摘要:
Nature | 基于多种族百万人样本的人类蛋白质编码变异目录构建
外显子组测序技术推动了罕见编码变异的发现,为了解基因功能提供了新的视角,加速了孟德尔遗传病和常见疾病相关基因的发现。在"A deep catalogue of protein-coding variation in 983,578 individuals"这篇文章中,作者团队使用了来自Regeneron遗传中心百万外显子组计划 (RGC-ME) 的983,578个样本的全外显子组测序数据,其中包括来自非洲、欧洲、东亚、美洲原住民、中东和南亚等不同人群的个体,其中23%的样本来自非欧洲人群,构建了迄今为止最大规模的人类蛋白质编码变异目录,并对其进行深入分析,以期为罕见变异的解读和精准医疗的实现提供更全面的资源(2024年5月20日在线发布,doi: 10.1038/s41586-024-07556-0)。在此研究中,作者使用了变异识别和注释、群体遗传学分析、基因水平的功能缺失约束分析、区域水平的错义变异约束分析、剪接变异分析等多种分析手段对外显子组数据进行分析,构建了一个全面的人类蛋白质编码变异目录,解释了罕见变异的分布特征、基因和水平区域约束模式等,对人类编码变异的理解做出了重要的贡献,并推动了群体遗传学的研究。■推荐人:葛令乔,方向东
Nature| 耐力运动相关生物标志物解析
常规锻炼在保持身体健康和疾病预防中起着至关重要的作用,然而常规锻炼有益于身体健康与疾病预防背后的分子机制尚未被完全发现和理解。在“Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training”这篇文章中,MoTrPAC研究小组跨越8周对褐家鼠进行了耐力训练,并在此期间对大鼠的全血、血浆和18个固体组织的时间转录组、蛋白质组、代谢组、脂质组、磷酸化蛋白组、乙酰化蛋白组、泛素化蛋白组、表观基因组和免疫组进行了分析。通过研究耐力训练对各种生物标志物变化的影响,发现锻炼可影响包括酒精性脂肪性肝病、炎症性肠病、心血管健康以及组织损伤和恢复等与健康和疾病有关的生物过程中的关键调控因素(2024年5月1日在线发布,doi: 10.1038/s41586-023-06877-w)。在锻炼过程中,这些生物标记物的水平发生了显著变化,暗示着这些生物标记物可能是通过某种特定的代谢途径来调节的。该研究为理解锻炼如何影响身体质量和整体健康提供了有力的依据,这也为理解锻炼对身体健康的影响提供了全新的视角。■推荐人:葛令乔,方向东
Nature Biomedical Engineering | 发现在哺乳动物细胞中高效实现特定位点整合大片段基因的新方法
动物(包括人类)基因变异覆盖从单碱基到100 kb以上的大片段结构变异,其中大片段缺失等结构变异会导致难治愈的人类遗传疾病。为了修正大的结构变异,需要在特定位点插入完整的大片段基因,而传统的整合大片段基因方法存在可编程性低、效率低或特异性低的问题。为了克服这些限制,美国哈佛大学David R. Liu 实验室通过 prime 辅助的位点特异性整合酶基因编辑(prime-editing-assisted site-specifc integrase gene editing ,PASSIGE),并通过迭代改造Bxb1 重组酶(evoBxb1和eeBxb1),在人类细胞系中介导了高达60%的大片段整合效率(2024年6月10日在线发表,doi: 10.1038/s41551-024-01227-1)。在12个哺乳动物基因组位点上,evoPASSIGE和eePASSIGE靶向大片段DNA整合效率相较于PASSIGE分别提高2.7倍和4.2倍,比PASTE提高了9.1倍和16倍。同时,在原代人成纤维细胞中,eePASSIGE在两个与治疗相关的基因组位点上的编辑效率平均比PASSIGE高出14倍,其整合效率高达30%。该技术在基因治疗和生物医学研究中将具有广阔的潜在应用价值,为解决基因治疗中大片段基因精准整合的难题提供了新的思路和技术途径。■推荐人:邱梅玉,刘明军
Nature Genetics|科技曙光:利用克隆配子进行多倍体基因组设计
