Cell | 长体细胞DNA重复序列扩增驱动亨廷顿病的神经退行性病变

亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白基因(HTT)1号外显子中CAG重复序列的扩增引起。亨廷顿病患者中CAG的重复次数往往超过36次，并且重复次数越多，症状出现的年龄通常越早。亨廷顿病的潜伏期可能长达几十年，当症状出现时，大脑纹状体中的投射神经元(也被称为中等棘神经元，SPNs)已遭明显损伤。目前尚无能够减缓或逆转亨廷顿病发展的治疗方法。2025年1月16日，美国Broad研究所的Sabina Berretta团队开发了一种单细胞方法来测量亨廷顿病人纹状体尾状核细胞中CAG重复序列的长度以及全基因组RNA 表达(doi: 10.1016/j.cell.2024.11.038)。研究发现亨廷顿病人HTT基因的CAG重复序列会在神经元中持续扩展。CAG扩展不是一个统一匀速的过程，而是呈现出阶段效应，神经元在每个阶段遭受的毒性影响逐步上升。在亨廷顿病的早期阶段，神经元中CAG重复次数为40~80。虽然此时这些HTT基因变异的致病效应已经开始出现，但它们对神经元的直接影响并不明显，神经元的基因表达和生理功能尚未显著受损，且该阶段CAG重复序列的扩增速度很慢，往往需要经历几十年的时间。当CAG重复次数从80增加到150时，神经元开始丧失其典型的生物标志物和特性，细胞功能逐渐失调，逐步向病理状态过渡。当CAG重复次数超过150时，扩增速度进一步加快，此时神经元中基因表达剧烈紊乱，已无法维持正常功能，进入病理状态。CAG重复次数超过250时，神经元开始经历去抑制危机，大量基因的去抑制导致一系列与细胞衰老和死亡相关的基因被激活。此时亨廷顿病患者大脑中SPNs开始快速消亡，加剧神经退行性变化。这一研究结果表明，CAG重复序列的扩增，伴随着整个神经元生命周期持续进行，是导致亨廷顿病症状的关键机制之一。这为亨廷顿病的治疗策略提供了一个新方向——通过控制CAG扩展的速率或许能够从根本上改变亨廷顿病的病理进程，延缓甚至逆转这一致命疾病的进程。■推荐人：戴光奕，李海鹏

Nature Metabolism | 肝脏生物钟与HIF-1α协同调控核苷酸供给，促进肝损伤修复

昼夜节律是生物体适应环境周期性变化的重要生理机制，由内在生物钟精确调控。生物钟的核心振荡器由转录-翻译构成的负反馈回路(TTFL)驱动，包括 BMAL1、CLOCK、PER1-3和CRY1-2 等核心时钟蛋白。肝脏作为机体代谢中心，其昼夜节律不仅受主生物钟调控，还可被饮食模式等外部信号牵引，影响多种代谢过程。然而，关于肝脏生物钟在合成代谢中的作用，尤其是其在肝损伤修复及再生调控中的具体机制仍不清楚。2025年1月7日，中国药科大学钱敏贤、王中原团队联合深圳大学刘宝华课题组研究发现，肝脏特异性敲除Bmal1(Bmal1^f/f, Alb-Cre，小鼠模型)或采用日间限时进食(daytime- restricted feeding，DRF)干预会显著影响肝脏部分切除术(PH)后的再生修复，主要表现为细胞周期S期DNA复制延迟和肝细胞增殖能力下降(doi: 10.1038/s42255-024-01184-8)。机制研究显示，Bmal1缺失或DRF处理导致葡萄糖代谢的重要分支——戊糖磷酸途径(PPP)活性受损。PPP产物NADPH可清除活性氧(ROS)，而核糖-5-磷酸(R5P)是从头合成核苷酸的重要前体，对肝脏修复至关重要。进一步研究发现，Bmal1缺失或DRF处理导致NADPH和核苷酸水平下降，同时破坏其昼夜节律性波动，从而引发氧化应激增加和核苷酸供给失衡，最终影响肝细胞增殖和再生。更为重要的是，研究表明BMAL1 通过与缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)协同作用，调控PPP关键限速酶G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的转录，进而影响NADPH产生及核苷酸供给，调节肝损伤修复。此外，进食节律可增强BMAL1和HIF-1α对G6PD转录的促进作用，维持G6PD表达的节律性，从而支持从头合成核苷酸，促进肝损伤修复。该研究首次揭示了外周肝脏生物钟通过调控细胞内核苷酸从头合成途径影响肝脏再生及衰老的分子机制，这不仅加深了人们对生物钟在肝脏稳态维持中作用的理解，也为改善肝再生能力、促进组织修复及缓解与衰老相关的慢性疾病提供了新的策略和潜在的干预靶点。■推荐人：李美霖，张勇

Science | 发现帕金森病治疗的潜在新靶点FAM171A2

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种进展性神经退行性疾病，主要影响中脑多巴胺能神经元，导致肌肉僵直、震颤、运动迟缓以及认知障碍等运动和非运动症状。目前PD的治疗主要依赖多巴胺替代疗法，仅能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。复旦大学附属华山医院郁金泰实验室、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏实验室与中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪实验室合作，揭示了神经元膜受体蛋白FAM171A2介导神经元摄取PD病理蛋白α-synuclein(α-syn)淀粉样纤维，参与α-syn病理传播，是PD治疗的潜在新靶点(2025年2月20日发表，doi: 10.1126/science.adp3645)。大规模全基因组关联研究发现FAM171A2的多个突变体与PD风险显著相关，FAM171A2蛋白在PD患者的脑脊液和大脑组织中的表达量均高于正常对照组，且与PD的多个神经病理标志物具有显著的病理相关性。在细胞和PD模型小鼠中敲低FAM171A2蛋白会减少神经元对α-syn淀粉样纤维的摄取，减缓PD病理发展；而过表达FAM171A2蛋白的PD模型小鼠表现出更严重的多巴胺能神经元丢失和行为缺陷。FAM171A2的胞外结构域1与α-syn淀粉样纤维的羧基末端区域通过静电力相互作用，基于此筛选得到抑制FAM171A2与α-syn淀粉样纤维结合的小分子抑制剂bemcentinib，在体外细胞模型中可有效抑制多巴胺能神经元对α-syn淀粉样纤维的摄取。该研究不仅为PD发病机制提供了新见解，还为PD的治疗干预带来新的潜在治疗靶点及药物研发思路。■推荐人：张雷

Science | 细菌抗病毒遗传调控新范式“孔明系统”：碱基修饰型信号通路的发现

核苷酸介导的免疫信号传递是生物遗传调控的核心机制之一。自1950年代发现环状核苷酸(cAMP/cGMP)以来，逐步阐明了代谢与免疫遗传调控的经典信号通路。近年来的研究进一步揭示了细菌CRISPR-Cas等系统通过核酸互作实现适应性免疫的遗传调控模式。然而，非经典核苷酸是否参与遗传信息传递与免疫调控仍然未知。2025年2月20日，华中农业大学韩文元教授团队揭示了基于碱基修饰的遗传信号新机制—“孔明系统”(doi: 10.1126/science.ads6055)。他们通过系统遗传学与生物化学研究，解析了细菌“孔明系统”的三步作用模式：(1) 模块鉴定与功能解析：鉴定并命名KomA(腺苷脱氨酶)、KomB(HAM1结构域信号感知)和KomC(SIR2结构域NAD⁺降解酶)三基因模块，揭示其协同作用机制；(2) ITP信号通路重构：结合噬菌体激酶(DNK)与宿主酶(NDK)，阐明dAMP→dIMP→dIDP→dITP的信号级联途径，证实dITP为新型遗传信号分子；(3) 宿主-噬菌体互作网络解析：发现T5噬菌体通过Dmp酶降解dAMP前体阻断信号通路，揭示核苷酸代谢网络的动态遗传博弈。该系统通过三基因(komA、komB、komC)的协同作用，巧妙利用噬菌体成分生成免疫信号，如同历史典故中孔明“草船借箭”策略，展现了创新的防御机制。该研究首次揭示碱基修饰(腺苷脱氨化)可直接编码遗传信号，突破环核苷酸框架，从新维度分析遗传信息传递机制；基因模块化设计(komA/B/C)的“即插即用”特性，揭示了细菌通过水平基因转移快速演化出多样性防御策略的遗传机制；更关键的是，KomBC复合体对dITP的特异性识别，为解析真核生物中dITP异常积累导致的基因组不稳定性(如肿瘤等疾病)提供了分子探针，无缝连接了原核免疫机制与真核遗传病理研究。■推荐人：阿卜力米提•阿卜杜喀迪尔，谢建平

Science | 新型植保素芥酸酰胺解除细菌毒力武装的新机制

植保素抵御病原菌的机制长期备受关注，植物与病原菌的“军备竞赛”是抗病领域研究的热点。许多细菌性病原菌通过III型分泌系统(T3SS)向宿主细胞内分泌效应因子，干扰植物免疫信号。但是，植物是否可以通过积累植保素靶向T3SS仍不清楚。2025年2月28日，中国科学院遗传与发育生物学研究所/崖州湾国家实验室周俭民团队和北京大学雷晓光团队合作首次揭示了植物内源天然植保素芥酸酰胺(erucamide)通过靶向解除细菌T3SS注射体武装，抑制效应因子分泌的新机制，对植物免疫研究和环境友好型生物农药开发具有重要意义(10.1126/science.ads0377)。该研究发现芥酸酰胺是一种保守的长链脂肪酸类代谢产物，由酮酰辅酶A合酶在植物免疫激活后介导合成，可以抑制丁香假单胞杆菌DC3000侵染，但并不杀伤DC3000。通过靶标筛选和蛋白结构解析，该研究发现芥酸酰胺特异靶标T3SS注射体核心组分HrcC蛋白，抑制其在细菌外膜的积累，破坏T3SS注射体组装，进而降低细菌致病力。总之，该项研究揭示了植物利用芥酸酰胺精准解除细菌毒力装置武装的保守机制，架起了植物化学防御与病原菌毒力调控之间的分子桥梁，革新了人们对植物免疫复杂性的理解。■推荐人：王伟，唐定中

American Journal of Human Genetics | 长读长测序技术提高单基因罕见病的诊断率

单基因罕见病的诊断面临巨大挑战，约超过50%的患者在应用短读长测序(short-read sequencing，SRS)策略后仍无法确诊。尽管长读长测序(long-read sequencing，LRS)已经展现出许多优势，但在分析方案和碱基判定准确性方面仍有较多局限性，目前大多LRS研究仅局限用于靶向基因组测序或分析少量样本。美国加州大学Benedict Paten和法国图卢兹大学Jean Monlong实验室联合对LRS的临床诊断价值进行了系统评估(2025年2月6日在线发表，doi: 10.1016/j.ajhg.2025.01.002)。该研究对41个罕见病家庭的98个样本进行了基于纳米孔技术的长读长测序(平均N50为32 kb)。长读长测序展现了比短读长测序更高的基因组覆盖度，检测到更多功能注释变异、新生(de novo)变异、嵌合体和大片段结变异等，尤其在高度重复和复杂区域优势明显，还能同时检测到甲基化修饰。该研究证明LRS不仅可提高罕见病的诊断率，还可为罕见病的基因组学研究和表观遗传机制研究提供新的视角，有望成为快速、经济、高效的罕见病诊断标准方法，推动精准医学的发展。■推荐人：边成，杨昭庆

Cell | 发现植物激素独脚金内酯的信号感知机制

独脚金内酯(Strigolactones，SLs)作为一种近年来新发现的重要植物激素，在植物的生长发育和环境响应中发挥着重要作用。然而，独脚金内酯感知的机制及其对植物形态和环境响应的影响仍不清楚。2024年11月4日，中国科学院遗传与发育生物学研究所李家洋院士课题组王冰研究员作为通讯作者，在Cell上在线发表了题为“Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice”研究论文(doi: 10.1016/j.cell.2024.10.009)。该研究揭示了独脚金内酯信号感知机制及其在氮素响应中的作用。研究表明，AtD14-D3-ASK1复合物界面上的关键残基对于激活SL感知至关重要。D3-CTH基序的过表达负向调节SL感知，从而促进水稻分蘖。该研究还揭示了磷酸化和N端无序(NTD)结构域在调控D14泛素化和降解中的关键作用。低氮条件促进了D14的磷酸化，并减弱了其泛素化程度，从而抑制了水稻的分蘖。这些发现为理解SL感知的激活、终止和调控机制提供了全面视角，这些机制对于植物适应氮素可利用性变化至关重要。■推荐人：孙虎威，储成才

Nature | 工程化染色体外癌基因扩增促进肿瘤发生的在体研究证据

在细胞和模型生物中构建癌症相关的基因变异对明确它们在肿瘤发生中的作用以及开发准确的人类癌症临床前模型均十分重要，然而焦点基因扩增作为人类癌症中常见的致癌基因激活机制，至今仍难以在原代细胞或体内进行建模。2024年12月18日，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrea Ventura团队在Nature上发表了题为“Engineered extrachromosomal oncogene amplifications promote tumorigenesis”的论文(doi: 10.1038/s41586-024-08318-8)。该研究介绍了一种通用策略，能够以时空可控的方式，在细胞和小鼠中利用外染色体DNA，实现大规模焦点基因扩增(focal gene amplifications)。焦点基因扩增是指在特定基因区域内发生的基因拷贝数异常增加，基因表达水平随着扩增显著提升，是癌症中常见的基因改变之一。这种扩增可以发生在染色体上或以非染色体形式出现，例如染色体外DNA(ecDNA)。作者利用Cre酶介导两个loxP位点间重组的能力，将位点间所夹带的基因组区域环化，得到了可以稳定表达H2B-GFP基因的环形ecDNA。同时，作者利用第二荧光标记元件mScarlet，设计了双标记系统，可以追踪含有ecDNA的细胞的动态变化。此外，该系统还利用潮霉素抗性元件，探究人工选择压力导致的ecDNA的积累。随后，作者应用该方法在小鼠体内生成了Cre诱导的，可以表达Myc和Mdm2基因的ecDNA，并证明了携带Mdm2基因的ecDNA在原位肝细胞癌小鼠模型中能够促进肿瘤的形成。该项研究推进了人们对癌症中ecDNA的理解，具有潜在的临床意义，靶向它们的治疗可能成为新的策略。此外，了解它们的形成可以在早期癌症发展中提供预防措施。不仅如此，该研究还为科研人员提供了新的工具，对于开发携带特定焦点基因扩增的小鼠模型以及更有效地建模具有重要价值。■推荐人：杨静韵，李大力

Nature Cell Biology | Rpl12——核糖体自噬中的关键保守受体

核糖体是细胞内的重要细胞器，其组分在快速生长的细胞中占比较高，核糖体稳态对细胞功能至关重要。在营养充足时，核糖体促进蛋白质合成以支持细胞生长，而在营养缺乏时，细胞通过自噬降解核糖体并回收资源以维持生存。核糖体自噬(ribophagy)是一种选择性自噬过程，通过降解核糖体来维持细胞内的蛋白质稳态。尽管此前已发现NUFIP1作为哺乳动物中的核糖体自噬受体，但其在酵母和线虫中的同源物缺失，提示可能存在更为保守的机制。2025年2月11日，Nature Cell Biology在线发表了浙江大学易聪课题组的研究论文(doi：10.1038/s41556-024-01598-2)，揭示了Rpl12作为一个在多个物种中高度保守的核糖体自噬受体。该研究团队结合GST-pulldown、质谱分析及酵母双杂交等实验手段，鉴定出Rpl12在饥饿条件下通过Atg1介导的磷酸化与Atg11结合，从而触发核糖体自噬。进一步研究发现，Rpl12介导的核糖体自噬在生物体的生长、发育及寿命调控中具有重要意义。核糖体自噬缺陷会导致细胞对饥饿和病原体感染的敏感性增加，进而影响线虫和果蝇的生长发育和寿命。此外，Rpl12过表达能够显著改善果蝇因饥饿、衰老或Aβ积累引起的运动缺陷，为相关疾病的研究提供了新的视角。该研究不仅揭示了核糖体自噬的保守机制，还为理解细胞在应激条件下的适应性反应提供了重要线索。Rpl12作为核糖体自噬受体的发现，有望为衰老和神经退行性疾病的治疗提供新的靶点。■推荐人：许鑫璘，李珊珊

Science | GenomeShuffle-seq：一种能够多重生成和高分辨率分析基因组结构变异的新技术

哺乳动物基因组中存在的结构变异(structural Variants，SVs)包括缺失、插入、倒位、重复、易位、染色体外 DNA 环(ecDNA)和复杂的重排。在人类基因组中，SVs比其他类别的遗传变异更能影响核酸的序列，并且与许多罕见和常见疾病以及正常表型变异密切相关。然而，大规模研究SVs的功能极具挑战性，主要原因是缺乏在模型系统(如哺乳动物细胞系)中生成、映射和表征SVs的有效方法。2025年1月31日，美国华盛顿大学Pinglay等提出了一种名为GenomeShuffle-seq的新方法，用于在哺乳动物基因组中高效生成和分析SVs，实现了对主要SVs类别的多重生成、定位和表征(doi: 10.1126/science.ado5978)。研究者在基因组中设计了“shuffle cassettes”(一种特殊的DNA序列片段)，这些cassettes可以在特定条件下通过Cre重组酶的作用进行重组，从而在同一实验中同时生成大量不同类型的SVs，显著提高了研究效率。SVs生成后，通过高通量测序技术可以精确定位变异的断点。此外，该系统还支持单细胞RNA测序(scRNA-seq)，使得对SVs的识别能够达到单细胞水平。这种方法开启了混合细胞筛选的可能性，能够量化SVs对适应性、基因表达、染色质状态和三维核结构的功能影响。这使得在哺乳动物细胞(如小鼠胚胎干细胞)中生成、映射和基因分型成千上万的SVs成为可能，从而克服了现有方法的局限性。这一技术为研究复杂的遗传相互作用及SVs的功能影响提供了新的工具，尤其在人类疾病和癌症研究中具有重要的应用前景。■推荐人：丁雪，谢小冬

