摘要：

Cell | 建立细胞整体状态及状态转变的概念框架

在组学和成像技术的驱动下，单细胞定量数据呈喷涌之势，生命科学进入一个崭新的大数据时代。处于这一历史转折，如何更有效地利用大数据来推动根本性科学原理的发现，更好理解细胞？2024年3月23日，来自美国艾伦细胞科学研究所Susanne M. Rafelski和华盛顿大学Julie A. Theriot在Cell杂志的前沿视角专栏提出了一种数据驱动、可用于集成分析和建模的概念框架，用于定义和理解细胞的整体状态和状态转变(doi: 10.1016/j.cell.2024.04.035)。文章提出，根据数据的属性，可从4个维度整合信息：细胞分子普查(cell molecular census，如转录组、蛋白组、脂质组)、细胞组织架构(cell organization，如细胞、细胞器形态结构及多种分子的空间定位)、细胞功能 (cell function，如生长、迁移、分泌)和细胞环境(cellular environment，如化学环境、机械力、邻近细胞)。上述信息构成四面体的顶点，由弹簧连接，反映之间的因果关联。文章进一步阐述了该框架如何能有效刻画细胞在维持稳态和状态转变中的复杂动态过程，并适用于预测建模和假说验证过程。作者认为，鉴于目前尚缺乏细胞特化和状态转变的普适理论原理，暂且构建上述概念框架将有助于解释复杂实验结果，推动全新科学理论的发展。正如开普勒编纂行星运行定律，为牛顿发现万有引力定律奠定了基础，身处后基因组时代，我们应当致力于从单细胞数据中探寻能解释生命现象的普适规律，这不仅是科学前沿的探索，更为从根本上理解细胞(生命基本单位)奠定坚实基础。■推荐人：刘瑾仪，杜茁

Nature | 抑制IL-11信号传导能延长哺乳动物的寿命与健康寿命

衰老是一个复杂的、多维度的生物学过程。目前有抗衰老作用的药物如雷帕霉素、二甲双胍都有较强的副作用，能够延长寿命但不能延长健康寿命。近日，新加坡杜克-新加坡国立大学Stuart A. Cook实验室发现抑制白细胞介素-11(IL-11)信号传导能将小鼠的寿命延伸近25%，同时改善老年小鼠的能量代谢与肌肉功能(2024年7月17日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-07701-9)。在肝组织、脂肪组织、骨骼肌组织中，IL-11的表达量随着年龄的增加而升高。研究团队使用基因敲除、注射中和抗体的方式来干扰IL-11或其受体Il11ra1的功能。无论是雄鼠还是雌鼠，阻遏了IL-11信号传导的小鼠寿命更长，且在老年时具有更旺盛的新陈代谢活性、更强的肌肉功能、更低的炎症水平与更小的患癌几率。在分子水平上，阻遏IL-11信号传导能下调ERK– mTORC1信号通路与多种衰老标志物。在人成纤维细胞中，IL-11处理能上调细胞的衰老水平，而IL11RA中和抗体处理能抑制细胞的复制性衰老。这项工作证明了IL-11在哺乳动物寿命与健康寿命中的作用，目前正处于早期临床试验的抗IL-11疗法有望成为人类抗衰老的全新治疗靶点。■推荐人：马小凯，熊敬维

Nature | NBS1乳酸化修饰促进DNA修复和化疗耐药

代谢异常与基因组不稳定性是肿瘤细胞的两大特征。近年来多篇文章报道了肿瘤的异常代谢产物抑制DNA修复过程，从而导致肿瘤细胞基因组不稳定性增加。然而肿瘤的异常代谢会否促进DNA修复不得而知。近日，中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队联合中山大学孙逸仙纪念医院尹东教授、英国癌症研究院Axel Behrens教授首次报道肿瘤细胞中糖酵解代谢产物乳酸通过介导NBS1乳酸化修饰促进DNA损伤修复及化疗耐药(2024年7月3日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-07620-9)。研究者们首先通过对化疗耐药和敏感的胃癌病人肿瘤组织样本的蛋白质组学和代谢组学分析，发现化疗耐药的肿瘤组织中乳酸水平显著升高。随后在小鼠PDX模型、类器官模型及多种癌症细胞系中均证实乳酸促进DNA损伤修复以抵抗化疗。机制研究表明，TIP60作为乳酸转移酶介导NBS1的388位赖氨酸发生乳酸化修饰促进MRE11-NBS1-RAD50(MRN)复合物形成，从而增强DNA损伤修复和化疗耐药。研究者们进一步在小鼠模型上使用乳酸脱氢酶抑制剂司替戊醇抑制乳酸生成，从而降低肿瘤化疗的耐药性；司替戊醇与化疗药物或放疗手段的联用均增强了肿瘤的杀伤效果。该研究揭示了乳酸代谢在癌症化放疗抵抗中的作用机制，为放化疗耐药患者的临床治疗提供了新的思路。■推荐人：宋礼志，黄俊

