摘要：

结核病仍然是全球公共卫生重大威胁，全球约1/4~1/3人口为结核分枝杆菌携带者。结核病新疫苗研发受制于对保护性免疫的全面认识的缺乏。结核分枝杆菌感染是否发展为活动性结核病与抗原特异性HLA-限制性αβ T细胞等介导的保护性免疫有关。2023年1月5日，南非开普敦大学、德国马普感染生物学研究所、美国斯坦福大学、麻省大学等团队合作在Nature Mediceine杂志发表题为“T cell receptor repertoires associated with control and disease progression following Mycobacterium tubercu¬losis infection”(doi: 10.1038/s41591-022-02110-9)论文。该研究利用感染后发展为结核病(进展者)(n = 48)和携带者(控制者)(n = 118)两个队列，采用单细胞和常规T细胞受体库(T cell receptor，TCR) 高通量测序，结合GLIPH2 (grouping of lymphocyte interactions with paratope hotspots 2)算法分析M. tuberculosis特异性序列。根据TCR-β序列相似度和GLIPH2算法预测是否具有共同TCR特异性，结果可以分为24个T细胞组。控制者的HLA-DQB1*06位点的TCR序列多样性更高。用结核分枝杆菌应答性T细胞筛选结核分枝杆菌全部抗原，发现控制者的T细胞SVAL TCR组的TCR识别Rv1195c(PE13)的表位，S%EDRGNTE TCR组TCR识别DRB3* 01:01限制的Rv3616c(EspA)表位。作者认为Rv1195c(PE13)/Rv3874(CFP10)/Rv3616c(EspA)等可能含有亚单位疫苗的“好”表位。■推荐人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔，谢建平

细菌或者古菌通过流产感染(abortive-infection)系统介导细胞死亡或者休眠，限制诸如噬菌体等入侵者增殖。细菌或古菌CRISPR-Cas是防止噬菌体等入侵的适应性免疫系统组分之一。III型和VI型CRISPR-Cas系统靶向RNA，激活非特异的核酸酶而导致细菌流产感染，但是还不清楚靶向RNA的核酸酶能否通过非特异性DNase活性介导流产感染。2023年1月4日，来自德国亥姆霍兹RNA感染研究所的Chase L. Beisel与美国犹他州立大学Ryan N. Jackson以及美国农业科技公司Benson Hill公司Matthew B. Begemann合作在Nature发表题为“Cas12a2 elicits abortive infection through RNA- triggered destruction of dsDNA”研究论文(doi: 10.1038/s41586-022-05559-3)，发现Cas12a2能通过非特异性降解dsDNA促进细菌流产感染。通过重组蛋白生化实验发现：不同于其他RNA靶向(如Cas13a)或dsRNA靶向(如Cas12a) Cas核酸酶，当cRNA识别并结合目标RNA后，V型CRISPR系统Cas12a2被激活，发挥其非特异性核酸酶活性，降解dsDNA、ssDNA和ssRNA。Cas12a2的非特异性核酸酶活性还降解细菌基因组DNA，触发DNA损伤SOS应答，抑制细胞生长。该研究拓宽了对CRISPR/Cas系统防御功能的认识，Cas12a2也具有广泛的用途，包括RNA诊断、编辑微生物组、肿瘤治疗、以及作为反选择(counterselection)工具提高基因组编辑性能。■推荐人：申庆磊，谢建平