Nature | 细胞ATP需求诱导线粒体亚群分化与代谢分工机制

线粒体介导ATP的合成和大分子前体的生产，在细胞生长和增殖中有至关重要的作用。其中ATP生成主要依赖于三羧酸循环中间产物的氧化磷酸化反应，而脯氨酸和鸟氨酸的合成则是依赖于还原反应。但线粒体调控这两个相互竞争的代谢途径的机制尚不清晰。近日，美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心医学部Craig B. Thompson课题组揭示了细胞ATP需求能够诱导线粒体亚群分化与代谢分工(2024年11月6日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-08146-w)。研究发现，在氧化磷酸化(OXPHOS)需求增加时，脯氨酸和鸟氨酸还原合成过程中的限速酶脯氨酸-5-羧酸合成酶(P5CS)聚集成丝状结构，这些P5CS富集的线粒体缺乏ATP合酶和嵴结构，主要进行还原性生物合成。而富含ATP合酶的线粒体嵴结构丰富，专注于ATP的合成。线粒体的隔离和亚群形成由P5CS细丝形成和线粒体融合和分裂循环共同驱动。通过阻碍丝裂霉素介导的融合或达纳明样蛋白-1介导的分裂，线粒体动态变化受到破坏，进而影响了富含P5CS线粒体和富含ATP酶和嵴结构线粒体的分离。如果不能通过线粒体融合和分裂来分离这两个代谢途径，细胞在维持脯氨酸还原合成时会牺牲OXPHOS的能力，在保持适应性OXPHOS时放弃脯氨酸合成。研究证实线粒体的融合和分裂在维持氧化磷酸化反应和还原合成代谢途径中的关键作用，以应对不断变化的营养供应和生物需求。这项研究为探索细胞在营养胁迫下的代谢适应机制提供了新视角，对揭示肿瘤细胞在极端环境下的生存策略有重要启示作用。■推荐人：朱波峰

Nature | 双链RNA(dsRNA)促进mRNA的细胞质转运和基因表达

长非编码RNA(lncRNA)是一大类调节性转录本。研究发现超过70%的基因均能产生反义lncRNA (antisense lncRNA，asRNA)，并且asRNA往往与正义链的蛋白质编码基因存在表达相关性，提示asRNA可能广泛参与了蛋白质编码基因的表达调控。目前已知asRNA可在细胞核内调节基因转录或转运至细胞质调节mRNA翻译。然而，尚有大量转运至细胞质的asRNA的生物学功能和作用机制并不清楚。新近研究表明，asRNA可与对应的正义链mRNA形成RNA双链结构，从而加速mRNA的细胞质转运并促进基因表达(2024年6月19日在线发表，doi：10.1038/s41586-024-07576-w)。具体来说，asRNA通过解旋酶Dbp2与mRNA结合形成双链RNA (dsRNA)；较之于单链RNA(ssRNA)，dsRNA更容易被受体Mex67识别，从而实现mRNA的细胞质转运。并且，由asRNA介导的mRNA细胞质转运在细胞应激等过程中具有重要意义。该研究为人们理解asRNA的生物学功能提供了新线索。asRNA的生成和核外运输或许能够帮助细胞在瞬息万变的环境中调节基因表达，从而快速且精细地调控细胞对外界的适应性。此外，asRNA的异常表达与癌症和神经退行性疾病等重大疾病密切相关，因此该发现也可能为相关疾病的分子病因解析和治疗策略研发提供新思路。■推荐人：宋旭

Nature | Science Translational Medicine | 线粒体基因组操作重要进展

线粒体是人类细胞中唯一具有自身基因组的细胞器。线粒体基因组(mitochondrial DNA，mtDNA)是一个环状双链DNA分子，包含16,596个碱基对，编码37个基因，这些基因分别负责蛋白质、tRNA和rRNA的合成。以点突变为主的mtDNA突变是线粒体病的重要病因，该类疾病是人类遗传病的重要组成部分。2020年，美国David R. Liu团队取得突破性进展，他们基于TALENs技术，利用DddA蛋白实现了线粒体双链DNA的C到T编辑，成功研发了线粒体编辑新工具DdCBE (Nature, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2477-4)。随后，韩国Jin-Soo Kim团队在此基础上引入腺嘌呤脱氨酶TadA，研发了可实现A到G突变的TALEDs工具(Cell, 2024, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.035)。然而，对应疾病模型的构建和相关的分子治疗进展相对缓慢。

近期，我国魏文胜团队取得了重要突破。该团队基于前期工作包括基于切口酶(nickase)、脱氨酶(deaminase)和TALENs技术，开发出具有链特异编辑的线粒体编辑工具mitoBE (Nat Biotechnol, 2024, doi: 10.1038/s41587-023-01791-y)。在此基础上，该团队进一步优化mitoBEs，通过在脱氨酶中引入相关突变(如TadA8e-V106W-V28F)，成功降低了脱靶效应，研发了新型线粒体基因组编辑工具mitoABE v2和mitoCBE v2。结合RNA环化技术，这些工具能够稳定地构建动物线粒体病疾病模型(Nature，2025年1月22日在线发表, doi: 10.1038/s41586-024-08469-8)，为人类攻克线粒体病奠定了坚实基础。与此同时，美国Carlos T Moraes团队也取得了重要进展(Sci Transl Med, 2025年1月29日在线发表，doi: 10.1126/scitranslmed.adr0792)。他们利用DdCBE技术，在携带线粒体转运RNA(tRNA)丙氨酸(mt-tRNA^Ala)基因突变的小鼠疾病模型中进行了基因修复。该模型中，m.5024C>T突变破坏了mt-tRNAAla的结构。通过引入补偿性m.5081G>A编辑，成功恢复了tRNA^Ala的二级结构。治疗后，小鼠心脏和肌肉中的mt-tRNA^Ala水平显著恢复，心脏中乳酸水平也有所降低。然而，高剂量治疗组出现了明显的毒性反应，原因是编辑过程中产生了大量的mtDNA脱靶编辑。这些线粒体基因组操作的重要研究进展，为线粒体病的治疗提供了重要线索和新的希望。■推荐人：谷峰

Nature Biotechnology | CRISPR-StAR技术实现复杂体内模型中的高分辨率遗传筛选

基因筛选技术是通过操控基因表达来系统性探索基因功能的重要手段，在肿瘤等复杂疾病的研究中具有不可替代的作用。然而，传统CRISPR-Cas9筛选在体内环境中常因细胞异质性和瓶颈效应而产生高噪声，导致关键基因识别的可靠性较低。为了解决这一难题，奥地利分子生物技术研究所(IMBA)的Ulrich Elling课题组开发了一种新型基因筛选技术——CRISPR-StAR (stochastic activation by recombination)(2024年12月16日在线发表，doi: 10.1038/s41587-024-02512-9)。CRISPR-StAR的核心创新在于通过随机激活sgRNA和内部对照机制，有效克服了细胞生长异质性和基因漂移对实验结果的干扰。在这一技术中，每个单细胞克隆内同时含有“活跃”和“非活跃”两种sgRNA状态，通过随机激活后互为对照，从而排除外部环境变化带来的噪声干扰。研究人员将CRISPR-StAR技术应用于低移植率、高异质性的小鼠黑色素瘤体内模型中，成功识别出与肿瘤生长和BRAF抑制剂耐药性相关的必需基因和肿瘤抑制因子(如线粒体功能相关基因Ndufs7和Timm10)。这些基因在体外筛选中并未表现出相同的重要性，表明体内基因筛选对研究肿瘤微环境下的关键基因具有独特的价值。CRISPR-StAR不仅提高了体内基因筛选的分辨率和准确性，还为肿瘤靶向治疗提供了新的潜在靶点。这一技术的问世，为复杂疾病的精准医学研究开辟了新方向，标志着基因筛选技术迈向高分辨率和低噪声的全新时代。■推荐人：闫冰，李大力

Science | PI4P介导类固样Merlin凝聚并协调Hippo通路调控

Hippo通路是一条高度进化保守，并在调节器官大小、组织稳态、再生和干细胞命运中起到重要作用的信号通路。尽管Hippo通路上游没有特定的受体与配体，却仍可以接受多种信号的输入，然而其上游调节因子如何整合多种信号的机制尚不清楚。美国德克萨斯大学西南医学中心潘多加实验室利用遗传学、细胞生物学和生物化学等综合方法，探究了Hippo通路的关键上游调节器Merlin的类固态凝聚性质在Hippo通路调节中的重要作用，并揭示了Merlin凝聚物形成与解体的调节过程(2024年8月9日在线发表，doi: 10.1126/science.adf4478)。根据荧光成像实验所示，Merlin在极化的果蝇上皮细胞顶端细胞皮层存在两种不同的定位：一部分动态Merlin位于细胞-细胞连接处，另一部分非动态Merlin则出现在顶端细胞皮层中部，其可以形成固态凝聚物，对Merlin在Hippo通路中执行功能至关重要。Merlin内侧顶端凝聚物的形成需要Merlin与质膜上的磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)直接结合。而Hippo通路另一个上游调节因子 Pez可通过局部增加PI4P浓度来促进 Merlin 的内侧顶端凝聚。相反，细胞骨架张力则会增加Merlin 凝聚物从固态到液态的转变和分解。Merlin凝聚物的类固态性质增加了细胞对外部扰动(如低渗透和缺氧)的抵抗力。■推荐人：陈喆，阎言

Cell | 细菌对抗噬菌体的新武器—识别DNA完整性与损伤平衡的Hachiman

解旋酶通过感知病原体相关模式(pathogen- associated molecular patterns, PAMPs)参与真核生物和原核生物中先天性和适应性免疫。依赖解旋酶发挥免疫作用的系统和调控机制尚未清晰。2024年10月11日，Cell杂志在线发表了2020年诺贝尔化学奖得主、基因编辑先驱，美国加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna 教授团队的研究成果“Genome integrity sensing by the broad-spectrum Hachiman antiphage defense complex”(doi: 10.1016/j.cell.2024.09.020)。Hachiman是广谱噬菌体防御系统(Hachi¬man是日本文化中的守护神—八幡神)。该研究发现Hachiman通过解旋酶HamB监测宿主细胞内DNA损伤，并由“棘轮”效应激活核酸酶HamA降解宿主细胞内的包括细菌和噬菌体的所有核酸，形成“幽灵”细胞，为噬菌体提供保护。

原核生物抗病毒防御系统中编码许多与真核生物中各种免疫和调节解旋酶同源的解旋酶，比如Hachiman系统。Hachiman是双组分系统，分别编码HamA(功能未知的蛋白，本研究中证实是核酸酶)和SF2/Ski2样解旋酶HamB。为了评估Hachiman功能，研究人员构建了包含不同大肠杆菌基因组中识别出的不同的Hachiman基因位点质粒，并进行了噬菌体抗性验证。Hachiman介导的防御可以识别多种双链DNA噬菌体，并抑制其子代的产生，呈现“流产感染”的程序性细胞死亡表型。推定的核酸酶和解旋酶活性位点突变以及保守结合基序的突变会使Hachiman丧失噬菌体保护能力，证明Hachiman的完全保护功能需要核酸酶和解旋酶两种活性，并且HamA和HamB的组合对噬菌体防御的激活至关重要。生化实验验证了HamB的解旋酶和NTP酶活性。通过测试纯化的质粒DNA的切割活性，研究人员证明了HamA作为Hachiman免疫中的效应核酸酶。为进一步解析Hachiman功能的分子基础，研究人员构建并表征了不同状态下的HamA和HamB以及其复合物的三维结构图。冷冻电镜(cryo-EM)发现HamAB是由HamA和HamB 1∶1组成的异源二聚体。HamB由两个堆叠的RecA样解旋酶结构域RecA1和RecA2组成解旋酶核心，C末端的α螺旋区域(CAH)形成可能的核酸结合裂缝，N末端α螺旋束(NAH，N α-螺旋)有助于结合HamA。在另一种构象中，ATP的水解会为别构激活HamAB提供输入能量，HamB发生“棘轮”运动，RecA2逆时针移动。而NAH和CAH顺时针旋转，释放了HamA。

该研究表明，噬菌体感染期间，基因组完整性是一个重要的“战场”。移动遗传元件的传播显著改变了细胞内的核酸代谢，噬菌体基因组的快速复制可能会增加DNA损伤和复制叉停滞的频率，Hachiman能够扫描并监视DNA完整性，感知响应与宿主或噬菌体DNA完整性压力相关的基序而激活。噬菌体DNA复制依赖同源重组。同源重组产生的游离ssDNA末端是HamB的识别底物。当细胞积累DNA损伤时，Hachiman接触到游离的单链DNA(ssDNA)末端，该末端会插入HamB的活性位点，诱导ATP水解并产生能量、HamB发生“棘轮”运动改变自身构象等结果，并释放激活HamA核酸酶降解DNA，既清除噬菌体DNA又清除宿主DNA，最终导致细胞死亡，提供了广泛的噬菌体免疫。当然，还有许多问题需要回答，比如hamB转位的其他功能，hamB是释放hamA切割DNA(反式切割)还是“主动”递给hamA去装载DNA(顺式切割)？顺式切割与反式切割的比例对于Hachiman保护水平的重要性如何？噬菌体编码的抗Hachiman分子的作用机制尚不清晰。总之，这为从结构、功能和分子机理等方面认识细菌免疫武器与DNA损伤应激提供了研究新范式。■推荐人：张天雨，谢建平

Nature | 巨噬细胞活性氧产生受损导致肺结核易感性的遗传机制

孟德尔易感性分枝杆菌病(Mendelian suscepti¬bility to mycobacterial disease, MSMD)是由环境分枝杆菌或卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin, BCG)疫苗等弱毒分枝杆菌引起的临床疾病，此类疾病患者也容易感染毒性更强的结核分枝杆菌(M. tuberculosis)和其他巨噬细胞内微生物。MSMD致病基因的突变会干扰IFNγ(如IFNG、IL12B)的产生以及对IFNγ的应答(如CYBB、JAK1)，或影响单核细胞的募集(如CCR2)。分枝杆菌疾病的外显率和严重程度与IFNγ活性水平呈负相关，表明人类IFNγ的活性是控制抗分枝杆菌免疫的数量性状。吞噬细胞NADPH氧化酶复合物是一种产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)的酶，ROS包括超氧化物(O2−)和过氧化氢(H2O2)在内的产生，对于细菌、真菌和寄生虫的免疫至关重要。慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)是一种先天性免疫错误(inborn error of immunity, IEI)，其特征是吞噬细胞中ROS的产生减少或中断。据估计，全球约25%的人口感染了结核分枝杆菌，但只有5%~10%的感染者发展为结核病。BCG疾病的发病率约为1/50,000，这意味着结核分枝杆菌的毒性至少是卡介苗的1000倍。据报道，常染色体隐性遗传(AR)完全性IL-12Rβ1和AR TYK2缺陷是多个家族结核病的基础。但巨噬细胞活性氧产生与结核病易感性的相关性及遗传机制尚不清楚。2024年8月28日，美国洛克菲勒大学的Stéphanie Boisson-Dupuis团队在Nature上发表了题为“Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency”的研究文章(doi: 10.1038/s41586-024-07866-3)。该研究以两名携带TNF(tumor necrosis factor)功能丧失突变纯合子的患有复发性肺结核且没有任何其他临床表型的成年人为研究对象，他们的白细胞(包括单核细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞)即便在IFNγ刺激后，也不产生TNF。研究发现人TNF是巨噬细胞中对结核分枝杆菌的呼吸爆发依赖性免疫所必需的，但对于炎症和对弱毒力分枝杆菌和许多其他传染原的免疫，它却是多余的。在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte- macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)存在的情况下，单核细胞向巨噬细胞分化过程中TNFR1的信号传导的缺少会导致TNF产生减少，从而巨噬细胞中活性氧ROS的产生受损，削弱了对结核分枝杆菌的防御能力。综上，该文章揭示了TNF在肺结核易感性中的关键作用，对于结核分枝杆菌的感染防治提出了新的策略。■推荐人：隆李花，张天宇

Nature | 桥RNA——新的基因编辑技术问世

基因编辑技术是指对生物体基因组特定目标进行修饰的过程，目的是能够精准的改变生物体的遗传信息以研究基因功能和调控。美国加州大学伯克利分校Patrick D. Hsu课题组发现一种更加精准有效的基因重组、并且不会造成需要修复断裂的基因编辑技术——桥RNA(2024年6月26日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-07552-4)。值得一提的是，该文章的通讯作者Patrick D. Hsu是CRISPR基因编辑技术的创始者张锋教授的第一届研究生。该研究团队通过研究插入序列(IS)与靶标和供体 DNA 相互作用的机制和结构特性，在自主转座因子中发现了一种基因组编辑工具 IS110 重组酶和一种非编码 RNA(ncRNA)，并通过体外重组实验证明了这些ncRNA能够特异性与IS110重组酶结合，表明了ncRNA在体外重组中的作用。ncRNA-重组酶复合物能够与靶标和供体DNA分子进行特异性结合，因此将这些ncRNA称为“桥RNA”。桥RNA的两个内部环分别识别IS110 DNA供体及其基因组插入靶点，可以直接通过碱基配对相互作用连接供体和靶DNA分子，促进IS110重组酶的DNA重组。此外，桥RNA的每个结合环都可以独立地重新编辑以结合和重组不同的 DNA 序列。IS110桥式重组系统突破了RNAi和CRISPR的限制，使得通过序列特异性的插入、倒位或删除的DNA重排机制得以普遍应用。■推荐人：覃宏冠，龚吉红，阳小飞

Nature | 人类线粒体基因组约束的量化

线粒体DNA(mtDNA)在人体健康和疾病中扮演重要角色，其变异与自闭症、癌症、神经退行性疾病等多种疾病有关。然而，由于mtDNA结构紧凑、突变率高且缺乏核DNA的保护性修复机制，科学分析和识别其中的关键变异位点极具挑战。近期，美国耶鲁大学医学院Nicole J. Lake与Monkol Lek团队开发了一种线粒体复合似然模型(mitochondrial com¬posite likelihood model)，能更准确地识别mtDNA中的关键变异位点(2024年10月16日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-08048-x)。该模型通过计算每个位点的突变概率来估算mtDNA的“中性突变率”，并基于突变数据集统计每种三核苷酸组合的突变概率，进而计算每个位点在不同突变类型下的变异概率。并结合全球最大的人群线粒体变异数据库gnomAD的数据，使用O/E比值(即预期与观察到的突变比率)来评估不同位点对突变的敏感程度。基于此，研究团队开发了局部约束评分(MLC score)，采用滑动窗口方法计算每个位点的变异约束评分(范围0~1)，其中高MLC评分意味着该位置对突变非常敏感，而低评分则表明该位置对突变更具耐受性。研究表明对突变高度敏感的位点通常位于对细胞功能至关重要的区域，包括蛋白质编码基因、tRNA和rRNA的结构域以及非编码区的调控区域。综上，该研究不仅为识别mtDNA中潜在的致病性突变提供了新工具，也为线粒体相关疾病的早期筛查和基因疗法提供重要支持。■推荐人：许琪

