摘要：

Cell | 长体细胞DNA重复序列扩增驱动亨廷顿病的神经退行性病变

亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白基因(HTT)1号外显子中CAG重复序列的扩增引起。亨廷顿病患者中CAG的重复次数往往超过36次，并且重复次数越多，症状出现的年龄通常越早。亨廷顿病的潜伏期可能长达几十年，当症状出现时，大脑纹状体中的投射神经元(也被称为中等棘神经元，SPNs)已遭明显损伤。目前尚无能够减缓或逆转亨廷顿病发展的治疗方法。2025年1月16日，美国Broad研究所的Sabina Berretta团队开发了一种单细胞方法来测量亨廷顿病人纹状体尾状核细胞中CAG重复序列的长度以及全基因组RNA 表达(doi: 10.1016/j.cell.2024.11.038)。研究发现亨廷顿病人HTT基因的CAG重复序列会在神经元中持续扩展。CAG扩展不是一个统一匀速的过程，而是呈现出阶段效应，神经元在每个阶段遭受的毒性影响逐步上升。在亨廷顿病的早期阶段，神经元中CAG重复次数为40~80。虽然此时这些HTT基因变异的致病效应已经开始出现，但它们对神经元的直接影响并不明显，神经元的基因表达和生理功能尚未显著受损，且该阶段CAG重复序列的扩增速度很慢，往往需要经历几十年的时间。当CAG重复次数从80增加到150时，神经元开始丧失其典型的生物标志物和特性，细胞功能逐渐失调，逐步向病理状态过渡。当CAG重复次数超过150时，扩增速度进一步加快，此时神经元中基因表达剧烈紊乱，已无法维持正常功能，进入病理状态。CAG重复次数超过250时，神经元开始经历去抑制危机，大量基因的去抑制导致一系列与细胞衰老和死亡相关的基因被激活。此时亨廷顿病患者大脑中SPNs开始快速消亡，加剧神经退行性变化。这一研究结果表明，CAG重复序列的扩增，伴随着整个神经元生命周期持续进行，是导致亨廷顿病症状的关键机制之一。这为亨廷顿病的治疗策略提供了一个新方向——通过控制CAG扩展的速率或许能够从根本上改变亨廷顿病的病理进程，延缓甚至逆转这一致命疾病的进程。■推荐人：戴光奕，李海鹏

Nature Metabolism | 肝脏生物钟与HIF-1α协同调控核苷酸供给，促进肝损伤修复

昼夜节律是生物体适应环境周期性变化的重要生理机制，由内在生物钟精确调控。生物钟的核心振荡器由转录-翻译构成的负反馈回路(TTFL)驱动，包括 BMAL1、CLOCK、PER1-3和CRY1-2 等核心时钟蛋白。肝脏作为机体代谢中心，其昼夜节律不仅受主生物钟调控，还可被饮食模式等外部信号牵引，影响多种代谢过程。然而，关于肝脏生物钟在合成代谢中的作用，尤其是其在肝损伤修复及再生调控中的具体机制仍不清楚。2025年1月7日，中国药科大学钱敏贤、王中原团队联合深圳大学刘宝华课题组研究发现，肝脏特异性敲除Bmal1(Bmal1^f/f, Alb-Cre，小鼠模型)或采用日间限时进食(daytime- restricted feeding，DRF)干预会显著影响肝脏部分切除术(PH)后的再生修复，主要表现为细胞周期S期DNA复制延迟和肝细胞增殖能力下降(doi: 10.1038/s42255-024-01184-8)。机制研究显示，Bmal1缺失或DRF处理导致葡萄糖代谢的重要分支——戊糖磷酸途径(PPP)活性受损。PPP产物NADPH可清除活性氧(ROS)，而核糖-5-磷酸(R5P)是从头合成核苷酸的重要前体，对肝脏修复至关重要。进一步研究发现，Bmal1缺失或DRF处理导致NADPH和核苷酸水平下降，同时破坏其昼夜节律性波动，从而引发氧化应激增加和核苷酸供给失衡，最终影响肝细胞增殖和再生。更为重要的是，研究表明BMAL1 通过与缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)协同作用，调控PPP关键限速酶G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的转录，进而影响NADPH产生及核苷酸供给，调节肝损伤修复。此外，进食节律可增强BMAL1和HIF-1α对G6PD转录的促进作用，维持G6PD表达的节律性，从而支持从头合成核苷酸，促进肝损伤修复。该研究首次揭示了外周肝脏生物钟通过调控细胞内核苷酸从头合成途径影响肝脏再生及衰老的分子机制，这不仅加深了人们对生物钟在肝脏稳态维持中作用的理解，也为改善肝再生能力、促进组织修复及缓解与衰老相关的慢性疾病提供了新的策略和潜在的干预靶点。■推荐人：李美霖，张勇

