摘要：

Nature | 靶向ACLY抑制重塑免疫微环境为肝癌治疗带来新突破

抑制性肿瘤免疫微环境常见于代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎诱发的肝癌(MASH-HCC)组织中，然而肿瘤代谢如何影响肿瘤免疫尚不清楚。2025年7月30日，加拿大麦克马斯特大学Gregory R. Steinberg 团队在Nature在线发表了题为“ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer”的研究论文(doi: 10.1038/s41586-025-09297-0)。该研究揭示，抑制ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)能够通过增强B细胞在肿瘤组织的浸润，从而抑制肿瘤发展。研究人员发现，在小鼠中敲除Acly基因显著减少MASH相关肝癌的形成。通过进一步筛选，研究人员获得了ACLY的小分子抑制剂EVT0185；该化合物口服即具有显著的抗癌效果。其作用机制在于，EVT0185经SLC27A2催化生成EVT0185-CoA后，能特异性抑制ACLY的CoA结合活性。多组学(整体、单细胞及空间)转录组分析结果表明，ACLY抑制引发的代谢重塑可激活趋化因子CXCL13的表达，增强B细胞浸润，促进三级淋巴结构形成，进而发挥抗肿瘤效应。该研究为开发基于代谢-免疫协同调控的肝癌精准治疗策略提供了重要的理论依据和转化方向。■推荐人：毛显娇，韦永龙

Nature | 构建复合污染降解菌株VCOD-15

工业废水排放、海洋石油泄漏等污染事件造成了大量多种有毒有机物共存的复合污染场地。用微生物的代谢能力降解污染物具有成本低、环境友好的优点，但现有的微生物菌株大多仅能降解一种或一类结构类似的污染物，难以处理复合有机污染。近日，上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢全国重点实验室唐鸿志团队与中国科学院深圳先进技术研究院/中国农业科学院深圳农业基因组研究所(岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心)戴俊彪团队合作，设计构建了能同时降解5种污染物的需钠弧菌(Vibrio natriegens)工程菌株VCOD-15(2025年5月7日发表，doi: 10.1038/d41586-025-01371-x)。装配全局调控因子VchtfoX使得需钠弧菌的自然转化效率提升了5~10倍。来自天然菌株的污染物降解代谢基因经过冗余片段删除、调控元件重置、密码子替换等优化设计并化学合成组装成簇后，通过迭代基因组编辑技术INTIMATE被插入至需钠弧菌染色体上，从而构建了工程菌株VCOD-15。利用生物反应器阵列等装置进行的中试规模实验发现VCOD-15能在来自石油炼化厂废水、氯碱化工厂废水中同时降解甲苯、苯酚、萘、联苯、二苯并呋喃5种污染物，以及降解在高盐土壤中同时存在的多种有机污染物。该研究为多基因簇工程菌株的构建提供了通用技术平台和研究范式，同时为石化、氯碱等高盐废水处理、海上石油泄漏、微塑料污染等全球性挑战提供了生物解决方案。■推荐人：张雷

Science | 肠道共生丝状真菌调控代谢疾病研究获突破

肠道真菌作为与细菌存在显著进化及功能差异的“肠道暗物质”，其独特的系统发育特征使共生真菌分离培养及肠道适应性评估成为拓展功能认知的关键挑战。2025年5月2日，北京大学姜长涛教授、乔杰院士联合团队在Science发表重要成果，首次揭示肠道共生丝状真菌——嗅镰刀菌(Fusarium foetens)通过代谢产物改善代谢相关脂肪性肝炎(MASH)的分子机制(doi: 10.1126/science.adp5540)。研究团队创新开发了基于真菌分离芯片的FOCUS-G系统，成功实现肠道真菌原位培养及共生性评价，突破传统测序技术难以区分环境真菌与肠道共生菌的瓶颈。通过该系统，科学家在结肠厌氧环境中发现可稳定定植的嗅镰刀菌，其分泌的聚酮类代谢产物FF-C1能特异性抑制肠道神经酰胺合成酶CerS6活性，显著降低肠源及循环神经酰胺水平，从而逆转小鼠MAFL-MASH疾病进程。该发现不仅证实丝状真菌在宿主代谢调控中的关键作用，更为靶向CerS6治疗免疫代谢性疾病提供了新策略。此项研究首次构建系统性研究肠道真菌功能的技术体系，突破传统以酵母菌为主的认知局限，揭示真菌-神经酰胺代谢轴在代谢疾病中的核心地位，为开发新型微生物疗法奠定理论基础。该成果由北京大学、北医三院及温州医科大学等多机构合作完成，是继团队发现肠道真菌与多囊卵巢综合征关联后的又一重大突破。■推荐人：张俊霞，张岩