Nature Communications | 柯凯因综合征与转录延伸中RNA聚合酶II停滞引起的R-loops水平提升相关

柯凯因综合征组B (Cockayne syndrome group B，CSB)的突变在小鼠和人造成不同的表型。CSB在基因表达调控和转录偶联的核苷酸切除修复(transcription-coupled nucleotide excision repair, TC-NER)中发挥多重功能，但这些功能无法解释上述表型差别。西湖大学付向东团队联合美国加州大学圣迭戈分校王栋团队最近发现柯凯因综合征与转录延伸中RNA聚合酶II (RNA polymerase II, Pol II)停滞引起的R-loop水平提升相关(2024年7月17日在线发表，doi: 10.1038/s41467-024-50298-w)。为确定提升的R- loop水平是否为CSB突变导致基因组不稳定的原因，作者首先比较了对照和CSB敲低人类HEK293细胞中的R-loop水平，发现敲低导致R-loop水平提升，进一步的分析还揭示了敲低后新生成的基因体R-loop的尾部常有一段富含T的序列(T-run)。其后发现CSB和Pol II在R-loop区域共定位、CSB缺失导致Pol II的结合降低，进而猜想CSB缺失可能导致Pol II从染色质上掉下来、暴露出的RNA的3′末端可驱动R-loop的生成。作者为验证这一猜想建立了一套体外转录延伸系统，发现Rad26(CSB的酵母同源蛋白)可促进延伸中的Pol II通过T-run，T-run与上游的富含G的核苷酸簇可促进R-loop的形成。为了解析造成CSB缺失造成小鼠和人表型差异的机制，作者首先分析了缺失对HEK293细胞中新生RNA转录的影响，发现下调的基因富含新生R-loop、长度中值大于不变的或上调的基因，并且主要与神经元功能和DNA损伤修复相关。其后开发了一种可较准确预测R-loop的算法，并利用该算法和新生RNA表达数据在其他人类细胞中也得出了与HEK293细胞中相同的结论。最后，作者又利用同样的技术路线分析了CSB缺失的小鼠细胞，发现人类细胞中存在的上述规律在小鼠细胞中并不明显，这些差别可能是CSB缺失在小鼠和人中产生不同表型的原因。这项研究为进一步解析CSB突变导致柯凯因综合征的机制奠定了基础。■推荐人：于明

Nucleic Acids Research | 减数分裂染色质相关的HSF5是粗线期调控和维持男性生育力不可缺少的

减数分裂是雌雄配子发生中的一个重要的生物学过程。在精母细胞的粗线期，许多减数分裂的特异染色体结构和功能调控事件相继完成。然而，关于这一过程背后的分子机制及调控网络目前仍不十分明确。浙江大学医学院附属邵逸夫医院孙斐、占军锋研究团队鉴定出一种新的睾丸特异性蛋白HSF5，该蛋白以依赖于染色质结合的方式，调节雄性减数分裂粗线期的进行(2024年8月20日在线发表，doi: 10.1093/nar/gkae701)。该团队发现HSF5是一种与生精细胞染色质相关的蛋白，其表达始于精母细胞粗线期的早/中期，并持续存在于该阶段。Hsf5 KO成年小鼠表现出雄性不育，精子发生停滞在粗线期中晚期阶段。单细胞测序结果显示，相比于野生型小鼠，Hsf5 KO小鼠的精母细胞转录谱出现了包括 Wee1、Dmc1和Msh5在内的粗线期细胞检查点基因异常高表达的特征。结合CUT&Tag数据进一步发现，受到Hsf5直接靶向调控的基因如Sycp1、Meiob、Msh4等在Hsf5 KO的小鼠中也表现出异常高表达，未呈现逐渐降低的趋势。而在野生型小鼠的粗线期精母细胞中，从粗线期早期到晚期的进程中，Sycp1、Meiob和Msh4的转录水平逐渐降低。Hsf5基因缺失导致精母细胞在减数分裂中停滞，并伴随大量生精细胞凋亡，最终引发雄性不育。■推荐人：朱辉，李朝军

Cell | 光激活的phyB结构解析

光敏色素(phytochrome)是一类植物光受体蛋白，通过与四吡咯发色团结合感知红光/远红光。一直以来的研究发现，光敏色素在植物体内存在两种构象形式：红光吸收型构象(Pr)以及远红光吸收型构象 (Pfr)。光敏色素在黑暗条件下主要以Pr形式存在，红光照射后向Pfr形式转变，而远红光照射能使其构象逆转为Pr形式。Pfr构象的光敏色素作为活性形式能够进入细胞核并介导光信号转递过程，因此光敏色素不同构象的结构解析对于理解植物光照响应过程具备重要的意义。近期，北京大学现代农业研究院王继纵实验室解析了光敏色素B (phyB)的活性结构(2024年9月23日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2024.09.005)。该研究通过解析phyB-Pfr-PIF6复合体以及phyB^Y276H-908-PIF6 (phyB^Y276H为组成型激活形式的phyB)复合体结构，发现光能够诱导phyB的结构重塑，从而打破其N端与C端的相互作用，使得phyB感光模块形成“头对头”的二聚体形态。此外，PIF6通过APB结构域与phyB-Pfr构象结合并稳定其NTE结构域，而phyB-Pfr二聚体因其不对称性使得其仅有一侧能够结合PIF蛋白。综上，该研究揭示了红光/远红光受体phyB受光激活的二聚体结构以及该激活结构与PIF蛋白的识别机制，为光遗传学工具开发提供了新的思路，并为作物光高效利用改良提供了重要的理论指导。■推荐人：李洪，孔凡江

Cell | 小核仁RNA在核糖体生物发生和衰老中的非经典作用

细胞衰老是一种由异常癌基因激活、端粒缩短和DNA损伤等各种应激诱导的不可逆的细胞周期停滞状态。先前的研究已经确定了许多导致衰老程序的蛋白质编码基因，但非编码RNA在细胞衰老中的作用仍然知之甚少。近日，美国德克萨斯大学西南医学中心哈蒙再生科学与医学中心Joshua T. Mendell团队以“A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence”为题发表了他们在这方面的研究成果(2024年8月22日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2024.06.019)。该研究团队通过全基因组筛选技术，从大量候选基因中筛选出可能参与细胞衰老的小核仁RNA (snoRNA)，并成功验证筛选出了SNORA13在细胞衰老过程中的具体作用。研究指出，SNORA13不仅参与核糖体RNA的假尿苷化修饰，还在细胞衰老过程中扮演关键角色。并且SNORA13可负调节核糖体的生物发生。具体来说，它通过减少核糖体蛋白RPL23掺入成熟的60S亚基，从而增加游离核糖体蛋白的数量，进而触发p53的激活和细胞衰老。这一发现揭示了核糖体生物发生与细胞衰老之间的紧密联系，为衰老相关疾病的研究提供了新的靶点。此外，研究还强调了snoRNA在细胞信号传导中的非经典功能。SNORA13在细胞衰老中的这种非经典作用，为人们理解snoRNA的复杂作用机制提供了新的思路。综上所述，该研究在揭示SNORA13在核糖体生物发生与细胞衰老中的新角色方面取得了重要进展。这一发现不仅加深了人们对细胞衰老分子机制的理解，也为相关疾病的治疗提供了新的潜在策略。未来研究可进一步探索SNORA13在不同疾病模型中的具体作用机制，以推动相关疾病治疗的发展。■推荐人：李宇航，陈政

Nature | 2型免疫增强肿瘤免疫疗法

2012年，患有急性淋巴细胞白血病的Emily White接受了嵌合抗原受体(CAR-T)细胞疗法，至今，已经超过12年没有复发。Emily是幸运的，因为在接受CAR-T疗法的患者中约有50%会在一年内复发，因此找到那些持续缓解患者以及复发者CAR-T的差异将有望帮助更多患者摆脱复发的阴影。由美国耶鲁大学樊荣团队、瑞士洛桑联邦理工学院唐力团队在Nature以背靠背的形式发表了两篇论文，揭示了2型免疫能增强肿瘤免疫疗法(2024年9月25日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-07762-w和doi: 10.1038/s41586-024-07962-4)。在第一项研究中，研究者对来自82名急性淋巴细胞性白血病患者约100万回输前的CAR-T细胞进行了单细胞测序，结果发现长期完全缓解患者的CAR-T细胞显示出更强的2型免疫特征(高表达IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和IL-21)，这提示增强CAR-T细胞的2型免疫特征可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。在第二项研究中，研究者使用了一种半衰期更长的Fc-IL-4(典型的2型免疫因子)来增强CAR-T以及免疫检查点疗法的效果。结果显示，Fc-IL-4能在肿瘤内富集终末耗竭型CD8 T细胞，增强其杀伤功能，从而有效抑制肿瘤的生长；其中的分子机制为Fc-IL-4通过增强终末耗竭CD8 T细胞的糖酵解从而改善其生存及其杀伤功能。总的来说，这两篇论文证明了2型细胞因子的抗肿瘤作用，揭示了其中的分子机制，有望推动开发下一代癌症免疫疗法。■推荐人：曾之扬，李大力

Nature | 双因子认证系统确保piRNA通路的精确性

在雄性小鼠生殖细胞系发育过程中，PIWI相互作用RNA (piRNA)与PIWI家族蛋白MIWI2结合通过SPOCD1指导年轻活跃转座子的DNA甲基化。然而，SPOCD1介导的piRNA指引的转座子甲基化精确性的调控机制目前仍不清楚。2024年9月18日，英国爱丁堡大学Donal O’Carroll研究组在Nature发表了题为“Two-factor authentication underpins the precision of the piRNA pathway”研究论文(doi: 10.1038/s41586-024-07963-3)。首先，作者通过免疫共沉淀质谱(IP-MS)实验及AlphaFold2预测等发现，SPOCD1可以与组蛋白H3K4me3-K9me3双修饰识别的阅读器——SPIN1蛋白直接互作，且这种互作从两栖动物到哺乳动物保守。此外，作者发现相较于反式(trans-)H3K4me3-H3K9me3双修饰(K4me3与K9me3在不同H3尾巴上)或H3K4me3单修饰，SPOCD1-SPIN1复合物优先识别顺式(cis-)H3K4me3- K9me3双修饰(K4me3与K9me3在同一H3尾巴上)。进一步，作者证明大多数SPIN1都结合于逆转座元件LINE1s，且SPIN1向LINE1的募集和SPOCD1- SPIN1相互作用发生在MIWI2核定位和从头DNA 甲基化之前。最后，作者通过SPOCD1突变小鼠实验发现，SPOCD1与SPIN1的互作对于精子发生和年轻LINE1元件的piRNA指引的 DNA 甲基化是必需的。目前的观点普遍认为，所有 piRNA 指引的DNA甲基化所需的分子事件都发生在 piRNA- MIWI2核酸蛋白复合物与新生转录本结合之后。该研究表明，piRNA指引的LINE1 DNA甲基化需要一个发育时序的双因子认证过程。第一次认证是将SPIN1-SPOCD1招募到年轻LINE1启动子上，通过表观遗传重塑引发新生转录本产生；第二次认证是MIWI2与新生转录本的结合。2020年，该课题组在Nature发文首次鉴定得到新型MIWI2互作因子SPOCD1，并发现该因子对于piRNA指引的转座元件甲基化过程非常关键(doi: 10.1038/s41586-020-2557-5)。本次工作进一步发现LINE1 piRNA指引的 DNA甲基化需要招募表观遗传阅读器SPIN1实现双因子认证，以确保piRNA 通路的精确性，提示表观遗传重塑在细胞生命过程中的预置启动作用。■推荐人：刘伟，李海涛

Nature Plants | 草类植物耐旱性的趋同演化

作为一种适应极端环境的重要特征，耐旱性在植物演化过程中经历了多次独立起源。植物利用相似的生物物理和细胞机制在无水条件下生存，但在基因和调控层面是否存在趋同特征仍需进一步研究。美国密歇根州立大学 Robert VanBuren实验室通过比较基因组和转录组学方法，揭示了草类植物耐旱性趋同进化的分子基础和进化机制(2024年6月21日在线发表，doi: 10.1038/s41477-024-01729-5)。研究团队对3种来自南撒哈拉非洲的复生草本植物——Oropetium capense (二倍体)、Tripogon minimus (二倍体)和Microchloa caffra (六倍体)的基因组和转录组数据进行深入分析，观察到与干旱相关的基因重复和表达模式存在显著的趋同现象。特别是早期光诱导蛋白(ELIPs)家族的基因在耐旱性草类植物中呈现出大规模的扩张。共线性同源基因在不同物种中被激活，表现出平行进化的特征。不同物种通过不同的基因集诱导了相似的代谢途径，包括抗氧化机制、细胞壁重塑以及渗透调节物质的积累，指向了表型趋同。尽管这些草类植物存在共享的耐旱核心机制，但物种特异性机制在补充这些共有机制中也发挥了作用，强调了植物对干旱的进化适应的复杂性和多样性。与传统的耐旱性研究相比，该研究从更高的系统发育角度，通过大规模的基因组和转录组数据为耐旱性进化机制的理解做出了重要贡献，并突出了平行和趋同进化在应对环境挑战中的作用。■推荐人：胡雅琴，鲁非

Cell | 建立细胞整体状态及状态转变的概念框架

在组学和成像技术的驱动下，单细胞定量数据呈喷涌之势，生命科学进入一个崭新的大数据时代。处于这一历史转折，如何更有效地利用大数据来推动根本性科学原理的发现，更好理解细胞？2024年3月23日，来自美国艾伦细胞科学研究所Susanne M. Rafelski和华盛顿大学Julie A. Theriot在Cell杂志的前沿视角专栏提出了一种数据驱动、可用于集成分析和建模的概念框架，用于定义和理解细胞的整体状态和状态转变(doi: 10.1016/j.cell.2024.04.035)。文章提出，根据数据的属性，可从4个维度整合信息：细胞分子普查(cell molecular census，如转录组、蛋白组、脂质组)、细胞组织架构(cell organization，如细胞、细胞器形态结构及多种分子的空间定位)、细胞功能 (cell function，如生长、迁移、分泌)和细胞环境(cellular environment，如化学环境、机械力、邻近细胞)。上述信息构成四面体的顶点，由弹簧连接，反映之间的因果关联。文章进一步阐述了该框架如何能有效刻画细胞在维持稳态和状态转变中的复杂动态过程，并适用于预测建模和假说验证过程。作者认为，鉴于目前尚缺乏细胞特化和状态转变的普适理论原理，暂且构建上述概念框架将有助于解释复杂实验结果，推动全新科学理论的发展。正如开普勒编纂行星运行定律，为牛顿发现万有引力定律奠定了基础，身处后基因组时代，我们应当致力于从单细胞数据中探寻能解释生命现象的普适规律，这不仅是科学前沿的探索，更为从根本上理解细胞(生命基本单位)奠定坚实基础。■推荐人：刘瑾仪，杜茁

Nature | 抑制IL-11信号传导能延长哺乳动物的寿命与健康寿命

衰老是一个复杂的、多维度的生物学过程。目前有抗衰老作用的药物如雷帕霉素、二甲双胍都有较强的副作用，能够延长寿命但不能延长健康寿命。近日，新加坡杜克-新加坡国立大学Stuart A. Cook实验室发现抑制白细胞介素-11(IL-11)信号传导能将小鼠的寿命延伸近25%，同时改善老年小鼠的能量代谢与肌肉功能(2024年7月17日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-07701-9)。在肝组织、脂肪组织、骨骼肌组织中，IL-11的表达量随着年龄的增加而升高。研究团队使用基因敲除、注射中和抗体的方式来干扰IL-11或其受体Il11ra1的功能。无论是雄鼠还是雌鼠，阻遏了IL-11信号传导的小鼠寿命更长，且在老年时具有更旺盛的新陈代谢活性、更强的肌肉功能、更低的炎症水平与更小的患癌几率。在分子水平上，阻遏IL-11信号传导能下调ERK– mTORC1信号通路与多种衰老标志物。在人成纤维细胞中，IL-11处理能上调细胞的衰老水平，而IL11RA中和抗体处理能抑制细胞的复制性衰老。这项工作证明了IL-11在哺乳动物寿命与健康寿命中的作用，目前正处于早期临床试验的抗IL-11疗法有望成为人类抗衰老的全新治疗靶点。■推荐人：马小凯，熊敬维

Nature | NBS1乳酸化修饰促进DNA修复和化疗耐药

代谢异常与基因组不稳定性是肿瘤细胞的两大特征。近年来多篇文章报道了肿瘤的异常代谢产物抑制DNA修复过程，从而导致肿瘤细胞基因组不稳定性增加。然而肿瘤的异常代谢会否促进DNA修复不得而知。近日，中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队联合中山大学孙逸仙纪念医院尹东教授、英国癌症研究院Axel Behrens教授首次报道肿瘤细胞中糖酵解代谢产物乳酸通过介导NBS1乳酸化修饰促进DNA损伤修复及化疗耐药(2024年7月3日在线发表，doi: 10.1038/s41586-024-07620-9)。研究者们首先通过对化疗耐药和敏感的胃癌病人肿瘤组织样本的蛋白质组学和代谢组学分析，发现化疗耐药的肿瘤组织中乳酸水平显著升高。随后在小鼠PDX模型、类器官模型及多种癌症细胞系中均证实乳酸促进DNA损伤修复以抵抗化疗。机制研究表明，TIP60作为乳酸转移酶介导NBS1的388位赖氨酸发生乳酸化修饰促进MRE11-NBS1-RAD50(MRN)复合物形成，从而增强DNA损伤修复和化疗耐药。研究者们进一步在小鼠模型上使用乳酸脱氢酶抑制剂司替戊醇抑制乳酸生成，从而降低肿瘤化疗的耐药性；司替戊醇与化疗药物或放疗手段的联用均增强了肿瘤的杀伤效果。该研究揭示了乳酸代谢在癌症化放疗抵抗中的作用机制，为放化疗耐药患者的临床治疗提供了新的思路。■推荐人：宋礼志，黄俊