Science | 发现帕金森病治疗的潜在新靶点FAM171A2

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种进展性神经退行性疾病，主要影响中脑多巴胺能神经元，导致肌肉僵直、震颤、运动迟缓以及认知障碍等运动和非运动症状。目前PD的治疗主要依赖多巴胺替代疗法，仅能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。复旦大学附属华山医院郁金泰实验室、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏实验室与中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪实验室合作，揭示了神经元膜受体蛋白FAM171A2介导神经元摄取PD病理蛋白α-synuclein(α-syn)淀粉样纤维，参与α-syn病理传播，是PD治疗的潜在新靶点(2025年2月20日发表，doi: 10.1126/science.adp3645)。大规模全基因组关联研究发现FAM171A2的多个突变体与PD风险显著相关，FAM171A2蛋白在PD患者的脑脊液和大脑组织中的表达量均高于正常对照组，且与PD的多个神经病理标志物具有显著的病理相关性。在细胞和PD模型小鼠中敲低FAM171A2蛋白会减少神经元对α-syn淀粉样纤维的摄取，减缓PD病理发展；而过表达FAM171A2蛋白的PD模型小鼠表现出更严重的多巴胺能神经元丢失和行为缺陷。FAM171A2的胞外结构域1与α-syn淀粉样纤维的羧基末端区域通过静电力相互作用，基于此筛选得到抑制FAM171A2与α-syn淀粉样纤维结合的小分子抑制剂bemcentinib，在体外细胞模型中可有效抑制多巴胺能神经元对α-syn淀粉样纤维的摄取。该研究不仅为PD发病机制提供了新见解，还为PD的治疗干预带来新的潜在治疗靶点及药物研发思路。■推荐人：张雷

Science | 细菌抗病毒遗传调控新范式“孔明系统”：碱基修饰型信号通路的发现

核苷酸介导的免疫信号传递是生物遗传调控的核心机制之一。自1950年代发现环状核苷酸(cAMP/cGMP)以来，逐步阐明了代谢与免疫遗传调控的经典信号通路。近年来的研究进一步揭示了细菌CRISPR-Cas等系统通过核酸互作实现适应性免疫的遗传调控模式。然而，非经典核苷酸是否参与遗传信息传递与免疫调控仍然未知。2025年2月20日，华中农业大学韩文元教授团队揭示了基于碱基修饰的遗传信号新机制—“孔明系统”(doi: 10.1126/science.ads6055)。他们通过系统遗传学与生物化学研究，解析了细菌“孔明系统”的三步作用模式：(1) 模块鉴定与功能解析：鉴定并命名KomA(腺苷脱氨酶)、KomB(HAM1结构域信号感知)和KomC(SIR2结构域NAD⁺降解酶)三基因模块，揭示其协同作用机制；(2) ITP信号通路重构：结合噬菌体激酶(DNK)与宿主酶(NDK)，阐明dAMP→dIMP→dIDP→dITP的信号级联途径，证实dITP为新型遗传信号分子；(3) 宿主-噬菌体互作网络解析：发现T5噬菌体通过Dmp酶降解dAMP前体阻断信号通路，揭示核苷酸代谢网络的动态遗传博弈。该系统通过三基因(komA、komB、komC)的协同作用，巧妙利用噬菌体成分生成免疫信号，如同历史典故中孔明“草船借箭”策略，展现了创新的防御机制。该研究首次揭示碱基修饰(腺苷脱氨化)可直接编码遗传信号，突破环核苷酸框架，从新维度分析遗传信息传递机制；基因模块化设计(komA/B/C)的“即插即用”特性，揭示了细菌通过水平基因转移快速演化出多样性防御策略的遗传机制；更关键的是，KomBC复合体对dITP的特异性识别，为解析真核生物中dITP异常积累导致的基因组不稳定性(如肿瘤等疾病)提供了分子探针，无缝连接了原核免疫机制与真核遗传病理研究。■推荐人：阿卜力米提•阿卜杜喀迪尔，谢建平

Science | 新型植保素芥酸酰胺解除细菌毒力武装的新机制

植保素抵御病原菌的机制长期备受关注，植物与病原菌的“军备竞赛”是抗病领域研究的热点。许多细菌性病原菌通过III型分泌系统(T3SS)向宿主细胞内分泌效应因子，干扰植物免疫信号。但是，植物是否可以通过积累植保素靶向T3SS仍不清楚。2025年2月28日，中国科学院遗传与发育生物学研究所/崖州湾国家实验室周俭民团队和北京大学雷晓光团队合作首次揭示了植物内源天然植保素芥酸酰胺(erucamide)通过靶向解除细菌T3SS注射体武装，抑制效应因子分泌的新机制，对植物免疫研究和环境友好型生物农药开发具有重要意义(10.1126/science.ads0377)。该研究发现芥酸酰胺是一种保守的长链脂肪酸类代谢产物，由酮酰辅酶A合酶在植物免疫激活后介导合成，可以抑制丁香假单胞杆菌DC3000侵染，但并不杀伤DC3000。通过靶标筛选和蛋白结构解析，该研究发现芥酸酰胺特异靶标T3SS注射体核心组分HrcC蛋白，抑制其在细菌外膜的积累，破坏T3SS注射体组装，进而降低细菌致病力。总之，该项研究揭示了植物利用芥酸酰胺精准解除细菌毒力装置武装的保守机制，架起了植物化学防御与病原菌毒力调控之间的分子桥梁，革新了人们对植物免疫复杂性的理解。■推荐人：王伟，唐定中