与过去报导的耐受菌株生长有缺陷显著不同。该研究揭示不受限制地使用消毒剂与抗生素耐受和抗性有关。广泛耐受的细菌也会降低宿主防御能力。因为宿主抗感染一般涉及过氧化氢、低pH等被广泛耐受影响的因素。这些结果为抗生素控制致病菌、同时不改变有益微生物组提供了基础。■推荐人：谢建平

Science | 发现纤毛在减数分裂中的新功能

纤毛作为突出于真核细胞表面的细胞器，在机体运动、机械感知、信号转导等方面具有重要的功能。近日，以色列耶路撒冷希伯来大学Elkouby课题组报道了纤毛在减数分裂中的新功能(2022年5月12日在线发表，doi: 10.1126/science.abh3104)。利用斑马鱼为模式，该课题组发现初级卵母细胞具有纤毛，其功能缺陷可导致卵的发生及卵巢发育出现异常。进一步研究发现，该纤毛对于减数分裂的花束(bouquet)和联会复合体的形成是必需的，推测该纤毛可能通过控制染色体的动态来影响减数分裂的发生。此外，研究发现在小鼠卵母细胞中也存在类似的纤毛结构。该研究首次揭示了纤毛在减数分裂中的功能，为纤毛病导致的生殖缺陷研究提供了重要参考。需要指出的是，该研究中所用到的突变体均为中心体相关蛋白(Cep290、Cc2d2a等)，这些基因缺陷本身也可导致中心体发育异常，进而影响细胞分裂。同时，该研究所用到的突变体均为全身突变，有可能减数分裂的异常是由于非细胞自主性原因所导致。未来建立生殖细胞特异的纤毛基因敲除品系，将能够更深入的揭示这一调控过程。■推荐人：谢海波，赵呈天

Nature | 人类泛基因组计划：全面表征基因组多样性的数据资源

人类参考基因组是现代人类遗传学和基因组学的基础开放资源，为发布和比较研究结果提供统一的坐标系统。目前的参考基因组(GRCh38.p13)是由20多个个体的基因组数据拼接而成，其中一个个体构成了大部分序列，并存在错误和空缺，并不完整。近日，人类泛基因组参考联盟在Nature上发表观点文章题为The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity，致力于创建一个更精确、更完整的人类参考基因组(2022年4月20日在线发表，doi: 10.1038/s41586-022-04601-8)。文章利用技术创新，主要包括基因长读长技术和端粒到端粒的二倍体基因组技术；并采用多元合作的方式，包括多学科合作、跨机构和全球工作组合作来构建最高质量的人类泛基因组参考。文章介绍，项目将对现有的人类参考基因组的数据进行改进和简化，实现更为完整的二倍体基因组常规组装，更多地涵盖全球基因组变异信息，改善跨人群的基因疾病关联研究，将基因组研究范围扩大到基因序列重复以及多态性区域，为大规模人类基因组资源提供终极版“说明书”。■推荐人：罗华夏，何顺民

Nature | 发现人肠道菌群产生T_H17调节的新型胆汁酸代谢物

初级胆汁酸由肝脏生成，餐后分泌至肠道，在肠道共生菌作用下转变为次级胆汁酸。除了参与食物消化过程，胆汁酸与T_H17细胞的分化和Treg的细胞功能维持密切相关。早期的研究发现初级胆汁酸石胆酸(LCA)的衍生物3-oxoLCA由肠道共生菌产生，并通过阻断自身免疫性疾病(RORgt)来抑制T_H17细胞分化。然而，相关的共生菌类型以及其与肠道疾病的联系尚未揭晓。美国哈佛医学院A.Sloan Devlin团队利用超高效液相色谱–质谱偶联技术(UPLC-MS)鉴定出15人的粪便中3-oxoLCA含量高，并通过细菌筛选发现12个细菌属的共生菌。利用培养细菌的上清处理体外生长的T_H17细胞可显著影响细胞分化。此外，该研究团队还发现了另一种次级胆汁酸isoLCA在15名研究对象粪便中含量很高，并筛选得到15个产生这类胆汁酸的肠道菌群，同时发现3α-HSDH是将LCA转变为3-oxoLCA所必需的，含有3α和3β-HSDH活性的细菌协同共同促进isoLCA的产生，并发挥抑制T_H17细胞分化的作用。最后作者在菌群失调的炎症性肠病患者体内检测到含有3α和3β-HSDH活性的细菌丰度下降，3-oxoLCA和isoLCA的抗炎作用受到抑制(2022年3月16日在线发表，doi: 10.1038/s41586-022-04480-z)。该研究系统阐明了细菌如何介导胆汁酸代谢物参与炎症性肠病，并为相关代谢疾病的干预治疗提供了有效的靶点和策略。■推荐人：宋质银，方政

Nature Communications | 肢体细胞位置属性决定子

器官再生中的一个关键问题是如何准确恢复器官的形态与功能。发育生物学家Wolpert认为机体细胞在发育中获得了位置信息，而细胞中的这种“位置记忆”信息确保了再生器官的正确形态。蝾螈肢体再生研究对探索位置信息提供了重要的见解。如蝾螈肢体细胞保留了它们沿近远端轴(上臂–手指)的位置信息，这些信息可以被再生芽基细胞解读，进而实现缺失肢体结构的完美形态再生。介导细胞位置信息的因子需要满足一些条件，如：1)该因子在稳态组织中有梯度表达；2)该因子能够指导图式形成；3)该因子可以被周边细胞甚至远处的细胞相应。2022年3月3日，德国德累斯顿工业大学Maximina Yun团队在Nature Communications发表了题为“Tig1 regulates proximo-distal identity during salamander limb regeneration”论文(doi: 10.1038/s41467-022- 28755-1)，证明了Tig1 (tarzarotene-induced gene 1，他扎罗汀诱导基因1)是继2002年发现的Prod1后的又一个位置信息决定子。除了在肢体近远端不同细胞中梯度表达外，Tig1可上调 Prod1 并抑制 Hoxa13 和远端转录网络，从而将远端细胞重新编程为近端细胞。此外，与Prod1仅见于蝾螈不同，Tig1是一个进化上保守、又能够表达于细胞表面的分子。鉴于人类细胞也可能有“位置记忆”，因此该研究值得进一步关注。■推荐人：林古法

Cancer Discovery | 细菌和癌细胞如何在环境压力或药物治疗中生存

进化医学被认为可以为癌症诊断及治疗提供理论或方法支撑体系。意大利Torino大学的学者在Cancer Discovery撰写综述论文讨论返祖理论(atavism)有潜力启迪癌症治疗(2021年8月1日发表，doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1588)。该综述描述了癌症和我们曾经的单细胞祖先的类似之处。简言之，癌症失去了维持多细胞生物体内平衡的调节机制，例如受控增殖、细胞–细胞粘附和组织分化。多细胞规则的崩溃伴随着“自私”的单细胞生命特征的激活；特别是抗生素治疗下的单细胞生物和暴露于药物的肿瘤细胞都可以增加其突变率，以提升其遗传多样性，适应环境压力。该论文的意义在于近十年来的进展支持了返祖理论，即癌症代表了我们古老的单细胞祖先的遗传记忆被重新激活的后果。但这些工作对临床研究的影响比较小，一个主要的原因是返祖理论如何指导临床实践尚不清晰。这篇综述明确提出在靶向治疗的基础上抑制癌症的应激反应体系以降低其在药物压力下的突变率，有可能推动癌症治疗范式的改变。■推荐人：张勇