Nature | 发现旁着丝粒异染色质建立的分子基础

组蛋白H3K9三甲基化是旁着丝粒异染色质的重要标志，在维持基因组稳定、调控基因表达与保持有丝分裂过程发挥着重要作用。然而在脊椎动物中该区域是如何招募并建立H3K9甲基化修饰的机制目前尚不明确。2024年7月3日，中国科学院生物物理研究所朱冰课题组在Nature发表题为“Targeting pericentric non-consecutive motifs for heterochromatin initiation”的研究论文(doi: 10.1038/s41586-024-07640-5)。首先，基于CRISPR-dCas9体系靶向旁着丝粒异染色质，借助APEX2临位标记之后的质谱检测，筛选出与其共定位的锌指蛋白ZnF512与ZnF512B。随后，研究人员通过Lacl与LacO示踪系统与Pull down实验，发现这两个蛋白通过蛋白质相互作用招募SUV39H1/2，从而促进H3K9me3的从头建立。最后，他们还证实虽然脊椎动物臂间异染色质序列不保守，但是存在分散藏于基因组的TCC基序，Znf512与Znf512B可以通过与空间上呈现灵活分散的锌指结构域与其中第1、3、6位保守的SGY锌纹来识别并结合TCC基序介导异染色质的从头建立。该研究揭开了结构性异染色质如何起始，以及脊椎动物不保守的旁着丝粒区域序列如何被保守的分子机器识别这两个未解之谜。■推荐人：王瑞泽，吴旭东

Nature Ecology & Evolution | 单细胞分析揭示脊椎动物肝脏起源演化的遗传机制

肝脏作为复杂器官的典型代表，其演化过程为研究脊椎动物器官起源与功能创新提供了绝佳模型。此前，有研究提出文昌鱼的肝盲囊可能是脊椎动物肝脏的同源器官，但这一假说的准确性及其背后的遗传机制尚不明朗。2024年8月16日，西北工业大学王堃教授团队在Nature Ecology & Evolution上发表了题为“Single-cell analysis of the amphioxus hepatic caecum and vertebrate liver reveals genetic mechanisms of vertebrate liver evolution”研究论文(doi: 10.1038/s41559-024-02510-9)，通过比较文昌鱼肝盲囊和脊椎动物肝脏的单细胞转录组并开展功能实验，揭示了脊椎动物肝脏起源和功能创新的遗传机制。该研究证实了文昌鱼肝盲囊与脊椎动物肝脏的同源性，但也发现文昌鱼缺乏关键的肝窦内皮细胞；研究还发现，脊椎动物祖先经历的两轮全基因组复制(2R-WGDs)所产生的新基因在脊椎动物肝脏演化过程中起到了至关重要的作用，特别是kdr和flt4基因在肝窦内皮细胞的形成中起到了关键作用。这两次全基因组复制事件还推动了凝血和胆汁产生等肝脏功能的逐步演化。此外，研究团队还发现，随着脊椎动物肝脏功能的日益复杂化，一些原始功能发生了转移，例如，血红素的解毒功能就从肝脏逐渐转移到了脾脏。这项研究不仅系统地阐明了脊椎动物肝脏演化的遗传机制，还挑战了器官演化主要由调控网络改变所驱动的传统观点，强调了新基因在复杂器官出现和多样化过程中的重要性。■推荐人：邱强

Nature Genetics | 机器学习方法助力冠状动脉疾病罕见编码变异的发现

冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)是一种复杂的多因素疾病，传统方法对CAD作为二元表型进行关联分析，并未充分考虑疾病的表型谱系特征，导致识别CAD关联变异的能力有限。美国西奈山伊坎医学院Ron Do教授团队在Nature Genetics杂志上发表的研究为这一问题提供了解决途径(2024年6月11日在线发表，doi: 10.1038/s41588-024-01791-x)。该研究团队利用来自UK Biobank、All of Us Research Program和BioMe Biobank的604,915名个体的电子健康记录数据，开发了一种基于机器学习的CAD连续性表型标记——ISCAD (in silico score for CAD)，将CAD二元表型转化为连续表型，更全面地捕捉疾病特征。该研究通过评估来自外显子组测序数据的罕见和超罕见编码变异与ISCAD之间的关联，揭示了17个与ISCAD相关的基因，其中14个基因得到以往研究的支持。此外，研究还在321个CAD已知基因中发现超罕见编码变异的数量超出预期，提示还有更多与CAD相关的超罕见变异尚待发掘。该研究通过创新性地利用机器学习方法与电子健康数据，为冠状动脉疾病的遗传学基础提供了新的见解，也强调了这种方法在解析其他复杂疾病的遗传关联时具有巨大潜力。■推荐人：刘双，唐淑妍，张锋

Nature | 基于多种族百万人样本的人类蛋白质编码变异目录构建

外显子组测序技术推动了罕见编码变异的发现，为了解基因功能提供了新的视角，加速了孟德尔遗传病和常见疾病相关基因的发现。在"A deep catalogue of protein-coding variation in 983,578 individuals"这篇文章中，作者团队使用了来自Regeneron遗传中心百万外显子组计划 (RGC-ME) 的983,578个样本的全外显子组测序数据，其中包括来自非洲、欧洲、东亚、美洲原住民、中东和南亚等不同人群的个体，其中23%的样本来自非欧洲人群，构建了迄今为止最大规模的人类蛋白质编码变异目录，并对其进行深入分析，以期为罕见变异的解读和精准医疗的实现提供更全面的资源(2024年5月20日在线发布，doi: 10.1038/s41586-024-07556-0)。在此研究中，作者使用了变异识别和注释、群体遗传学分析、基因水平的功能缺失约束分析、区域水平的错义变异约束分析、剪接变异分析等多种分析手段对外显子组数据进行分析，构建了一个全面的人类蛋白质编码变异目录，解释了罕见变异的分布特征、基因和水平区域约束模式等，对人类编码变异的理解做出了重要的贡献，并推动了群体遗传学的研究。■推荐人：葛令乔，方向东

Nature| 耐力运动相关生物标志物解析

常规锻炼在保持身体健康和疾病预防中起着至关重要的作用，然而常规锻炼有益于身体健康与疾病预防背后的分子机制尚未被完全发现和理解。在“Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training”这篇文章中，MoTrPAC研究小组跨越8周对褐家鼠进行了耐力训练，并在此期间对大鼠的全血、血浆和18个固体组织的时间转录组、蛋白质组、代谢组、脂质组、磷酸化蛋白组、乙酰化蛋白组、泛素化蛋白组、表观基因组和免疫组进行了分析。通过研究耐力训练对各种生物标志物变化的影响，发现锻炼可影响包括酒精性脂肪性肝病、炎症性肠病、心血管健康以及组织损伤和恢复等与健康和疾病有关的生物过程中的关键调控因素(2024年5月1日在线发布，doi: 10.1038/s41586-023-06877-w)。在锻炼过程中，这些生物标记物的水平发生了显著变化，暗示着这些生物标记物可能是通过某种特定的代谢途径来调节的。该研究为理解锻炼如何影响身体质量和整体健康提供了有力的依据，这也为理解锻炼对身体健康的影响提供了全新的视角。■推荐人：葛令乔，方向东

Nature Biomedical Engineering | 发现在哺乳动物细胞中高效实现特定位点整合大片段基因的新方法

动物(包括人类)基因变异覆盖从单碱基到100 kb以上的大片段结构变异，其中大片段缺失等结构变异会导致难治愈的人类遗传疾病。为了修正大的结构变异，需要在特定位点插入完整的大片段基因，而传统的整合大片段基因方法存在可编程性低、效率低或特异性低的问题。为了克服这些限制，美国哈佛大学David R. Liu 实验室通过 prime 辅助的位点特异性整合酶基因编辑(prime-editing-assisted site-specifc integrase gene editing ，PASSIGE)，并通过迭代改造Bxb1 重组酶(evoBxb1和eeBxb1)，在人类细胞系中介导了高达60%的大片段整合效率(2024年6月10日在线发表，doi: 10.1038/s41551-024-01227-1)。在12个哺乳动物基因组位点上，evoPASSIGE和eePASSIGE靶向大片段DNA整合效率相较于PASSIGE分别提高2.7倍和4.2倍，比PASTE提高了9.1倍和16倍。同时，在原代人成纤维细胞中，eePASSIGE在两个与治疗相关的基因组位点上的编辑效率平均比PASSIGE高出14倍，其整合效率高达30%。该技术在基因治疗和生物医学研究中将具有广阔的潜在应用价值，为解决基因治疗中大片段基因精准整合的难题提供了新的思路和技术途径。■推荐人：邱梅玉，刘明军

Nature Genetics|科技曙光：利用克隆配子进行多倍体基因组设计

杂种优势能够改良性状、提高产量，在作物育种中被广泛应用。然而，由于遗传重组和性状分离，在多倍体中应用渐进式杂种优势(autopolyploid progressive heterosis，APH)仍面临挑战。德国马克斯普朗克作物育种研究所Charles J. Underwood教授实验室通过利用MiMe体系进行多倍体基因组设计，一步创制了拥有4套无重组的、完整祖父母基因组的四倍体番茄 (2024年5月13日在线发表，doi: 10.1038/s41588-024-01750-6)。该研究通过同时敲除SlTAM、SlSPO11-1、SlREC8基因，首先在双子叶二倍体番茄中建立了有丝分裂替代减数分裂(Mitosis instead of meiosis，MiMe)体系，产生与亲本遗传物质完全相同的二倍体花粉和未重组、未减数的克隆配子。随后，通过将在不同杂交品系背景中创建的MiMe材料进行组合杂交，仅在下一代即获得了包含未重组的亲本基因组且生长正常的“4-单倍型”四倍体番茄。与传统多倍体中连续多次的杂交育种相比，该研究提供了一种在二倍体水平上进行遗传改良，利用MiMe体系进行多倍体基因组设计和渐进式杂种优势应用的高效、便捷途径，具有重要的理论依据和实践指导意义。■推荐人：胡风越，王克剑

Science|长寿命RNA调控哺乳动物脑细胞的异染色质状态

作为重要的表观遗传调控因子，核定位RNA在维持染色质三维结构及调控转录活性的过程中发挥关键作用，但是该类特殊RNA在哺乳动物成体组织中的寿命及其生物学功能尚未系统研究。2024年4月5日，德国神经退行性疾病中心Tomohisa Toda团队与奥地利科学技术研究所Martin W. Hetzer团队在Science发表了题为“Lifelong persistence of nuclear RNAs in the mouse brain”的研究论文(DOI: 10.1126/science.adf3481)。该研究首次鉴定出小鼠大脑中存在一类半衰期极长且定位于细胞核内异染色质区的RNA分子(命名为长寿命RNA；long-lived RNA, LL-RNA)，并发现该类RNA对基因的转录活性及异染色质状态的维持至关重要。首先研究人员利用尿嘧啶类似物EU体内脉冲追踪标记技术，发现小鼠大脑不同区域中存在寿命可达数年之久的高度稳定RNA，即LL-RNA；其次利用EU点击化学标记及细胞特异性免疫染色相结合的方式，确定LL-RNA具有细胞特异性，特别是长期存在于静息神经祖细胞(quiNPCs)及其所分化的细胞中；随后通过EU-RNA测序技术鉴定出LL-RNA由mRNA、非编码RNA以及未注释转录物组成；最后利用CRISPR技术及体外quiNPCs模型，发现major satRNA (一种来源于基因组重复序列的LL-RNA)的功能缺失会导致异染色质信号分子H3K9me3含量减少且异常分布。综上所述，该研究打破了人们对RNA短寿命的固有认知，并揭示了LL-RNA在活性染色质调控中的重要生物学功能。LL-RNA影响异染色质形成及基因组稳定性的具体分子机制和调控网络有望成为基因表达调控领域的未来研究热点之一。■推荐人：马琴，黄川

Science|发现植物刺的形成是由细胞分裂素合成基因控制

自然界中许多植物为了防止食草动物啃食都趋同进化出了刺，然而植物的刺如何在亿万年前起源并演化的分子遗传机制尚不清楚。2024年8月2日，美国冷泉港实验室Zachary B. Lippman研究组在Science上发表了题为“Convergent evolution of plant prickles by repeated gene co-option over deep time”研究论文(doi: 10.1126/science.ado1663)，该文通过研究茄属(Solanum)植物刺的系统发育，发现控制植物激素细胞分裂素合成途径最后一步的基因LOG(LONELY GUY)家族的同源基因是植物趋同进化产生刺的决定性分子元件。为了解析刺形成的分子遗传机制，作者利用无刺的茄子(Solanum melongena)及其有刺的野生祖先种S. insanum，通过杂交构建了作图群体。通过遗传定位和基因组测序，发现参与细胞分裂素合成的LOG家族同源基因PL(PRINCKLELESS) 的剪切位点突变造成该基因功能丧失，从而导致茄子的无刺性状。通过分析茄属和其他科多种植物有无刺的性状与LOG基因突变与否的关系，发现被子植物是否有刺与LOG基因是否具有功能密切相关。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在茄属植物S. prinophyllum和S. cleistogamum中编辑LOG基因完全抑制或消除了刺，证实LOG基因控制植物刺的形成。令人惊奇的是，虽然细胞分裂素在控制植物生长发育中具有广泛的作用，然而对调控其生物合成的LOG基因进行编辑却仅造成无刺表型，并不显著影响其他形态学性状。该研究不仅揭示了被子植物趋同进化产生刺的关键基因，同时也为作物和观赏植物的无刺定向驯化和改良，以及研究植物刺的生态适应作用提供了新路径。■推荐人：周岚，程佑发

Cell | 基于C-CRISPR的异种囊胚互补技术首次在小鼠体内构建大鼠前脑组织

异种囊胚互补技术(interspecies blastocyst com-plementation，IBC)不仅为研究组织器官发育提供了良好的平台，在解决供体器官紧缺问题中也展示出巨大的应用潜力。然而传统囊胚互补技术涉及基因敲除动物的构建和繁育，过程繁琐且周期长，不利于特定器官发育过程中的关键基因筛选。2024年4月25日，Cell在线发表了美国德克萨斯大学西南医学中心吴军课题组、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉课题组和周海波课题组、中国科学院动物研究所郭帆课题组合作的题为“Generation of rat forebrain tissues in mice”的研究论文(doi：10.1016/j.cell.2024.03.017)。在该研究中，研究人员开发了基于C-CRISPR的异种囊胚互补技术(C-CRISPR-based blastocyst complementation，CCBC)，并利用此技术筛选出参与前脑形成的关键基因Hesx1，成功在小鼠体内构建出具有完整结构和生理功能的大鼠来源的前脑组织。该研究不仅首次培育出异种大脑组织，还揭示在异种组织发育过程中器官大小和发育速度受到非细胞自主机制调控，而器官转录组特征受到细胞自主机制调控。在同一期Cell杂志，Kristin Baldwin等以小鼠囊胚作为宿主，将大鼠或不同小鼠品系干细胞注射到小鼠囊胚中，产生了具有功能性神经回路的嵌合大脑(doi: 10.1016/j.cell.2024.03.042)。这些结果显示不同物种的干细胞可以与宿主大脑同步发育。异种囊胚互补技术不仅在组织器官再生领域内具有极大的应用前景，还为组织器官发育过程中基因调控网络、细胞互作，以及行为功能上的探索提供了良好的研究工具。■推荐人：陈悦，曾安

Cell Metabolism| 揭示睡眠不足如何影响肿瘤的发生

睡眠是大脑的重要功能，昼夜节律是调节睡眠的主要因素之一。研究发现睡眠与机体的多种生理功能密切相关，而睡眠不足会引发多种疾病，例如肿瘤的发生。肿瘤进展过程中，随着昼夜节律紊乱改变了许多代谢过程的振荡。睡眠不足是否通过昼夜节律影响代谢从而促进肿瘤的发生并不清楚。2024年5月20日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强实验室在Cell Metabolism上发表了题为“Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis”的研究论文(doi: 10.1016/j.cmet.2024.04.018)，该研究发现睡眠不足通过紊乱脂肪酸氧化(fatty acid oxidation，FAO)节律增强肺肿瘤的发生。在睡眠剥夺(sleep-deficiency，SD)增强的肺肿瘤发生过程中，FAO作为昼夜节律传感器，感知到SD引起的昼夜节律紊乱。长链脂肪酰基辅酶A合成酶1 (ACSL1)催化的棕榈酰辅酶A (PA-CoA)持续增多，促进了肺肿瘤的进展。在机制上，SD促使节律蛋白CLOCK过度激活ACSL1产生PA-CoA，通过ZDHHC5对CLOCK-Cys194发生S-棕榈酰化修饰。这种转录-棕榈酰化正反馈回路阻止了CLOCK的泛素-蛋白酶体降解，维持SD增强的肿瘤细胞干性。而在黎明定时进行β-内啡肽处理，则可以重置节律基因和Acsl1的表达，减轻睡眠不足增强的肿瘤发生。睡眠质量和血清β-内啡肽水平与肿瘤发展及CLOCK/ACSL1表达呈负相关，提示黎明补充β-内啡肽可能是对SD相关癌症患者的一种潜在时间治疗策略。■推荐人：黄正云，张勇

Nature| 核散斑体周围的基因组三维空间组织驱动mRNA的剪接效率

细胞核内高度有序，使得参与不同RNA类别的转录和加工因子被限制在特定的核内小体内，这种空间分布有助于协调和调控基因表达过程，确保有效的转录和RNA加工。核散斑体(nuclear speckles)作为细胞核内重要的核内小体，由高浓度的蛋白质和非编码RNA组成，在调控pre-mRNA的剪接过程中发挥着重要作用，对于维持细胞内基因表达的平衡和准确性至关重要。然而，核散斑体在mRNA剪接过程中扮演的功能角色尚不清楚。2024年5月8日，美国加州理工学院Mitchell Guttman团队在Nature上发表了题为“Genome organization around nuclear speckles drives mRNA splicing efficiency”的研究论文(doi: 10.1038/s41586-024-07429-6)，详细阐述了核散斑体在驱动剪接体浓度和控制mRNA剪接效率中的关键作用。该研究利用SPRITE(split-pool recognition of interactions by tag extension)技术测量核散斑体周围的染色质接触频率，构建了人工定向招募pre-mRNA的实验系统，并比较了不同细胞类型之间的剪接效率差异。这些研究结果揭示了基因组三维空间组织结构与mRNA剪接效率之间的关系，提出了一个新的机制来解释转录和剪接过程的耦合。该研究提出了“三维基因组组织如何推动mRNA剪接”的完整模型。新生pre-mRNA对剪接因子有很高的亲和力，并且由于Pol II密集区域含有最高浓度的新生pre-mRNA，这些基因组区域可以与核散斑体内富集的剪接因子实现多价接触。由于核散斑体内含有高浓度的剪接因子，这些多价接触可能促使这些基因组DNA位点与核散斑体结合。靠近核散斑体的基因组区域和pre-mRNA具有比距离更远区域更高水平的剪接体。在核散斑体邻近区域局部集中pre-mRNA、基因组DNA和剪接体会导致剪接效率增加，而在相同水平上转录的远离核散斑体的基因剪接效率不高。总体来说，该结果表明核内小体可以协调细胞核内的调控过程并确保强烈的非线性控制的新机制。除了核散斑体外，还有许多其他类似的将RNA加工酶与其共转录的DNA和RNA靶标组织在一起的核内小体结构。例如，包含新生rRNA位点和rRNA加工因子的核仁(nucleolus)，含有组蛋白mRNA和组蛋白加工因子的组蛋白基因座小体(histone locus bodies, HLBs)，以及富含snRNA及其加工因子的卡哈尔小体(Cajal body)。在这些例子中，这些核内小体围绕它们处理的活跃转录基因而组织构象。这种结构安排可能在协调RNA加工的共转录效率中扮演了重要角色。具体来说，将编码新pre-RNA及其相关调控因子的基因组DNA在细胞核内组装起来可能增加了这些因子的局部浓度，从而将RNA加工的效率与这些专门的RNA的转录耦合。这种组织将使这些RNA加工酶在它们产生时定位到它们的靶标上，确保精确和高效的共转录过程。这种空间和时间上协调这些过程的重要性可能解释为什么所有已知的RNA加工类别都与特定的核内小体相关联，以及为什么核内小体的破坏是各种人类疾病的常见特征。■推荐人：张铧坤

