摘要：

Cell | AI赋能蛋白质工程：结合结构与进化约束的逆向折叠模型

蛋白质工程是加速生物工具开发的关键技术，其传统方法常面临效率与通用性的双重挑战。近期，中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队在Cell发表了题为“Advancing protein evolution with inverse folding models integrating structural and evolutionary constraints”的研究论文(2025年8月21日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2025.06.014)。该论文创新性地提出AI-informed约束框架(AiCE)，引领蛋白质设计新方向。AiCE框架创新性地融合逆向折叠模型与结构、进化双重约束，精准预测高适应性突变，成功应用于碱基编辑器、核酸酶等多种蛋白质的优化。该框架无需任务特定模型训练，显著降低了计算成本与手动干预，实现了从简单结构到复杂功能酶的高效进化。实验结果显示，AiCE在8项蛋白质工程任务中展现出11%~88%的成功率，并开发出系列精准高效的碱基编辑器，如enABE8e、enSdd6-CBE等，为精准医学与农业生物技术提供了强有力的工具。随着基因编辑技术的快速发展，AiCE框架以其独特的优势，为复杂蛋白质及多亚基复合物的快速进化开辟了新路径，展现了广阔的应用前景。■推荐人：薛宇

Developmental Cell | 组织变形能力的差异是脑与脊髓在流体压力驱动下形态分化的基础

脊椎动物胚胎神经管闭合后，脑部会显著扩张并与脊髓形成形态差异，这一过程是脊椎动物复杂脑功能演化的基础。此前研究已知神经管腔压力可能参与脑部扩张，但组织力学特性如何调控这一差异尚未明确。2025年9月8日，剑桥大学Fengzhu Xiong 团队在Developmental Cell发表了题为“Differential tissue deformability underlies fluid pressure-driven shape divergence of the avian embryonic brain and spinal cord”的研究论文(doi: 10.1016/j.devcel.2025.04.010)。该研究以鸡胚胎为模型，发现神经管腔压力是后脑扩张的核心驱动力，且脑与脊髓对压力的响应存在本质差异。在腔压作用下，后脑背侧组织厚度减半，最终形成单层上皮，实现“压力驱动的组织变薄-管腔扩张”；而脊髓背侧组织几乎不发生变薄，形态保持稳定，表现出对腔压的“抗性”。后脑与脊髓对压力响应性的差异，则是由组织中预先存在的力学特性图式所决定的：后脑背侧组织具有更高的“流动性”，抵抗变形的能力较低。该研究进一步阐释了这种力学差异的分子与细胞基础，发现神经嵴介导的ECM重塑是后脑“组织流态化”的关键调控因素。总之，该研究说明脑与脊髓的形态差异并非源于压力大小，而是由组织力学特性预定模式的差异导致，为脊椎动物脑演化提供了新的理论基础。■推荐人：林古法

Nature | 母体铁缺乏可致小鼠雄性-转-雌性性别逆转

铁是生命必需元素，主要负责氧气运输与储存、能量代谢、酶促反应、免疫防御和神经功能。铁代谢的平衡对维持机体健康至关重要，缺乏或过量都会导致严重疾病。近日，日本大阪大学Makoto Tachibana团队研究发现，母体铁缺乏会直接影响小鼠胚胎的性别决定过程(2025年6月4日在线发表，doi: 10.1038/s41586-025-09063-2)。研究显示，铁是组蛋白去甲基化酶 KDM3A 的关键辅因子，后者在胚胎早期负责激活Sry基因，从而启动睾丸发育。当铁供应不足时，KDM3A去甲基化作用受阻，Sry无法正常表达，导致部分XY胚胎向卵巢发育方向分化，发生雄性-转-雌性的性别逆转。无论是在体外通过铁螯合剂去除Fe²⁺，还是在体内敲除铁转运受体Tfrc，或者在孕期经历急性或长期缺铁，均可产生类似现象。更为重要的是，当铁缺乏与Kdm3a基因变异叠加时，性别逆转的发生率显著升高，提示营养环境与遗传因素之间存在复杂交互。进一步分析发现，在小鼠性腺发育的关键时期，Fe²⁺代谢通路在XY性腺体细胞，尤其是前支持细胞(pre-Sertoli cells)中显著激活。母体铁缺乏可通过胎盘影响胚胎性腺铁离子水平，从而干扰Sry的表观遗传激活，最终改变性腺分化路径。该研究首次揭示了哺乳动物铁代谢、组蛋白去甲基化与性别决定三者之间的潜在联系，强调了母体铁营养状态在胚胎性别发育中的核心作用。尽管目前尚未在人类中得到验证，但这一发现为营养与性别发育异常(如发育障碍性别疾病)之间的关系提供了全新的研究视角，也为未来相关疾病的预防与干预提供了重要启示。■推荐人：邹宝华，逄越

Nature Reviews Genetics | 单细胞DNA测序揭示人类体细胞嵌合奥秘

对大量细胞或克隆性人类组织进行的DNA测序表明，体细胞遗传嵌合现象广泛存在于癌症和非癌症疾病中，但解析其异质性及机制需单细胞分辨率。而单细胞DNA测序因需全基因组扩增及高测序成本，其发展一度落后于单细胞转录组和表观基因组学。2025年4月25日，美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院Diane D. Shao等在Nature Reviews Genetics发表了题为“Advances in single-cell DNA sequencing enable insights into human somatic mosaicism” (doi: 10.1038/s41576-025-00832-3)的综述文章。该文综述了单细胞基因组学领域近年来的关键进展，指出单细胞DNA测序(scDNA-seq)技术从根本上改变了对体细胞遗传变异复杂性的认知，在很大程度上克服了传统测序技术严重低估单细胞基因组异质性的局限。该技术系统包括单细胞分离、全基因组扩增(scWGA)和高通量测序(scWGS)，其中扩增方法的优化和双链测序等策略显著提高了基因组覆盖度与检测准确性。在应用方面，scDNA-seq不仅揭示了早期胚胎发育中的非整倍体现象，实现了细胞谱系的高分辨率追踪，还推动了体细胞突变作为衰老和疾病生物标志物的转化研究。文章强调未来需突破测序成本、数据分析能力及技术标准限制，通过整合多组学数据和开发长读长测序技术，解析结构变异与单链损伤机制。大规模数据资源将推动体细胞突变图谱构建、突变导致的表型多样性研究及精准诊疗应用，实现这些目标可助力疾病诊断、风险评估和预后管理。■推荐人：王梦霞，张勇

Science | 病原真菌染色体的子集分区

通常认为，真核生物每个核都含有完整的单倍体基因组集。然而，近日四川大学张跃林课题组与加拿大不列颠哥伦比亚大学李昕课题组合作，通过荧光标记、电镜观察等多种技术手段揭示了两种植物病原真菌核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)与灰霉菌(Botrytis cinerea)中单倍体细胞中染色体的分布与单核间染色体的瞬时互作(2025年5月15日发表，doi: 10.1126/science.abn7811)。该文章发现一整套染色体可以随机分配到一个子囊孢子的两个或多个核中，这种染色体子集分配紊乱现象刷新了曾被广泛认可的真核生物每个核应含完整单倍体基因组集的认知。这项工作不仅扩展了真菌细胞生物学的边界，还为理解多核细胞的基因组动态提供了新范式，尤其在真菌适应性进化和真菌遗传学方面具有开创性价值。■推荐人：李博然，刘钢