衰老是癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等众多人类疾病发生的主要风险因素。近年来，衰老研究在分子细胞机制层面取得前所未有的进展，越来越多的证据表明衰老进程是由进化上保守的遗传途径和生化过程所控制的。2023年1月3日，Cell杂志在线发表了法国巴黎大学Guido Kroemer和西班牙奥维耶多大学的Carlos López-Otín等科学家以“Hallmarks of aging：An expanding universe”为题的综述(doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001)，系统总结了表征生物衰老的12个标志：基因组不稳定(genomic instability)、端粒损耗(telomere attrition)、表观遗传改变(epigenetic alterations)、蛋白稳态丧失(loss of proteostasis)、巨自噬缺陷(disabled macroautophagy)、营养感应失调(deregulated nutrient-sensing)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)、细胞衰老(cellular senescence)、干细胞耗竭(stem cell exhau¬stion)、细胞间通讯改变(altered intercellular commu¬nication)、慢性炎症(chronic inflammation)和菌群生态失调(dysbiosis)。这是对2013年他们提出的生物衰老的9大标志的更新(doi: 10.1016/j.cell.2013.05. 039)。其中，巨自噬缺陷、慢性炎症和菌群生态失调是新增的三大标志。尽管衰老各标志之间存在很强的相关性，并且都可以作为抗衰老的靶标，但它们之间仍然存在一定的等级特点。综述中作者将12大标志划分为三大类群：基础标志、拮抗标志和综合标志。基础标志反映的主要是影响基因组、端粒、表观基因组、蛋白质组和细胞器的损伤，它们随着时间的推移逐渐积累；拮抗标志原则上是有益的，但在由基础标志引发的衰老过程中逐渐变成消极的，并取决于它们的作用强度，比如，由营养感应所激活的营养信号和合成代谢反应，在年轻时有益，但在以后很大程度上是促进衰老的；当基础标志和拮抗标志造成的累积损害不能被组织稳态机制补偿时，就会出现综合标志，导致干细胞衰竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群生态失调。该12个衰老标志也与作者于2020年提出的8个健康标志和8个有机体组织层次相互关联(doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034)，整合出一个多维互作空间，有助于解释衰老过程的一些重要特征。综上所述，该综述详尽阐述了衰老领域的科学发展史，阐释了各大标志对衰老的调控机制，汇总了针对衰老标志进行哺乳动物干预的抗衰老效果实例，是一篇值得反复拜读的经典之作。■推荐人：任祥乐，李海涛

先天性心脏病(CHD)是最常见的发育性天生缺陷。每年约有1%的新生儿患有CHD，但只有8%的患者是由蛋白质编码区突变引起的。因此，解析基因表达的调控原件对于揭示先天性心脏病因具有重要意义。近日，美国斯坦福大学Anshul Kundaje研究组、William Greenleaf研究组、Thomas Querter¬mous研究组以及Kevin C. Wang研究组合作完成了对心脏发育细胞状态图谱的构建(2022年12月22日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2022.11.028)。为了定义心脏细胞发育的多细胞表观基因组和转录图谱，该团队对人类胎儿心脏组织进行了单细胞染色质可及性分析，并通过最优传输算法确定了心脏发生过程中8个主要的分化轨迹，从而明确了促进心脏初级细胞类型形成的转录因子活动进展。最后，该团队还利用深度学习模型对先天性心脏病中非编码区域突变进行了优先级排序，通过分析对转录因子结合位点的破坏，完成对特定顺式调控元件在不同细胞类型特异性染色质可及性影响的预测。该研究对于理解先天性心脏病的发生机理提供了全面的多细胞表观和转录图谱。■推荐人：杨昕宇，陈帅

组织再生是生命所必需的，它的成功需要常驻干细胞与周围生态位细胞之间的协调沟通，如在骨骼肌干细胞和巨噬细胞或纤维脂肪生成祖细胞之间存在互相调控。然而，调节组织再生的生态位细胞成分和分泌因子的特性尚未得到充分表征。2022年12月21日，西班牙庞培法布拉大学医学和生命科学系Pura Muñoz-Cánoves实验室在Nature发表了题为“Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration”研究论文(doi:10.1038/s41586-022-05535-x)。该研究通过从年轻和年老小鼠的受损肌肉中鉴定并分离出不同的衰老细胞类型，结合单细胞转录组学，以及深度转录组学和染色质分析，制作了骨骼肌再生中体内衰老细胞的终生图谱，发现衰老细胞会引起炎症，甚至在年幼的动物中也会阻止骨骼肌再生。该研究提出了一种从小鼠中分离衰老细胞的方法，证实了去除衰老细胞有助于抗衰老，为肌肉再生提供了新思路。■推荐人：陈俏利，陈帅