Nature Biotechnology|卟啉及其衍生物的高效异源合成

卟啉及其衍生物广泛应用于医药、食品以及材料等领域。近期，华东理工大学张立新和谭高义团队在Nature Biotechnology上以“High-yield porphyrin production through metabolic engineering and biocatalysis”为题报道了利用光合细菌Rhodobacter sphaeroides作为底盘细胞，采用合成生物学策略并结合偶联酶催化实现了卟啉化合物的高效生产的研究工作(2024年6月5日在线发表，doi: 10.1038/s41587-024-02267-3)。他们基于CRISPRi的关键基因筛选将hemN确定为提高粪卟啉III (copropor¬phyrin III, CPIII)产量的靶标，利用PrrA的磷酸化并通过分批补料发酵，获得了16.5 g/L的CPIII。进一步通过CRISPR/Cas12a技术筛选获得更优的酶催化元件，不仅实现了CPIII的高效酶促转化，还合成了包括具有抗肿瘤活性的锌卟啉和具有多种功能和用途的多种金属卟啉。该工作为卟啉及其衍生物的绿色制造提供了全新的策略。■推荐人：刘钢

Nature Genetics|基因组学引领的前育种：解锁基因库多样性，助力小麦品种改良

基因库用于保护植物遗传资源的多样性，存储的丰富种质资源可用于作物品种改良。由于缺乏有效信息和方法，基因库资源的育种应用仍处于理论阶段。通过整合全基因组测序、全基因组关联分析和全基因组选择等方法，可以推动这一进程进入实践阶段。德国莱布尼茨植物遗传与作物研究所Jochen C. Reif实验室专注于冬小麦研究，利用存储在IPK基因库中的7651份种质和INRAE基因库的2608份种质，以及325份当代优异种质的测序数据，成功鉴定了上千个受选择位点和多个外源渗入片段，发现了基因库中独有的30个小麦条锈病抗病单倍型和对应的23个种质，以及111个具有高产潜力的种质。通过将这些种质作为育种亲本材料，与当代优异种质杂交，然后进行多次自交或回交，有望培育出高产抗病小麦新品种(2022年10月4日在线发表，doi: 10.1038/s41588-022-01189-7)。该研究不仅关注基因组层面，通过数据分析方法挖掘潜在的有利等位变异；还以基因库中未利用的种质资源为对象，通过与当代优异种质杂交和产量与抗病性评估等试验，在近万份的种质中筛选出可直接应用于前育种过程的亲本材料，对未来作物改良具有应用价值。■推荐人：裴贺，郭婷婷

bioRxiv| 线虫的“遗忘”过程可受到寒冷环境和锂盐的调控

秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)是研究神经系统和行为可塑性的绝佳模式生物，因为它的神经系统仅仅由302个固定数目的神经元组成，而且这些神经元之间的连接关系已经了解得十分清楚。此外，线虫基因组编码超过1000种嗅觉受体，由此，线虫可以通过头部的感觉神经元感知挥发性物质，并通过简单的神经系统构建起关联性记忆(associative memories)，例如在特定化学物质(如丁酮、苯甲醛、异戊醇等)存在的条件下对线虫进行饥饿处理，线虫可在“饥饿”与该气味信号间建立关联性记忆，从而改变对该气味天然的趋向性(chemotaxis)。先前的研究阐明了线虫对某气味信号产生“厌恶记忆”的机制：线虫头部的一对AWC感觉神经元在接受外界气味信息的刺激后，会抑制AIY中间神经元(AIY神经元促进线虫的转向运动)，从而阻止线虫改变运动方向，继续径直向气味信号的来源运动，使线虫表现出对气味信号的趋向性。若在该气味信号存在的条件下对线虫进行饥饿处理，则AWC神经元与AIY中间神经元的通讯会减弱，即AWC神经元在感知外界气味信号后不再抑制AIY神经元，从而使线虫表现出“回避”的行为表型。通常，线虫所建立的该种嗅觉记忆只能维持短短2~3小时，但2024年4月3日，特拉维夫大学Oded Rechavi研究团队发布在预印本网站bioRxiv的一篇文章“A tunable and druggable mechanism to delay forgetting of olfactory memories in C. elegans”(doi: 10.1101/2024.04.03.587909)中描述了一个有趣的发现：只要将线虫放置于寒冷环境中，线虫嗅觉记忆就能够一直保持，并且记忆时长能够延长至少8倍(若继续延长线虫暴露在寒冷环境中的时间，线虫会过于虚弱)。文章合理推断，线虫嗅觉记忆延长的可能机制之一是由于细胞膜流动性下降。为验证这一猜想，该研究对线虫的paqr2和iglr-2突变体(突变体细胞膜流动性下降)进行实验，发现两种线虫突变体在室温下遗忘嗅觉记忆的速度都变慢了，由此，以上猜想得到了支持。另外，该研究还发现，对于预先放置在15℃环境中进行驯化，产生寒冷适应的线虫，寒冷环境不能对其产生延长记忆的效果。于是该团队猜想产生寒冷适应的机制与寒冷环境下延长记忆的机制之间存在关联。通过对“寒冷耐受状态”和未经驯化的“寒冷敏感状态”的线虫进行转录组测序，找到了在两种状态中差异性表达的基因6466个，并通过GO富集分析，发现其中许多差异基因编码二酰基甘油(diacylglycerol，DAG)代谢途径中的酶。鉴于DAG信号通路与突触传递过程紧密相关，并且在线虫嗅觉记忆中发挥关键作用，该研究推断DAG水平的变化可能是线虫记忆时间延长的又一机制。该研究通过以下两个实验验证了猜想：(1)dgk-1基因编码二酰甘油激酶，能降低细胞内的DAG水平，因此线虫的dgk-1突变体细胞中DAG水平会提高。通过对线虫的dgk-1突变体进行训练、低温处理、行为观察，发现寒冷环境并不能延长dgk-1突变线虫的记忆时长。(2)该研究使用DAG的类似物PMA (phorbol-12-myristate-13-acetate)处理线虫，线虫同样失去了在寒冷环境下记忆延长的表型。综合以上实验结果，该研究认为DAG的积累会抑制线虫产生寒冷诱导的记忆延长现象。除了寒冷这一环境因素外，研究还发现使用锂盐(LiCl)处理线虫，线虫同样可以获得类似寒冷处理后产生的嗅觉记忆延长现象。对经过锂盐处理的线虫进行RNA-seq和GO富集分析后，发现经锂盐处理后“延长记忆”的线虫，其基因表达模式与寒冷处理后的线虫惊人地相似。并且，参照前述两个实验，使用锂盐处理线虫的dgk-1突变体，或在锂盐处理后使用DAG的类似物PMA进行回补，线虫“延长记忆”的表型都不会出现。接着，研究团队通过启动子odr-1控制goa-1基因特异性地在AWC神经元中表达，可以使无法产生记忆延长表型的goa-1突变体的该表型得到恢复。这一系列结果表明锂盐处理和寒冷刺激类似，都是通过降低DAG水平(通过降低感觉神经元AWC中的DAG水平)这一机制使线虫的嗅觉记忆得以延长。最后，该研究使用钙成像技术监测神经元的活动，发现经锂盐处理和未经处理的线虫在训练3小时后，AWC神经元的活动已经基本没有差别，而中间神经元AIY在胞体处的活动仍具有明显差别，由此发现AWC神经元本身并不是记忆维持的原因，而是通过改变中间神经元AIV的活动才使得记忆得以延续。该团队指出，在实验室之前的研究中，已经发现锂盐能够改变线虫的运动模式，例如改变线虫运动的角速度(angular velocity)，因此锂盐可能具有控制神经系统在两种不同“状态”之间进行转变的能力，进而同时引起包括运动模式、记忆时长，甚至其他潜在的表型的变化。锂盐很早就被用于双相情感障碍(bipolar disorder)的治疗，该研究所描述的线虫模型可能为将来阐明双相情感障碍患者抑郁和躁狂两种状态之间的转变机制奠定基础，甚至为更基础的研究如记忆和遗忘是否是主动的、可调控的过程等开辟道路。■推荐人： 李天行，李汉增

Cell Genomics| 发现肝癌新的易感基因及干预靶点

遗传因素在肝癌的发生发展中发挥重要作用。等位频率小于1%的罕见遗传变异也被认为是包括肝癌在内的复杂疾病的重要遗传学病因。近日，军事医学研究院周钢桥团队联合国内多个团队，首次系统描绘了中国人群肝癌的罕见遗传变异图谱，揭示罕见遗传变异与肝癌的发生风险密切相关，并鉴定了NRDE2基因在内的多个新的肝癌易感基因(2024年5月1日在线发布，doi: 10.1016/j.xgen.2024.100550)。NRDE2可通过促进蛋白激酶CK2复合体的组装和全酶活性，促进下游底物MDC1的磷酸化，进而激活同源重组修复通路介导的DNA双链断裂修复。而NRDE2基因中的罕见遗传变异可导致上述功能丧失，并能显著增强肝癌对PARP抑制剂的敏感性，因而提示NRDE2基因是一个新的肿瘤“合成致死”(synthetic lethality)靶点，有望为肝癌的“精准治疗”提供新的干预策略。■推荐人：李元丰，周钢桥

Molecular Cell| 解析CTCF拓扑边界揭示增强子-癌基因调控原理

拓扑相关结构域(topologically associating domains，TAD)和CTCF绝缘子边界在增强子和靶基因的特异性识别中发挥关键作用。成簇的CTCF位点如何指导TAD边界形成影响拓扑结构域和调控基因转录并不清楚。美国丹娜-法伯癌症研究所的Bradley Bernstein团队通过研究一个调控癌基因FGF并在胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)中受DNA超甲基化破坏的TAD绝缘边界，发现组合性破坏边界上成簇的CTCF位点产生异常增强子-启动子互作和原癌基因FGF3激活(2024年3月6日在线发布，doi: 10.1016/j.molcel.2024.02.007)。该边界上游TAD包含FGF基因，下游TAD包含ANO1基因和它在GIST及相关起源细胞中的潜在增强子。同时破坏边界中至少四个相向的CTCF位点会导致两个相邻的TAD发生融合、ANO1的增强子接触并诱导原癌基因FGF3异常表达。高分辨率micro-C图谱揭示ANO1的增强子和FGF3启动子之间的接触频率与FGF3诱导量呈线性正相关，接触频率的温和变化就会产生强烈的表达变化，为增强子-启动子互作控制发育关键调节因子的转录活性提供了直接证据，该研究也证实TAD边界处外向和内向的成簇CTCF位点对于精准基因表达都至关重要。■推荐人：黄海燕，吴强

Science Advances |ALDH7A1介导赖氨酸分解代谢参与成体神经发生的机制

赖氨酸降解关键酶ALDH7A1缺乏会导致有毒赖氨酸代谢物AASA/P6C的积累，与吡哆醇依赖性癫痫(pyridoxine-dependent epilepsy，PDE)的发生发展密切相关。早期高剂量的吡哆醇治疗可控制ALDH7A1缺乏引起的癫痫发作，但约75%的患者仍存在智力障碍和/或发育迟缓的症状。ALDH7A1缺乏如何影响大脑稳态的机制并不清楚。2024年4月5日，中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔团队在Science Advances上发表了题为“Disrupted de novo pyrimidine biosynthesis impairs adult hippo¬campal neurogenesis and cognition in pyridoxine- dependent epilepsy with ALDH7A1 deficiency”的研究论文(doi: 10.1126/sciadv.adl2764)，深入探究了ALDH7A1缺乏调节成体神经发生过程的作用机制以及相应的治疗策略。该研究发现脑特异性ALDH7A1的缺失会产生PDE，通过高剂量的吡哆醇治疗可有效控制癫痫发作，但仍会出现神经发生受损以及认知障碍。在机制上，ALDH7A1缺乏导致AASA/P6C的积累。转录组学以及稳定同位素示踪确定了葡萄糖和谷氨酰胺的从头嘧啶生物合成受损，特异性地促进激活态神经干细胞进入静息态以及随后的神经发生受阻。该研究不仅揭示了吡哆醇依赖性癫痫中ALDH7A1缺乏引起神经发生受损的新机制，还提出了嘧啶给药拯救癫痫患者神经发生缺陷和智力障碍的治疗策略。■推荐人：金彬彬，李礼

Cell | 造血干细胞微环境的形成和维持具有不同的表观调控机制

造血干细胞具有自我更新和多谱系分化的潜能，可以维持血液系统稳态。在生理状态下，成体造血干细胞位于骨髓微环境中。间充质细胞(MSC)是骨髓造血干细胞微环境的关键组成成分，其中LepR⁺ MSC通过分泌造血干细胞维持因子，如SCF和CXCL12，支持造血干细胞的功能。目前大多数研究集中于探索成体骨髓微环境维持的调控机制，例如转录因子和表观调控因子(包括Foxc1、Bmi1、Ebf3、Ebf1和Runx1)在成体骨髓间充质细胞中的缺失导致造血干细胞微环境功能受损。然而，发育过程中骨髓微环境形成的分子调控机制尚不清楚。2024年4月23日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心丁磊团队在Cell上发表了“Hematopoietic stem cell niche generation and maintenance are distinguishable by an epitranscriptomic program”研究论文(doi:10.1016/j.cell.2024.03.032)，揭示了Mettl3介导的mRNA m⁶A修饰是调控骨髓微环境建立的特异性分子机制。该研究首先利用公共单细胞测序数据库，对骨髓微环境建立时的围产期小鼠和成体骨髓维持稳态时期的小鼠骨髓MSC进行分析，发现围产期小鼠MSC偏好于表达m⁶A修饰相关的基因，并且m⁶A修饰水平更高。之后，利用Prx1-cre，敲除围产期小鼠MSC中m⁶A甲基转移酶Mettl3，发现造血过程受损、造血干细胞数量减少。然而利用Lepr-cre敲除成体MSC中Mettl3，造血却不受影响。通过单细胞测序和相应功能实验验证，发现缺失Mettl3的围产期MSC更倾向于向成骨细胞分化。在机制方面，该研究对围产期MSC进行m⁶A RNA甲基化免疫共沉淀测序，通过与敲除Mettl3后的转录组进行联合分析，发现转录因子Klf2是潜在下游靶点，其含有m⁶A修饰且在Mettl3缺失的MSC中表达升高；并且敲除Klf2能够回救围产期MSC缺失Mettl3后骨髓造血微环境缺陷的表型。该研究证明了骨髓微环境的建立和维持依赖于不同的调控机制，而这种差异很可能反映不同发育阶段微环境细胞不同的功能需求。■推荐人：刘帆，王璐

Development | 解析哺乳动物胚胎滞育的营养协同调控机制

环境营养对于个体的发育至关重要，但是在哺乳动物活体中的相关研究却不多见。与其他卵生的动物不同，哺乳动物中存在一种特殊的生殖现象——胚胎滞育(embryonic diapause)，它可以帮助胚胎在严酷营养环境压力下存活。以往发现利用抑制剂抑制真核生物中非常保守的营养感知中枢mTORC1能在体外诱导小鼠胚胎滞育，但是体内如何诱导胚胎滞育形成的机制尚不清楚。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙强团队于2024年4月11日在Development上发表了题为“Nutrient deprivation induces mouse embryonic diapause mediated by Gator1 and Tsc2”的研究论文(doi: 10.1242/dev.202091)，首次系统研究了这个问题。该研究发现小鼠母体饥饿会诱导胚胎滞育，且母体子宫液(uterine fluid)中的几种关键营养分子(精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、葡萄糖和乳酸)的浓度降低，是母体饥饿和卵巢切除诱导胚胎滞育所必需的。 此外，该研究建立了一个体外培养小鼠囊胚体系，并发现在培养基中减少这6种营养成分的含量，就可以模拟囊胚滞育的发生，并将体外胚胎存活时间延长一周多。进一步的机制研究表明，mTORC1信号通路的上游蛋白，即用于氨基酸感知的 Gator1复合体，和碳水化合物感知的Tsc2，在此过程中扮演核心角色。有趣的是，只要在不含这几种氨基酸(精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或赖氨酸)的培养基里添加其中任一种氨基酸，这种滞育的保护效果就会几乎完全消失——换言之，进入滞育的营养限制要求似乎非常严格，需要几种营养的协同缺乏。另一有趣之处是，由营养剥夺导致的胚胎滞育是可逆的——可以通过将其移至到假孕小鼠子宫内并顺利完成胚胎发育得到健康的小鼠后代，而通过药物抑制mTORC1活性导致的滞育囊胚再次发育的成功率却非常低，提示营养在胚胎发育中扮演的调控角色更加灵活。这点可能对于未来人类胚胎保存有非常大的应用价值。■推荐人：朱焕乎

Nature |“表观遗传屏障”调节大脑神经元成熟速率

动物复杂神经环路的建立以及认知能力的产生依赖大脑神经元成熟。人类大脑发育速率比大多数哺乳动物更为缓慢，其中以神经元的成熟时间较长为典型特征。无论在体外还是移植入体内，人类多