Science | 发现T_reg细胞在感染环境下维持免疫耐受的新机制

在感染期间，免疫系统的核心挑战在于精准区分“自我”与“非自我”，既要清除病原体，又要避免攻击自身组织。调节性T(T_reg)细胞在此过程中发挥了关键作用，但其选择性抑制自身反应性T(T_conv)细胞的机制尚不明确。2025年3月21日，芝加哥大学Peter A. Savage团队在Science上发表了题为“Regulatory T cells constrain T cells of shared specificity to enforce tolerance during infection”研究论文(doi: 10.1126/science.adk3248)。该研究聚焦于前列腺特异性抗原C4/I-Aᵇ复合物，构建了多种基因修饰小鼠模型，系统解析了以T_reg细胞为中心的自我-非自我识别方式。研究发现，在稳态下，多克隆T_reg细胞足以抑制自身反应性T_conv细胞。然而，当感染引发自身抗原异常暴露(如病原体表位模拟或组织损伤导致自身肽释放增加)时，T_reg细胞对具有相同特异性的T_conv细胞的调控成为防止自身免疫的关键：T_reg细胞通过局部空间富集、竞争性消耗局部微环境中的IL-2及抑制T_conv细胞受体(TCR)信号，精准抑制同源T_conv细胞的增殖与分化，但对T_conv细胞所针对的病原体衍生的非自身肽的反应没有影响。此外，该研究还揭示了缺失特异性的T_reg细胞将导致T_conv细胞向炎性效应态和干细胞样记忆态异常分化，最终引发前列腺自身免疫损伤。该研究首次证实T_reg细胞通过空间竞争和信号剥夺实现选择性抑制，而非完全阻断T_conv细胞的激活，在抗炎与防止自身免疫间实现了更优平衡，这为靶向T_reg细胞的疗法设计提供了新思路。■推荐人：高霞霞，孙永华

Science | 激活线粒体DNA转录，为治疗衰老相关的认知衰退提供新的策略

随着年龄的增长，大脑的认知功能逐渐下降，这与神经元和线粒体功能的衰退密切相关。线粒体作为细胞的能量中心，其DNA(mtDNA)的表达对于维持神经元和突触功能至关重要。然而，神经元中的mtDNA水平随年龄增长而下降，导致能量危机，进而影响认知功能。浙江大学脑科学与脑医学学院马欢实验室揭示了一种新的机制，即神经活动驱动的线粒体DNA转录(excitation dependent mitochondrial gene transcription coupling，E-TC_mito)，并展示了通过增强这一过程来改善老年小鼠认知功能的可能性(2024年12月20日在线发表，doi: 10.1126/science.adp6547)。研究人员发现神经元和突触活动可以增强兴奋性神经元中的mtDNA表达，这一过程依赖线粒体钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKIImito)磷酸化线粒体钙单向转运体(MCU)，从而前馈调节线粒体Ca²⁺，进而磷酸化转录因子(Ca²⁺/cAMP反应元件结合蛋白，CREB_mito)，控制mtDNA转录和表达。进一步研究发现，老年小鼠表现出活动依赖型线粒体钙信号和mtDNA表达的减少，提示 E-TC_mito 存在与年龄相关的衰退。通过在老年小鼠中表达一种组成性活性形式的CREB_mito，可以恢复活动依赖的mtDNA表达，增加神经元能量储备，并增强记忆表现。与传统的认知干预方法不同，E-TC_mito途径只影响活动依赖的mtDNA表达，展示了E-TC_mito作为改善认知衰退和治疗年龄相关认知障碍新靶点的良好前景。■推荐人：宋质银