Nature | 发现旁着丝粒异染色质建立的分子基础

组蛋白H3K9三甲基化是旁着丝粒异染色质的重要标志，在维持基因组稳定、调控基因表达与保持有丝分裂过程发挥着重要作用。然而在脊椎动物中该区域是如何招募并建立H3K9甲基化修饰的机制目前尚不明确。2024年7月3日，中国科学院生物物理研究所朱冰课题组在Nature发表题为“Targeting pericentric non-consecutive motifs for heterochromatin initiation”的研究论文(doi: 10.1038/s41586-024-07640-5)。首先，基于CRISPR-dCas9体系靶向旁着丝粒异染色质，借助APEX2临位标记之后的质谱检测，筛选出与其共定位的锌指蛋白ZnF512与ZnF512B。随后，研究人员通过Lacl与LacO示踪系统与Pull down实验，发现这两个蛋白通过蛋白质相互作用招募SUV39H1/2，从而促进H3K9me3的从头建立。最后，他们还证实虽然脊椎动物臂间异染色质序列不保守，但是存在分散藏于基因组的TCC基序，Znf512与Znf512B可以通过与空间上呈现灵活分散的锌指结构域与其中第1、3、6位保守的SGY锌纹来识别并结合TCC基序介导异染色质的从头建立。该研究揭开了结构性异染色质如何起始，以及脊椎动物不保守的旁着丝粒区域序列如何被保守的分子机器识别这两个未解之谜。■推荐人：王瑞泽，吴旭东

Nature Ecology & Evolution | 单细胞分析揭示脊椎动物肝脏起源演化的遗传机制

肝脏作为复杂器官的典型代表，其演化过程为研究脊椎动物器官起源与功能创新提供了绝佳模型。此前，有研究提出文昌鱼的肝盲囊可能是脊椎动物肝脏的同源器官，但这一假说的准确性及其背后的遗传机制尚不明朗。2024年8月16日，西北工业大学王堃教授团队在Nature Ecology & Evolution上发表了题为“Single-cell analysis of the amphioxus hepatic caecum and vertebrate liver reveals genetic mechanisms of vertebrate liver evolution”研究论文(doi: 10.1038/s41559-024-02510-9)，通过比较文昌鱼肝盲囊和脊椎动物肝脏的单细胞转录组并开展功能实验，揭示了脊椎动物肝脏起源和功能创新的遗传机制。该研究证实了文昌鱼肝盲囊与脊椎动物肝脏的同源性，但也发现文昌鱼缺乏关键的肝窦内皮细胞；研究还发现，脊椎动物祖先经历的两轮全基因组复制(2R-WGDs)所产生的新基因在脊椎动物肝脏演化过程中起到了至关重要的作用，特别是kdr和flt4基因在肝窦内皮细胞的形成中起到了关键作用。这两次全基因组复制事件还推动了凝血和胆汁产生等肝脏功能的逐步演化。此外，研究团队还发现，随着脊椎动物肝脏功能的日益复杂化，一些原始功能发生了转移，例如，血红素的解毒功能就从肝脏逐渐转移到了脾脏。这项研究不仅系统地阐明了脊椎动物肝脏演化的遗传机制，还挑战了器官演化主要由调控网络改变所驱动的传统观点，强调了新基因在复杂器官出现和多样化过程中的重要性。■推荐人：邱强

Nature Genetics | 机器学习方法助力冠状动脉疾病罕见编码变异的发现

冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)是一种复杂的多因素疾病，传统方法对CAD作为二元表型进行关联分析，并未充分考虑疾病的表型谱系特征，导致识别CAD关联变异的能力有限。美国西奈山伊坎医学院Ron Do教授团队在Nature Genetics杂志上发表的研究为这一问题提供了解决途径(2024年6月11日在线发表，doi: 10.1038/s41588-024-01791-x)。该研究团队利用来自UK Biobank、All of Us Research Program和BioMe Biobank的604,915名个体的电子健康记录数据，开发了一种基于机器学习的CAD连续性表型标记——ISCAD (in silico score for CAD)，将CAD二元表型转化为连续表型，更全面地捕捉疾病特征。该研究通过评估来自外显子组测序数据的罕见和超罕见编码变异与ISCAD之间的关联，揭示了17个与ISCAD相关的基因，其中14个基因得到以往研究的支持。此外，研究还在321个CAD已知基因中发现超罕见编码变异的数量超出预期，提示还有更多与CAD相关的超罕见变异尚待发掘。该研究通过创新性地利用机器学习方法与电子健康数据，为冠状动脉疾病的遗传学基础提供了新的见解，也强调了这种方法在解析其他复杂疾病的遗传关联时具有巨大潜力。■推荐人：刘双，唐淑妍，张锋