能干细胞衍生发育为成熟的功能性神经元速率仍旧缓慢。这提示存在某种物种相关的“时钟”来指导神经元的成熟，但其分子特性并不清楚。2024年1月31日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Lorenz Studer团队在Nature上发表了题为“An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation”(doi: 10.1038/s41586-023-06984-8)的研究论文，该研究详细描述了“表观遗传屏障”调控小鼠以及人类神经元成熟差异及作用机制。基于人类多能干细胞培养体系，该研究团队建立了时间同步诱导产生同类型皮质神经元的方法，并收集不同时期的样本，从形态学、功能、分子水平以及表观遗传等多角度对神经元发育成熟过程中不同时间点的神经元表型进行了图谱分析。通过与小鼠的数据进行比较，发现人类神经元中的“表观遗传屏障”水平高于小鼠神经元。在机理上提出，人类神经元在发育过程中会维持相对稳定的转录成熟程序并促进竞争性表观遗传调节因子的表达，从而控制人类神经元的成熟速率。该研究确立了“表观遗传屏障”在人类祖细胞中的提前建立调控了神经元成熟的速率。该理论为筛选促进人类神经元成熟的药物以有效治疗神经系统疾病提供了有力指导。■推荐人：金彬彬，李礼

Nature Cell Biology | 发现DNA-蛋白质共价交联的DNA损伤修复新机制

DNA-蛋白质共价交联(DNA-protein crosslinkings，DPCs)可由甲醛、紫外线以及特异性共价交联DNA甲基转移酶(DNMT1)的化疗药物5-Aza-2’- deoxycytidine等多种因素诱发，严重威胁基因组完整性和遗传稳定性。虽然经典的DPC修复通路，尤其是DNA复制叉遭遇DPC时的修复执行和激活机制已被揭示，但是DPC发生在高转录区域与转录发生冲突时的修复机制目前并不完全清楚。2024年4月10日，Nature Cell Biology以“背靠背”形式同一期在线发表了3篇研究论文，分别是德国慕尼黑大学Julian Stingele和英国剑桥大学Stephen P. Jackson团队合作的文章“Transcription-coupled repair of DNA-protein cross-links depends on CSA and CSB”(doi:10.1038/s41556-024-01391-1)、日本名古屋大学Tomoo Ogi团队文章“Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair”(doi:10.1038/s41556- 024-01401-2)以及荷兰伊拉斯莫大学Jurgen A. Marteijin团队的文章“Transcription-coupled DNA- protein crosslink repair by CSB and CRL4^CSA-mediated degradation”(doi:10.1038/s41556-024-01394-y)。3个研究团队通过CRISPR基因敲除筛选、蛋白组学、DPC测序等手段，在多种DPC细胞模型中独立鉴定并表征了负责解决转录偶联DPC (transcription- coupled nucleotide excision，TC-DPC)问题的新的修复因子——CSB (也叫ERCC6)、CSA (也叫ERCC8，为E3泛素连接酶蛋白复合体CRL4的关键单体)。经典DPC的修复由特异性金属蛋白酶SPRTN、SUMO修饰(SUMOylation)以及随后的SUMO修饰依赖性的多聚泛素化降解DPC蛋白来实现。研究者们利用甲醛建立TC-DPC模型，发现DPC会严重抑制转录活性，且不依赖于经典的核苷酸切除修复通路(NER)核心蛋白UVSSA和剪切复合体XPA，也不依赖于蛋白酶SPRTN。通过CRIPSR遗传学筛选、生化方法，3个团队都独立找到了CSB和CSA两个修复因子。在转录偶联的核苷酸切除修复发生(TC-NER)过程中，CSB负责结合损伤位点上停滞的RNA聚合酶II，招募E3泛素化酶复合体CRL4^CSA，随后CRL4^CSA对DPC进行泛素化修饰，并促进由VPS/p97介导的DPC交联蛋白的降解。TFIIS则负责降解DPC损伤部位未完成转录的mRNA。CSB和CSA缺失的细胞在发生DPC后不能修复，亦不能重启转录，表现为对甲醛高度敏感。人类群体中CSB、CSA这两个基因中的遗传突变会导致Cockayne综合征，CSB和CSA在TC-DPC中重要功能的揭示可以帮助更好理解Cockayne综合征的细胞病因。另外，CSB、CSA和其他 NER经典因子在应对不同DPC修复任务时具有功能特异性，细胞是如何选择DNA修复方式和并进行特异性调控的，是该方向未来需要解决的科学问题。■推荐人：句佳明，李汉增

Cell Stem Cell | 从人类诱导多能干细胞生成无转基因的造血干细胞

造血干细胞(hematopoietic stem cells，HSCs)是终身治疗性造血细胞移植的关键细胞。近几十年来，对临床级别的HSCs需求显著增加，治疗患者面临重大困难。一个有希望但尚未实现的目标是从多能干细胞中生成HSCs。法国EFS细胞工程与治疗中心Thierry Jaffredo和索邦大学Laurence Guyonneau- Harmand课题组合作通过使用一种原创的、符合GMP标准的单步培养系统，成功地从人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells，hiPSCs)分化出无载体和基质的可移植HSCs (2023年12月7日发表，doi: 10.1016/j.stem.2023.11.002)。注射到免疫缺陷小鼠体内后，hiPSCs衍生的细胞定居在骨髓中，形成强大的多系造血细胞群，并具有可连续移植性。scRNA-seq显示，这种造血重建能力是由与人类胚胎主动脉-性腺-中肾(aorta-gonad-mesonephros，AGM)来源HSCs具有相似转录特性的造血群产生。这种无基因转导和无饲养层的工具可能为未来的临床应用铺平道路，为开发遗传性血液恶性肿瘤的治疗靶点提供了新的模型。该系统还可以更好地帮助理解人类胚胎中造血发育程序，因为它可以克服人类胚胎研究的伦理约束。■推荐人：张文清

Nature Communications | 运用HiDENSEC计算框架解析Hi-C数据来追踪黑色素瘤演化过程中的结构变异

癌症的演化常常伴随着频繁的基因组结构变异，并与药物响应、靶向治疗等临床预后相关。因此，有效鉴定并评估实体瘤中的结构变异十分必要。然而，传统方法例如基于拷贝数的推断和核型鉴定，在处理异质性的实体瘤样本方面均存在局限性。Hi-C技术直接捕获染色体互作信息，在鉴定大尺度染色体重排事件方面具有优势；但已发表的利用Hi-C数据鉴定结构变异的方法例如EagleC和HiC-breakfinder等并未考虑实体瘤的纯度与遗传异质性问题。2023年11月6日，美国加利福尼亚大学伯克利分校分子与细胞生物学系Dirk Hockemeyer团队在Nature Communications上发表了题为“Tracing cancer evolution and heterogeneity using Hi-C”的论文(doi: 10.1038/s41467-023-42651-2)。该团队构建了用于实体瘤Hi-C数据分析的新计算框架HiDENSEC，首次同时满足了在异质性实体瘤样本中精确推断体细胞拷贝数变异、肿瘤样本纯度以及大尺度染色体重排事件的需求。研究首先使用人为混合的癌细胞系与正常细胞系样本的Hi-C数据进行性能验证；随后与已发表的主流算法进行基准化分析比较，发现HiDENSEC在检测实体瘤样本中染色体大尺度重排事件的精度与穷尽程度上优于现有算法。最后，研究人员将此框架应用于黑色素瘤的正常组织样本、原位癌样本和转移癌样本。分析结果表明HiDENSEC算法可以胜任分析混杂有正常细胞的异质性实体瘤样本的Hi-C数据并有效鉴定多种染色体重排事件。HiDENSEC框架为利用实体瘤Hi-C数据鉴定结构变异提供了新的方法，也为理解实体瘤演化提供了新的见解。■推荐人：刘灿，吕雪梅

Nature Ecology & Evolution | 盲鳗染色体水平基因组图谱揭示脊椎动物全基因组重复历史及对表型演化的重要性

研究脊椎动物进化历史中全基因组复制(whole-genome duplication，WGD)事件的确切时间及其对表型多样性的影响，尤其是早期脊椎动物进化中的两次WGD事件(1R和2R)，是一项至关重要的任务。明确盲鳗的基因组序列成为解决这些问题的关键。2024年1月12日，西班牙马拉加大学Juan Pascual-Anaya团队与国内外多家单位合作，利用Illumina二代测序、Chicago组装和Hi-C测序平台，深入挖掘了布氏黏盲鳗(Eptatretus burgeri)的第一个染色体水平的高质量基因组图谱(doi: 10.1038/s41559-023-02299-z)。其基因组大小约为3.12 Gb，组装结果包括19条染色体以及9295个未定位的scaffold和contig。通过跨学科技术的整合，该研究提供了目前对脊椎动物早期WGD历史最清晰的梳理，成功重构了17条脊椎动物祖先染色体，并推测了它们通过两轮WGDs形成有颌类祖先染色体核型的历史。其中，第一轮重复(1R)发生在脊椎动物类群基部，为有颌类和无颌类所共享；有颌类在与无颌类分歧后发生了谱系特异的第二轮重复(2R)。无颌类的共同祖先已经是六倍体，表明其与有颌类分歧后发生了一次谱系特异的基因组三倍化(CR), CR事件导致无颌类脊椎动物同源基因显著富集在与发育过程相关的功能。该研究得出的结论是，所有脊椎动物的共同祖先都来自一个基因组完全复制过一次的祖先物种。随后，有颌类与无颌类脊椎动物的谱系分化，每一种都独立地重新复制了各自的基因组。此外，研究者还利用调控组(ATAC-seq)、转录组以及古生物化石的形态特征数据，从微观和宏观的角度探究了WGDs对脊椎动物形态演化的影响。研究结果表明，虽然WGDs事件使脊椎动物发育调控变得更加复杂，但并不一定导致形态空间的显著变化，这可能与当时环境或生态位的多样性相关。通过功能基因组和ATAC的分析，发现WGDs事件通常有助于发育进化，两类脊椎动物的调控基因组发生了相似的变化。然而，明显的形态多样性仅发生在有颌类动物中，而不在圆口纲中，这一点证明了WGDs事件本身不是脊椎动物形态演化的充分条件。这项研究填补了对盲鳗这一关键脊椎动物类群基因组、调控组和转录组等数据的缺失，通过多学科的系统研究，帮助人们理解其基因组的变化，这些变化伴随着脊椎动物的起源和其独特结构的形成，同时揭示了基因组复制事件与形态多样性之间的关系。该研究为了解脊椎动物早期进化历史以及其对表型演化的重要性提供了关键见解。■推荐人：逄越

Nature Microbiology | 宿主来源的有机酸使蜜蜂共生菌Snodgrassella alvi在蜜蜂肠道中更容易定殖

肠道菌群与宿主之间的相互作用一直是生物学领域的一个重要研究课题。特别是，宿主如何通过分泌代谢物来影响肠道菌群的定殖对于理解肠道健康有着重要的意义。然而，这一关键科学问题并没有研究清楚，因为肠道菌群的定殖受到许多因素的影响，包括饮食、微生物产物以及宿主的生理状态。2024年1月15日，瑞士洛桑大学Philipp Engel教授在Nature Microbiology发表了一篇题为“Host- derived organic acids enable gut colonization of the honey bee symbiont Snodgrassella alvi”的论文(doi: 10.1038/s41564-023-01572-y)。他们以蜜蜂(Apis mellifera)及其肠道共生菌Snodgrassella alvi为对象研究了它们共生关系中的代谢相互作用。尽管S. alvi不能代谢糖类，但它仍能在只有糖的饮食存在的情况下定殖蜜蜂肠道。结合比较代谢组学及NanoSIMS等技术，作者发现S. alvi能够利用宿主分泌到肠道腔中的有机酸生长，包括柠檬酸、甘油酸和3-羟基-3-甲基戊二酸。此外，S. alvi还能够通过将色氨酸转化为蒽酮来调节肠道中的色氨酸代谢。这项研究表明，S. alvi适应蜜蜂肠道中特定的代谢生态位取决于宿主来源的营养资源，为理解肠道菌群如何通过利用宿主的代谢物来定殖肠道提供了新的视角。这一发现可能会对人们如何通过调节肠道菌群来改善肠道健康产生深远的影响。■推荐人：梁海华

Science | 抗生素耐药“路路通”

适应性景观(fitness landscape)是演化生物学的基本概念，也被用于研究其他学科中的复杂优化问题。类似具体的景观，其中每个位置代表一个基因型，位置的高度对应该基因型生物的适应性大小。特定生物适应性是不断改变的过程，最高点表示适应性最强的个体。适应性景观的主流理论预测，在有多个适应性峰的景观中，大多数个体将被困在适应性较低的位置，不能到达适合度顶峰。实验数据缺乏制约了该理论的发展。2023年11月24日，瑞士苏黎世大学Andreas Wagner研究团队在Science发表了题为“A rugged yet easily navigable fitness landscape”的文章(doi: 10.1126/science.adh3860)。为研究多个低适应性位置是否影响适应性进化，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了folA(大肠杆菌中抗生素磺胺甲恶唑的靶标二氢叶酸还原酶DHFR编码基因)的3个耐药关键连续氨基酸(A，Ala；D，Asp；L，Leu)的9个碱基对饱和突变株库(约64³个突变)，以抗生素耐药性大小作为适应性强弱的衡量指标进行筛选，获得514个抗生素耐药性强的菌株。大肠杆菌比之前预测的更有能力进化出抗生素耐药性。进一步的模拟实验也证明：任何基因型菌株都有可能演化出适应性强的表型。随机性和决定性共同决定演化结局。这也提示理论模型预测现实适应性演化难度较大。■推荐人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔，谢建平

Cell | I型干扰素驱动结核病易感性的早期细胞机制

I型干扰素是宿主抗病毒防御反应最重要的一类细胞因子，作用于I型干扰素受体发挥抗病毒作用。病毒合并结核分枝杆菌感染会加重结核病，但其机制尚不清楚。活动性肺结核与嗜中性粒细胞驱动的I型干扰素的反复诱导相关，但I型干扰素如何影响宿主控制细菌的机制仍未完全阐明。2023年12月7日，美国加州大学Dmitri I. Kotov团队等在Cell杂志发表了题为“Early cellular mechanisms of type I interferon-driven susceptibility to tuberculosis”(doi：10.1016/j.cell.2023.11.002)的文章。该研究利用C57BL/6J 背景基础上构建的Sp140^–/–小鼠研究I型干扰素驱动的增加结核分枝杆菌易感性的细胞机制。SP140是表观遗传阅读器斑点蛋白家族的成员，在白细胞中广泛表达，是结核病超级易感性1(Super susceptibility to tuberculosis 1，Sst1)基因位点内控制结核分枝杆菌易感性的基因。Sp140^–/–小鼠对结核分枝杆菌的易感性由I 型干扰素驱动，该小鼠模型能够很好地反映I型干扰素与人类活动性肺结核之间的联系。通过单细胞测序(single cell RNA sequencing，scRNA-seq)技术发现在感染结核分枝杆菌的小鼠以及非人灵长类动物体内，胞内I型干扰素主要由浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)以及间质巨噬细胞(interstitial macrophage，IM) 产生。其中，浆细胞样树突状细胞是信号传导通路中的重要传感器， I型干扰素的产生是一种早期和/或瞬态事件。通过流式细胞术发现：与Sp140^–/– Ifnar1^–/–小鼠相比，Sp140^–/–小鼠在感染结核分枝杆菌后，体内产生更多中性粒细胞，间质巨噬细胞以及单核细胞。此外，与C57BL/6 (B6)小鼠相比，Sp140^–/–小鼠感染后表达Ifnb1细胞的数量增多。该研究团队通过在B6和Sp140^–/–背景下将I-Tomcat小鼠与Ai6 Cre报告小鼠(I-Tomcat Ai6)杂交，结合流式细胞术，进一步探究I型干扰素产生的时间节点，发现结核分枝杆菌感染似乎并不是驱动IFNβ表达的主要因素，定位于富含结核分枝杆菌区域中的间质巨噬细胞提供了表达IFNβ所需的激活信号。为进一步探究浆细胞样树突状细胞是否影响对结核分枝杆菌的控制，通过遗传耗尽浆细胞样树突状细胞，即利用Sp140^–/–小鼠与表达人BDCA2(blood dendritic cell antigen 2，也称为C-type lectin domain family 4 member C，简称CLEC4C)启动子驱动的白喉毒素(diphtheria toxin receptor，DTR)受体(pDC-DTR)的小鼠杂交，发现在Sp140^–/–小鼠中，浆细胞样树突状细胞的耗尽恢复了对结核分枝杆菌的控制作用。机制上，内源性的Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)能够识别来自嗜中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)的外源DNA分子，进一步激活浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素。由浆细胞样树突状细胞产生的I型干扰素能够作用于间质巨噬细胞，并抑制这些细胞中IFN-γ的信号传导，损害IFN-γ介导的保护性作用，结核分枝杆菌得以增殖，并进一步招募嗜中性粒细胞，引起恶性循环，加剧结核病，促进活动性肺结核的发展。该研究以Sp140^–/–小鼠为研究模型，再现了人活动性结核病的I型干扰素和嗜中性粒细胞的基本特征，解析了I型干扰素驱动的结核分枝杆菌易感性的新细胞机制。■推荐人：陈海琪，谢建平

 

Nature | 斑马鱼胚胎细胞无需受体就能接收来自远方的信号

在多细胞生物中，有效的细胞间通讯对于从单个受精卵到复杂成体的有序发育至关重要。化学信号传导是胚胎中细胞沟通的主要方式。在化学信号系统中，产生信号的细胞会产生一种分子(称为配体)，这种分子会被接收细胞上的特定受体蛋白检测到并与之结合——其功能类似于钥匙和锁。Wnt 信号系统就是一个例子，它是所有多细胞生物体中都存在的重要发育信号网络。例如，配体 Wnt5b(“钥匙”)可与其受体之一 Ror2(“锁”)结合，调节组织中细胞的定向和定向迁移；这两者对于胚胎体轴的组织都至关重要。然而，Wnt信号如何运输以激活发育过程中胚胎中的特定细胞仍不清楚。英国埃克塞特大学Steffen Scholpp实验室通过荧光蛋白标记斑马鱼中Wnt5b和Ror2，使得可以在高分辨成像的背景下示踪这些组分的运输。令人惊讶的是，该研究发现Wnt5b与产生Wnt5b细胞表面上的Ror2结合，然后配体-受体复合物在细胞突起(被称为 Cytonemes)上被运输到邻近的细胞(2023年12月20日在线发表，doi: 10.1038/s41586-023-06850-7)。Cytonemes是细胞膜的细长延伸，可以延伸数十微米以连接到远处的细胞，并在几分钟内缩回。作者使用荧光相关谱技术等定量成像技术来测量复合物在运输过程中的结合强度，并发现它们在整个运输过程中保持紧密结合。Cytonemes将复合物从产生的细胞运输到接收细胞；然后，在Cytonemes尖端形成包含复合物的小囊泡，释放并与接收细胞的膜融合。在此过程中，这些复合物保持其功能性，因为它们能够在到达时激活适当的细胞反应。值得注意的是，即使目标细胞缺乏功能性的Ror2受体，这种情况仍会发生。如果在组织水平上干扰携带有Wnt5b-Ror2复合物的Cytonemes将影响斑马鱼体轴汇聚和延伸过程中的细胞迁移。该研究发现了Cytonemes不仅能传递信号，还能传递其受体，对整个发育生物学领域具有重要意义。目前，对于细胞的反应能力(即细胞对信号做出反应的能力)的理解主要基于正确受体的可用性。因此，缺乏受体的细胞和组织往往被认为是不具有响应性。该研究表明，即使是不能表达受体的细胞，在通过Cytonemes介导的“配体-受体复合物”转移后也可能发生信号激活。这可能会促使人们重新评估仅根据受体的表达来描述有反应和无反应组织的传统概念。■推荐人：张文清