杂种优势能够改良性状、提高产量,在作物育种中被广泛应用。然而,由于遗传重组和性状分离,在多倍体中应用渐进式杂种优势(autopolyploid progressive heterosis,APH)仍面临挑战。德国马克斯普朗克作物育种研究所Charles J. Underwood教授实验室通过利用MiMe体系进行多倍体基因组设计,一步创制了拥有4套无重组的、完整祖父母基因组的四倍体番茄 (2024年5月13日在线发表,doi: 10.1038/s41588-024-01750-6)。该研究通过同时敲除SlTAM、SlSPO11-1、SlREC8基因,首先在双子叶二倍体番茄中建立了有丝分裂替代减数分裂(Mitosis instead of meiosis,MiMe)体系,产生与亲本遗传物质完全相同的二倍体花粉和未重组、未减数的克隆配子。随后,通过将在不同杂交品系背景中创建的MiMe材料进行组合杂交,仅在下一代即获得了包含未重组的亲本基因组且生长正常的“4-单倍型”四倍体番茄。与传统多倍体中连续多次的杂交育种相比,该研究提供了一种在二倍体水平上进行遗传改良,利用MiMe体系进行多倍体基因组设计和渐进式杂种优势应用的高效、便捷途径,具有重要的理论依据和实践指导意义。■推荐人:胡风越,王克剑
Science|长寿命RNA调控哺乳动物脑细胞的异染色质状态
作为重要的表观遗传调控因子,核定位RNA在维持染色质三维结构及调控转录活性的过程中发挥关键作用,但是该类特殊RNA在哺乳动物成体组织中的寿命及其生物学功能尚未系统研究。2024年4月5日,德国神经退行性疾病中心Tomohisa Toda团队与奥地利科学技术研究所Martin W. Hetzer团队在Science发表了题为“Lifelong persistence of nuclear RNAs in the mouse brain”的研究论文(DOI: 10.1126/science.adf3481)。该研究首次鉴定出小鼠大脑中存在一类半衰期极长且定位于细胞核内异染色质区的RNA分子(命名为长寿命RNA;long-lived RNA, LL-RNA),并发现该类RNA对基因的转录活性及异染色质状态的维持至关重要。首先研究人员利用尿嘧啶类似物EU体内脉冲追踪标记技术,发现小鼠大脑不同区域中存在寿命可达数年之久的高度稳定RNA,即LL-RNA;其次利用EU点击化学标记及细胞特异性免疫染色相结合的方式,确定LL-RNA具有细胞特异性,特别是长期存在于静息神经祖细胞(quiNPCs)及其所分化的细胞中;随后通过EU-RNA测序技术鉴定出LL-RNA由mRNA、非编码RNA以及未注释转录物组成;最后利用CRISPR技术及体外quiNPCs模型,发现major satRNA (一种来源于基因组重复序列的LL-RNA)的功能缺失会导致异染色质信号分子H3K9me3含量减少且异常分布。综上所述,该研究打破了人们对RNA短寿命的固有认知,并揭示了LL-RNA在活性染色质调控中的重要生物学功能。LL-RNA影响异染色质形成及基因组稳定性的具体分子机制和调控网络有望成为基因表达调控领域的未来研究热点之一。■推荐人:马琴,黄川
Science|发现植物刺的形成是由细胞分裂素合成基因控制
自然界中许多植物为了防止食草动物啃食都趋同进化出了刺,然而植物的刺如何在亿万年前起源并演化的分子遗传机制尚不清楚。2024年8月2日,美国冷泉港实验室Zachary B. Lippman研究组在Science上发表了题为“Convergent evolution of plant prickles by repeated gene co-option over deep time”研究论文(doi: 10.1126/science.ado1663),该文通过研究茄属(Solanum)植物刺的系统发育,发现控制植物激素细胞分裂素合成途径最后一步的基因LOG(LONELY GUY)家族的同源基因是植物趋同进化产生刺的决定性分子元件。为了解析刺形成的分子遗传机制,作者利用无刺的茄子(Solanum melongena)及其有刺的野生祖先种S. insanum,通过杂交构建了作图群体。通过遗传定位和基因组测序,发现参与细胞分裂素合成的LOG家族同源基因PL(PRINCKLELESS) 的剪切位点突变造成该基因功能丧失,从而导致茄子的无刺性状。通过分析茄属和其他科多种植物有无刺的性状与LOG基因突变与否的关系,发现被子植物是否有刺与LOG基因是否具有功能密切相关。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在茄属植物S. prinophyllum和S. cleistogamum中编辑LOG基因完全抑制或消除了刺,证实LOG基因控制植物刺的形成。令人惊奇的是,虽然细胞分裂素在控制植物生长发育中具有广泛的作用,然而对调控其生物合成的LOG基因进行编辑却仅造成无刺表型,并不显著影响其他形态学性状。该研究不仅揭示了被子植物趋同进化产生刺的关键基因,同时也为作物和观赏植物的无刺定向驯化和改良,以及研究植物刺的生态适应作用提供了新路径。■推荐人:周岚,程佑发