 

Nature | 单细胞与空间转录组联合分析建立人肢体发育细胞图谱

肢体发育是由大量时空有序的基因表达程序协调控制，其基本机制已在模式生物中进行了大量的研究，但这些机制在人类胚胎肢体发育中是否保守尚缺少必要的研究，对人类肢体发育中的细胞分化动态变化也缺乏系统的表征。2023年12月6日，Nature在线发表了中山大学医学院张宏波课题组和英国Sanger 研究所Sarah Teichmann团队合作完成的题为“A human embryonic limb cell atlas resolved in space and time”的研究论文(doi:10.1038s41586-023-06806-x)。该研究使用单细胞转录组学结合空间转录组学技术，从孕5~8周的人类胎儿个体取样，绘制了包含间充质、软骨、成骨、成纤维和平滑肌等细胞类型的人肢体发育细胞的连续演变图谱，基于该图谱识别并确定了肢体形成过程中相应细胞类型的特异表达基因。该研究还发现了人类肌肉发育的两个阶段，每个阶段都以不同的细胞状态为特征，由不同的基因表达程序调节，并确定了Musculin (MSC，或MyoR)是维持肌肉干细胞特征的关键转录抑制因子。最后，该研究比较分析了人和小鼠胚胎肢体的scRNA-seq数据，发现这两个物种之间肢体相关基因表达模式高度相似。该研究报道的首个人类肢体发育的单细胞图谱与详细的时空模型，为进一步跨物种研究四足动物肢体发育的调控机制提供了重要参考。■推荐人：刘华华，林古法

 

Nature Biotechnology | 腺嘌呤碱基编辑器ABEs再添“新利器”

导致人类疾病的点突变中约48%是由G到A碱基的转换，而腺嘌呤碱基编辑器(adenosine base editors，ABEs)可以将该突变纠正为G碱基，所以ABEs在人类致病基因修复中扮演者重要角色。ABEs最早是由有缺口酶活性的SpCas9(nickase)与来自大肠杆菌的tRNA对应的腺苷脱氨酶(TadA)形成融合蛋白，在sgRNA对应的位置，编辑特定的A碱基为G 碱基。在提高编辑效率方面，美国哈佛大学David R. Liu团队通过密码子序列优化等，成功构建了ABEmax，有效提高了碱基编辑效率(doi: 10.1038/nbt.4172)。他们在TadA的基础上引入额外突变，构建了ABE8e (doi: 10.1038/s41587-020-0453-z)。笔者也曾建立了一种高通量定向筛选系统并获得了多个具有高编辑活性的突变体，其中包括NG- ABEmax-KR突变体(doi: 10.1038/s41467-021-26211-0)。利用该编辑器调控基因剪接，发现可以激活非典型剪接并用于制备小鼠疾病模型(doi: 10.1016/j.jbc.2023.105442)。在此基础，获得了保真性更好的NG-ABE9e (doi: 10.1016/j.ymthe.2022.07.010)。ABEs对靶位点选择很强(序列中靶碱基A紧邻5′碱基为T更为高效)，这限制着其使用。2024年1月2日，Nature Biotechnology在线发表了两项ABEs的优化工具：美国芝加哥大学汤玮欣团队获得了具有识别范围更广的 ABE8r，靶碱基A紧邻5′碱基可以为A/G(即R碱基), 该发现有效拓宽ABEs编辑范围(doi: 10.1038/s41587-023-01994-3)；中国科学院天津工业生物技术研究所毕昌昊团队开发了不依赖脱氨酶的高效的碱基编辑工具(DAF-BE)，在哺乳动物细胞中可以实现C-to-G/T-to-G编辑(doi: 10.1038/s41587-023-02050-w)。综上所述，ABEs技术在生物医学应用领域有着巨大潜力，以上成果为碱基编辑技术用于临床治疗和基础研究提供了强大的支撑。需要指出的是，尽管目前碱基编辑技术有了一定程度的改良，但仍然有不完善之处，因此研发高效/精准ABEs仍然是基础研究和应用(含临床转化)的重大需求。■推荐人：谷峰

 

Nature Methods | SEVtras解析单细胞转录组中液滴分辨率的胞外小囊泡

胞外小囊泡(small extracellular vesicle, sEV)通过生物活性内容物介导细胞-细胞通讯，在癌症进展等生理病理过程中发挥重要作用。研究表明在不同场景中，细胞释放的胞外小囊泡的数量和组成存在显著差异，并取决于合成模式、细胞类型和生理条件等因素。目前，该领域尚缺乏探索胞外小囊泡复杂异质性的高通量技术， 决定胞外小囊泡分泌的细胞行为也有待解码。近期，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆及冀培丰共同通讯作者在Nature Methods上发表了题为“SEVtras delineates small extracellular vesicles at droplet resolution from single-cell transcriptomes”的研究论文(2023年12月4日在线发表，doi: 10.1038/s41592-023-02117-1)。在该研究中，作者结合基于液滴的单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技术，设计了SEVtras算法，能够识别包含胞外小囊泡的液滴，并估算各个细胞的胞外小囊泡分泌活性(sEV secretion activity index, ESAI)。该算法分为两步，首先从公共数据库中审编胞外小囊泡关联基因集，再利用期望最大化(expectation–maximization, EM)技术推断单个液滴中胞外小囊泡的信号分值。通过模拟和真实数据的广泛评测，SEVtras能够高效识别包含胞外小囊泡的液滴，并在特定细胞类型中解析其分泌活性。作者将SEVtras算法用于4组肿瘤单细胞测序数据集，表明胞外小囊泡分泌活性ESAI可作为肿瘤进展的有效标识物，尤其在早期阶段。随着单细胞测序数据集的重要性和可获得性的日益增长，SEVtras可为细胞异质性研究提供有价值的胞外见解。■推荐人：薛宇

 

Nature Methods | 人类基因组纳米孔长读长测序揭示基于单倍型分型的基因组变异和甲基化的图谱

长读长测序技术在很大程度上克服了短读测序的局限性，但由于价格昂贵、可扩展性不足以及错误率太高，迄今为止未能完全替代短读长测序。美国UC Santa Cruz Genomics Institute (UCSC) 的Benedict Paten研究团队开发了一种基于纳米孔ONT长读长测序的高效且可扩展的湿实验室和计算分析方案Napu，旨在解决这些限制(2023年9月14日在线发表，doi: 10.1038/s41592-023-01993-x)。目前，该研究方案被运用于美国国立卫生研究院阿尔茨海默病研究中心的细胞系和脑组织样本测试，取得了较好的结果。通过PromethION™测序，对比F1分数，发现其在检测单核苷酸多肽变异与Illumina 短读测序能力相当。除了在检测小的聚集体和串联重复插入/缺失存在一定困难，对基因组其他变异的检测与Illumina indel展现出较好的一致性。研究者开发的分析方案在检测结构变异和从头组装有很好的效果，可以在兆碱基规模上对小变异和结构变异进行分型，并且能够高度精准地检测单倍型特异的甲基化位点。此工作开发了基于长读长测序的单倍型分型和表观遗传修饰检测的分析方案，研究成果有助于从单倍型层面上鉴定疾病相关的遗传变异，特别是结构变异与甲基化异常。通过一套长读长测序数据，从单倍型层面共同揭示疾病相关的基因组学和表观组学致病机理。■推荐人：夏露，夏昆

Developmental Cell | 蜕皮激素信号引发果蝇肠道干细胞的不对称分裂

在器官发育过程中，干细胞先进行对称分裂形成干细胞池，再通过不对称分裂产生分化的子细胞，进而促进组织功能的成熟。然而，在发育过程中不对称分裂信号的起始是如何被触发的目前知之甚少。近日，华中科技大学郭峥实验室利用果蝇肠道模型，发现背侧内斜肌(dorsal internal oblique muscles，DIOMs)通过分泌蜕皮激素(ecdysone)引发肠道干细胞不对称分裂，进而产生肠道内分泌细胞(2023年12月13日在线发表，doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.016)。首先，作者通过对肠道干细胞的大规模RNAi筛选，发现蜕皮激素受体EcR和usp通过促进下游基因E93的表达来起始肠道干细胞的不对称分裂。随之，通过对蜕皮激素合成酶基因phm表达的定位，首次发现DIOMs作为蜕皮激素合成的重要组织，并且通过遗传学和体外培养实验证明了DIOMs是蛹期蜕皮激素合成的主要来源。此外，在蛹期DIOMs会发生重塑，重塑的时间受到mTOR信号的调控。研究发现，mTOR信号的改变会造成蜕皮激素分泌时间的推迟或者提前，所以认为DIOMs在重塑过程中分泌产生蜕皮激素。总之，该研究揭示了由DIOMs产生的蜕皮激素对肠道干细胞不对称分裂起始的重要作用，解决了长期以来完全变态昆虫在蛹期的蜕皮激素信号来源问题，为个体发育进程调控组织干细胞分裂方式提供了新的研究思路。  ■推荐人：王林，严冬

Nature | FoxP3在Treg细胞的新型调控机制

调节性T细胞(Tregs)作为免疫系统中T细胞的一个关键亚群，扮演着抑制各类免疫反应的角色，以预防自身免疫病和过度炎症。在Tregs中，转录因子FoxP3的功能至关重要。2023年11月29日，Nature在线发表了哈佛医学院和霍华德·休斯医学研究所Sun Hur团队的研究成果“FOXP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization”(doi: 10.1038/s41586-023-06793-z)，该研究揭示了Treg细胞中FoxP3新颖的DNA识别与结合方式，并阐释了其在调节Tregs功能中的新型机制。这一重大发现对于理解免疫系统如何维持自我耐受性及治疗自身免疫病具有深远意义。研究团队通过创新的FoxP3 pulldown-seq技术，揭示了FoxP3可以识别TnG重复微卫星DNA序列，并形成复杂且独特的梯状多聚体构型。深入分析证实，这种TnG重复微卫星序列在生物体内也与FoxP3结合。FoxP3对这些TnG重复序列的识别具有灵活性，展示了其在调控Tregs的功能中具有广泛基因网络的潜力。另一项重要发现是，FoxP3通过其独特的梯状多聚体结构桥接DNA，这暗示其在Tregs功能调控中起着核心作用。3D基因组分析表明，FoxP3多聚体可通过桥接TnG重复微卫星，介导增强子与启动子之间形成环状结构(EPL)，进而调控靶基因的表达。此外，FoxP3的这种结合模式在多个物种中表现出高度的保守性，暗示其可能是一种古老的生物学特性。这一发现不仅挑战了人们对FoxP3蛋白功能的传统理解，还为深入探究Tregs在免疫应答中的基因调控机制提供了新的视角。此外，该研究还为理解T细胞在肿瘤微环境中的行为提供了重要见解。在肿瘤免疫逃逸问题中，Tregs扮演着重要角色，因此，调控FoxP3的活性和功能可能为设计新的肿瘤免疫治疗策略提供新途径。■推荐人：张雷

Science | 精子组蛋白移除可以防止受精卵过早分裂导致的父本染色体丢失

在许多物种的精子形成过程中都会发生鱼精蛋白替换组蛋白，但这一替换有什么作用却不清楚。2023年11月9日，法国里昂大学Benjamin Loppin团队在Science上发表了题为“Histone removal in sperm protects paternal chromosomes from premature division at fertilization”(doi: 10.1126/science.adh0037)的论文。在该研究中，他们通过对果蝇pal突变体的研究，揭示了精子组蛋白移除的功能。Pal突变早在50年前就被报道会导致胚胎中染色体丢失。Loppin团队发现，pal编码了一种快速进化的转换蛋白，在精子形成过程中，其可以帮助(H3-H4)₂组蛋白四聚体的移除。Pal突变导致精子中H3和H4无法被移除。然而，H3和H4不移除并不影响精子受精，而是在受精后，精子的染色体被卵子中的染色体乘客复合物所识别，进而使受精卵发生类似雌性第二次减数分裂的错误分裂，导致父本染色体丢失。这一研究揭示了精子中组蛋白移除的功能：避免父本的染色体在受精后被卵母细胞识别为减数分裂中需要被移除的染色体而被清除。■推荐人：蒋涵玮，史庆华

Nature Genetics | 猫科动物进化中的结构变异

随着测序技术的发展，特别是三代长读长测序的广泛应用，越来越多的研究开始关注结构变异，以及其在群体分化和物种进化中的重要意义。2023年11月2日，美国得克萨斯A&M大学William Murphy团队在Nature Genetics上发表了题为“Single-haplotype comparative genomics provides insights into lineage-specific structural variation during cat evolution”的论文(doi：10.1038/s41588-023-01548-y)。他们利用trio-binning方法组装完成了5个猫科物种的高分辨率、几乎无间隔的单倍体基因组，研究揭示了结构变异对染色体功能和物种分化的影响。研究发现，相对于类人猿，猫科动物的基因组片段重复较少，具有显著的核型稳定性。X染色体是结构变异的热点，而且与X连锁的宏卫星序列(macrosatellite) DXZ4的进化速度超过了99.5%的基因组。此外，他们关于感觉基因(sensory gene)家族的研究揭示了功能拷贝数变化与猫科动物的生态适应性、社会性和驯化的关联。这些发现有助于进一步研究结构变异在核型进化、生殖隔离和生态适应性中的作用。■推荐人：郭榕，何顺民

Nature | 染色质三维结构重塑在DNA损伤响应和修复中的重要作用

DNA损伤响应和修复对基因组完整性的维持至关重要，而目前染色质高级结构重塑在DNA损伤响应中的作用尚不清楚。2023年10月18日，法国图卢兹大学Gaëlle Legube团队在Nature上发表了题为“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage”研究论文(doi：10.1038/s41586-023-06635-y)。研究表明，当DNA双链断裂(double-stranded breaks，DSB)发生时，ATM蛋白会介导染色质三维结构重塑，通过聚合物-聚合物相分离(polymer–polymer phase separation)机制使DSB聚集形成新的、被称之为D区室(DSB- specific compartment，即D compartment)的染色质结构。D区室内存在大量的γH2AX和53BP1等DNA损伤及修复相关蛋白，对DNA损伤感知至关重要。进一步研究发现，D区室主要形成于细胞周期的G₁期，当DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)被抑制或DNA-RNA杂交链(R-loop)在细胞内发生积累时，会促进D区室的形成。值得注意的是，一些重要的DNA损伤修复基因(如PLK3、GADD45A等)的基因座会被招募到D区室内，并起始转录，介导DNA双链断裂的修复。研究还发现，D区室形成和进一步介导的DNA修复有可能增加染色体异位的几率，这在癌症基因组中是常见的。总之，该研究从三维基因组调控的角度揭示了DNA双链损伤修复的新机制，并探究了其产生的正面及负面影响，为DNA损伤响应和修复这一重要的生物学问题提供了新的认知和研究思路。■推荐人：王宇聪，单革

Science | 肠道微生物群通过lncRNA Snhg9重组肠道脂质代谢

随着代谢疾病在全球发病率迅速升高，越来越多研究发现肠道微生物与代谢紊乱状态有着密切关系，肠道菌群影响着哺乳动物的脂质吸收、代谢和储存，但其机制尚不清楚。长链非编码RNA (long noncoding RNA，lncRNA)是一种不被翻译但发挥生物学功能的长链RNA。既往研究已知lncRNAs在调节生物进程中发挥重要作用，如细胞增殖、凋亡、肿瘤发生和免疫，但鲜少有人知道lncRNAs还参与了肠道微生物群对宿主代谢的调节。2023年8月24日，浙江大学医学院附属第一医院/浙江大学转化医学研究院王宇浩团队联合德克萨斯大学西南医学中心Lora Hooper团队在 Science上发表了题为“The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9”(doi: 10.1126/science.ade0522)的研究论文。研究发现小肠上皮中 lncRNA Snhg9的表达可被微生物群抑制。Snhg9可与CCAR2直接结合，减少CCAR2对SIRT1的作用，由于CCAR2是SIRT1的内源性抑制剂，因此Snhg9的存在可使SIRT1活性增加，从而发挥其对PPARγ的抑制作用，最终阻止脂代谢。研究者的体外实验结果在小鼠模型中也得到了相应的验证，Snhg9在小鼠中可减少肠上皮脂质吸收和体脂聚集，使小鼠免受高脂饮食诱导的代谢紊乱的影响。肠道微生物群是通过髓系-ILC3(group 3 innate lymphoid cells，ILC3)信号中继来抑制Snhg9的表达。这些结果可能为靶向Snhg9和微生物群治疗代谢性疾病提供策略。■推荐人：李悦，周红文

Nature | 破解灵长类脊髓衰老之谜

脊髓作为连接大脑和周围神经的重要桥梁，支配着全身各种运动功能，其中运动神经元是脊髓中对衰老最为敏感的关键细胞类群，脊髓的老化可能导致多器官系统功能障碍，然而脊髓衰老的标志物及背后分子机制并不清楚。中国科学院动物研究所刘光慧课题组、中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组和中国科学院动物研究所曲静课题组合作研究发现一群全新的在年老的灵长类动物脊髓中特异存在的几丁质酶CHIT1阳性小胶质细胞亚型，并将其命名为新型小胶质细胞(AIMoN-CPM)(2023年10月31日在线发表，doi: 10.1038/s41586-023-06783-1)。CHIT1的含量高低可以作为度量灵长类脊髓衰老程度的体液标志物，而AIMoN-CPM细胞亚型可以通过旁分泌CHIT1蛋白激活运动神经元中的SMAD信号，进而驱动运动神经元的衰老。AIMoN-CPM和CHIT1的发现为理解脊髓衰老及老年群体多种慢性病共存开辟了新的研究领域，展示了以AIMoN-CPM和CHIT1为靶标延缓人类脊髓衰老的美好前景。■推荐人：王晓萍，于黎

Nature | 糖核苷酸代谢治疗肿瘤新靶点

2023年10月25日，美国马萨诸塞大学医学院Dohoon Kim教授团队在国际顶级期刊Nature上在线发表了题为“Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells”的文章，该项研究报告了一项新的癌症治疗方法，即通过靶向肿瘤细胞代谢途径更有效的杀死癌细胞(doi:10.1038/s41586-023-06676-3)。肿瘤细胞会大量合成具有细胞毒性的代谢产物UDPGA，同时肿瘤细胞内高表达一种UXS1代谢酶，这种代谢酶可以将UDPGA转化为UDP木糖，避免毒性物质UDPGA积累。研究结果显示，UDPGA的过量积累会破坏高尔基体功能，导致EGFR (表皮生长因子受体)失活。在UGDH高表达的肿瘤细胞中，敲除UXS1能够显著抑制肿瘤生长并延长生存期，而在健康细胞中，敲除UXS1对其无损伤，这表示可以通过阻止肿瘤细胞表达UXS1，使癌细胞高度表达毒性物质而死，这为高UGDH表达的癌症亚群和化疗耐药癌细胞的治疗提供了一个潜在新靶点。■推荐人：孙栖凤，阳小飞

Cell Host & Microbe | 结核菌通过抑制宿主DNA修复来促进其在细胞内存活

结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起的通过气溶胶传播的重大传染病。先天免疫是宿主抵抗Mtb的第一道防线，肺泡巨噬细胞可以通过吞噬、各种细胞因子的表达、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的诱导、细胞凋亡等一系列机制清除细胞内Mtb。然而，Mtb可以通过进化毒力因子来逃避或抑制宿主的杀菌机制，从而实现细胞内感染和有效存活。Mtb诱导巨噬细胞形成脂滴，为胞内结核菌提供营养，但其具体的分子机制尚不清楚。2023年10月16日，同济大学医学院、同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授团队在Cell Host & Microbe杂志上发表了题为“Mycobacterium tuberculosis suppresses host DNA repair to boost its intracellular survival”的研究论文(doi: 10.1016/j.chom.2023.09.010)。在该研究中，作者通过多种研究方法发现Mtb通过其尿素酶(urease C，UreC)分泌蛋白与宿主RuvB-like protein 2 (RUVBL2)相互作用，阻碍RUVBL1–RUVBL2– RAD51 DNA修复复合物的形成，从而显著抑制宿主DNA的修复过程。该研究首次发现宿主DNA修复途径的抑制会诱导巨噬细胞产生微核，从而激活cGAS/STING通路并诱导干扰素-β(IFN-β)的产生。UreC介导的IFN-β通路激活会进一步诱导清道夫受体Scavenger receptor-A1 (SR-A1)的表达，从而促进脂滴的形成和Mtb的存活。综上所述，该研究揭示了结核菌免疫逃逸的新机制，为开发新型有效的抗结核药物和疫苗提供了新的潜在的靶点。■推荐人：马万里，张天宇

Cell Metabolism | 巨噬细胞的代谢支持维持结肠上皮稳态

肠上皮细胞通过肠隐窝细胞的增殖来保持快速更新，这对维持肠道屏障完整性和功能，抵御微生物入侵，预防炎症性肠病和结肠癌等疾病至关重要。肠上皮细胞的再生受到肠道微环境的精细调控。当上皮细胞自我更新出现紊乱、肠道菌群失调或免疫功能受损时，会导致炎症性疾病的发生发展。巨噬细胞具有极强的可塑性，除常规的吞噬能力，它作为“代谢工厂”影响周围细胞的增殖，在肠道抵御微生物侵扰中的潜在作用受到关注。近日，来自奥地利维也纳医科大学的研究者们在Cell Metabolism杂志上发表了题为“Metabolic support by macropha­ges sustains colonic epithelial homeostasis”的文章(2023年10月6日在线发表，doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.010)。该研究发现小鼠结肠巨噬细胞与上皮隐窝细胞直接相邻。巨噬细胞通过mTORC1依赖途径诱导多胺合成和释放，被肠道上皮细胞摄取，进而通过代谢重编程影响其增殖和防御功能。通过构建髓系细胞特异性Tsc2 (mTORC1信号的负向调控分子)敲除小鼠模型，作者发现Tsc2缺失介导的mTORC1 激活引起上皮隐窝细胞固有层巨噬细胞增加，伴随多胺调节基因的富集增多，上皮隐窝细胞增殖增加，从而改善肠炎引起肠上皮损伤和屏障功能紊乱。该工作揭示了巨噬细胞在应激情况下结肠上皮细胞的增殖更新过程中的能量支持功能，为炎症相关肠道疾病的的治疗提供了新思路。■推荐人：周燕萍，孟卓贤

Cell | 由具有免疫特性的间质细胞调控的早期妊娠的时空洞察

成功的怀孕需要精确地构建和维持子宫微环境。在胚胎着床后，子宫内膜间质细胞开始转变为蜕膜间质细胞，这个过程旨在为胚胎发育提供营养，保护胚胎免受免疫攻击，并促进早期母胚血管的形成。若此过程异常，可能引发子痫前期、胎盘发育异常及流产。因此，深入理解蜕膜化过程的细胞和分子特征以及细胞间的交流是至关重要的。但由于早期妊娠阶段蜕膜组织的结构复杂，蜕膜化过程瞬间且多变，加上在人类中研究蜕膜化过程存在伦理问题，这对人们理解蜕膜化的详细分子机制提出了挑战。2023年9月11日，北京大学杜鹏课题组在Cell发表了题为“Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells”研究论文(doi: 10.1016/j.cell.2023.08.020)，利用单细胞转录组测序和scStereo-seq空间转录组技术，首次揭示了小鼠蜕膜化阶段细胞的高分辨率时空图谱。该研究精确地将此阶段的内膜划分为8个功能性蜕膜中心(functional decidual hubs)，并详细阐述了这些中心的细胞构成和分子特征。该研究还构建了蜕膜间质细胞的分化轨迹和转录因子调控网络，明确了不同间质细胞的功能。值得关注的是，该研究首次发现了一种具有间质、免疫细胞特性的蜕膜间质细胞亚型(immune-featured decidual stromal cells，iDSC)，并揭示了其在调控免疫细胞招募中心和血管生成中心的形成中起重要作用。进一步通过复发性流产的小鼠模型，该研究证明了iDSC与其他细胞的交流异常以及错误的空间定位，导致功能性蜕膜中心构建失败，胚胎发育迟缓，最终流产。该研究首次构建了小鼠早期妊娠子宫内膜的高精度时空图谱，为人们理解蜕膜化过程、免疫细胞招募和血管形成提供了新的见解和重要的数据基础。此外，该研究发现了iDSC在调节蜕膜中心的作用，这对临床研究复发性流产具有重要的理论指导意义。■推荐人：王海全，李朝军

Cell | 串联重复变异导致疾病风险提高

可变数目串联重复(VNTR)是一种由数个重复单元排列而成的区域，其单元数目在人类群体中呈现多态性。VNTR通过长度变化影响周围基因的表达等过程；但由于长度多态性难以被SNP芯片或二代短读长测序解析，全基因组关联研究(GWAS)传统上并未考虑VNTR变异。2023年8月17日，美国布里格姆妇女医院和哈佛医学院的Ronen E. Mukamel等在Cell杂志发表了题为“Repeat polymor­phisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer”(doi: 10.1016/j.cell.2023.07.002)的研究论文。此前，他们开发了一种基于全外显子二代测序数据估算VNTR长度的方法(Science, 2021；doi: 10.1126/science.abg8289)，确定了一些VNTR变异与人类表型的关联性，包括身高、头发形态等。而今，他们基于测序深度和突变的单倍型连锁信息提升了VNTR基因型估计方法，对英国生物库UK Biobank和GTEx数据库中的大量全基因组二代测序数据进行了分析。通过对近万个VNTR位点分型，他们发现了许多影响人类复杂性状和基因表达的非编码区VNTR。其中，基因TMCO1内含子内的 VNTR扩张与青光眼关联性最强，而基因EIF3H下游的VNTR扩张可将结直肠癌风险提升2倍。针对VNTR这种难以研究的遗传变异，该团队的系列工作不仅成功地开发了分析方法，深化了对基因组复杂性的理解，也为疾病的诊断和治疗提供了新的线索。■推荐人：谭生军，张勇

Cell Stem Cell | 通过胚胎互补诱导多能干细胞在猪体内产生人源化中肾

异体器官移植是代替原始器官发挥功能的有效方法，但是受到移植器官短缺和缺乏具有组织相容性供体等方面的限制。一种有希望的解决方法是通过胚胎与多能干细胞(PSCs)的互补，产生具有人类组织的大型哺乳动物异种嵌合体。利用该方法，目前在小鼠和大鼠之间已经成功实现了胰腺、胸腺和肾脏等器官的异种器官形成。根据已有研究发现，猪与人类在生理、器官大小以及胚胎发育方面具有较高的相似之处，使得猪成为培育人体器官的重点研究对象之一。但是由于人PSC来源的细胞与猪组织的种间嵌合率低，目前还没有在猪身上产生人类的实体器官。近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学团队在这方面获得了突破性的进展，在Cell Stem Cell上发表了题为“Generation of a humanized mesonephros in pigs from induced   pluri­potent stem cells via embryo complementation”的研究论文(2023年9月7日在线发表，doi: 10.1016/j.stem.2023.08.003)。在该研究中，作者通过对多能干细胞培养条件进行优化，并与诱导过表达两种促生存因子(MYCN和BCL2)相结合，获得了具有优越嵌合潜力的人PSCs，显著提高了该细胞在异种嵌合胚胎中的生存能力。而为了在胚胎互补后实现更高程度的嵌合，作者对猪胚胎进行工程改造，使其缺失SIX1和SALL1，获得了一种肾脏缺陷的猪胚胎，从而抑制了猪胚胎肾组织细胞与人供体细胞的竞争。结果发现，在猪胚胎中成功形成了有组织的人-猪嵌合中肾结构，直至胚胎第28天。该研究证明了利用器官发生障碍的大型哺乳动物(如猪)获得功能性人类肾脏(或其他器官)的可能性，为移植器官的短缺提供了一个有潜力的解决方案。■推荐人：吴帅霖，赵要风

                               Nature Biotechnology | Joint-snhmC-seq单细胞核5hmC和5mC同时测序

真核生物中DNA上的5mC甲基化及其氧化衍生物5hmC修饰是在细胞类型特异性水平调控基因表达的重要表观遗传修饰。最常用的单碱基分辨率的DNA甲基化检测技术手段重亚硫酸测序方法无法区分这两种修饰，而能够区分这两种修饰的测序技术需要非常大量的DNA起始材料。因此，领域里亟需解决的一个重要问题是如何在单细胞水平同时准确测量细胞类型特异的5mC和5hmC。2023年8月28日，美国宾夕法尼亚大学吴昊研究团队在Nature Biotechnology杂志上发表了题为“Joint single-cell profiling resolves 5mC and 5hmC and reveals their distinct gene regulatory effects”的研究论文(doi: 10.1038/s41587-023-01909-2)。该研究首先在团队此前发表的ACE-seq技术基础上建立了snhmC-seq，通过重亚硫酸盐处理代替了原先两步酶促反应，从而极大地降低了多个酶促反应与纯化步骤导致的样品损失，可以实现对单细胞的5hmC测序。同时将重亚硫酸盐处理的样品一部分用于直接测序获取5mC + 5hmC的总和信息，另一部分用于后续APOBEC3A酶处理后再进行测序获取5hmC信息，可以分别准确定量全基因组范围内的5mC和5hmC的修饰水平。该研究进一步在小鼠脑组织中应用该技术证明了其在DNA修饰准确分析、细胞类型分型、多维组学数据整合、不同模态DNA修饰功能和机制等分析中的有力应用。该技术是在高准确度高灵敏度同时分析5mC和5hmC的领先DNA修饰分析技术，使得在单细胞DNA甲基化分析中准确区分5mC和5hmC成为可能。在单细胞中对这两种DNA修饰进行分析，可以全面测定细胞类型特异的5hmC和5mC的全基因组分布模式，为揭示这些DNA表观遗传修饰在发育和人类疾病中的细胞类型特异调控提供了可行的技术手段。可以预期该技术将有力地推动对细胞类型特异的DNA修饰表观遗传信息的功能与机制研究。■推荐人：陆发隆

一直以来，人类Y染色体的全序列测序被认为是一项不可能完成的任务，因为其复杂的重复和倒置结构，使得将测序后的DNA片段正确组装变得富有挑战性。因此，完整的Y染色体测序似乎被科学家们视为“人类基因组测序最后的一片净地。”

2023年8月23日，美国国立卫生研究所Arang Rhie等在Nature杂志发表了题为“The complete sequence of a human Y chromosome”(doi:10.1038/s41586-023-06457-y)的研究论文。研究人员利用前沿的长读取测序技术和新型的计算组装方法，首次完成了Y染色体的测序及组装，揭示了来自HG002基因组的人类染色体的62,460,029个碱基对的完整序列(T2T-Y)。完成了长期以来令人期待的人类基因组完整测序的最后一步，实现了人类基因组完全测序的目标。T2T-Y序列纠正了GRCh38-Y参考序列的多个错误，并在参考序列中增加了3000多万个碱基对序列。此外，该研究揭示了基因家族TSPY、DAZ和RBMIY的完整扩增序列结构，以及41个编码蛋白质的基因。将T2T-Y与先前的CHM13基因组组装结合起来，创建了包括所有24条人类染色体的完整且全面的参考序列，并将现有的种群变异、临床变异、功能基因组数据等映射在这一参考序列中。

无独有偶，美国杰克逊基因组医学实验室Pille Hallast等在同一时间于Nature杂志发表了题为“Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation”(doi: 10.1038/s41586-023-06425-6)的研究论文，该研究组装了来自21个不同种群的43个个体的Y染色体，并报告了跨越约18万年的Y染色体在不同人群中的演化和变异。研究发现Y染色体在某些基因的拷贝数变异极大，还发现Y染色体着丝粒重复区域的大小和组成存在差异。

综上所述，这两篇文章共同揭示了Y染色体的组装和整体结构，将有助于人们全面了解人类的遗传变异，为确定性状与特定Y染色体变异的新关联和深入了解人类基因组复杂区域的演化和功能提供了一个独特的机会。■推荐人：朱波峰

 

重组交换(crossover，CO)作为减数分裂核心事件，是同源染色体正常分离的必需条件，也是生物多样性的重要来源。CO是减数分裂程序性DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)经同源重组修复产生的。在这一过程中，DSB处的DNA会形成多种不同的重组中间体，对这些中间体的研究无疑会促进对CO产生及其调控的了解。然而，由于重组中间体不稳定且难以捕获，一直无法在小鼠中对其直接检测。2023年8月17日，美国德克萨斯大学安德森癌症中心Francesca Cole团队在Molecular Cell上发表了题为“Genetic dissection of crossover mutants defines discrete intermediates in mouse meiosis”的论文(doi: 10.1016/j.molcel.2023.07.022)。他们利用四分子分析技术，首次成功区分了由单链入侵(single strand invasion，SEI)形成的重组中间体解离和由双霍利迪连接体(double Holiday junction，dHJ)解离而产生的非交换产物，以及dHJ经重组酶MLH1-MLH3切割产生的CO。并以多种不同的重组蛋白突变小鼠为模型，发现MLH3除具有切割dHJ的功能外，也参与dHJ形成，提示MLH3也可以作为dHJ的标记物。这些发现有助于研究揭示减数分裂重组调控机制。■推荐人：史庆华

 

人体的运动能力存在昼夜节律，受生物钟调节。了解骨骼肌的生物钟作用机制并进行干预以提高运动能力，具有广阔的社会与经济价值。限时进食是近年来新兴的防治心血管代谢等疾病的间歇性禁食手段之一，不同限时进食方案的效果差异与不同组织器官中生物钟作用机制的异同相关。然而限时进食对骨骼肌昼夜节律的调控机制及其对运动机能的影响尚不清楚。2023年6月26日，陆军军医大学李旻典教授、张志辉副主任医师和中国医学科学院北京协和医院黄超兰教授合作在Nature Metabolism发表了题为“Daytime-restricted feeding enhances running endurance without prior exercise in mice”论文(https://doi.org/10.1038/s42255-023-00826-7)，该研究提出一种大幅提高运动耐力的限时进食方案——静息期进食(daytime-restricted feeding，DRF)，并阐明其分子机制是静息期进食驱动骨骼肌生物钟——Perilipin-5轴的昼夜节律从而提高小鼠运动耐力。研究发现静息期限时进食小鼠的跑步时长及距离是正常进食小鼠的两倍；继而利用生物钟基因全身敲除与骨骼肌敲除小鼠模型，揭示静息期限时进食通过骨骼肌生物钟调节运动耐力。通过绘制骨骼肌与血浆的昼夜多组学指纹图谱及机制研究，进一步阐明静息期限时进食通过骨骼肌生物钟驱动Perilipin-5基因表达昼夜节律，表明Perilipin-5是骨骼肌组织的生物钟调节检查点，是静息期限时进食的重要生物钟分子靶点。通常认为静息期进食与正常进食规律相反，增加肥胖、糖尿病、心血管病等慢性疾病发生风险，该研究揭示该进食方案的适应性意义，对未来探明生物节律的生理调节作用和转化应用提供了新思路与新方法。■推荐人：徐璎

Sci China Life Sci | PIWI-Ins: 一种新发现的对长piRNAs锚定和男性生育力至关重要的调控元件

小型非编码RNAs (包括siRNAs、miRNAs和piRNAs)在多种细胞和生物学过程中发挥重要作用。在作用方式上，这些小型非编码RNA分别结合于不同的Argonaute家族蛋白，其中miRNAs和siRNAs结合于AGO亚家族蛋白而piRNAs则通过与主要表达于生殖细胞的PIWI亚家族蛋白形成复合体进一步发挥调节功能。相对于siRNAs和miRNAs，piRNAs长度更长且序列3′端具有2′-O-甲基化修饰。然而，有关piRNAs进化为更长序列的重要意义以及PIWI亚家族蛋白如何通过锚定不同长度piRNAs调节翻译激活或抑制的机制仍有待探究。2023年6月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘默芳研究团队在Sci China Life Sci杂志上发表了题为“The PIWI-specific Insertion Module Helps Load Longer piRNAs for Translational Activation Essential for Male Fertility”的研究论文(doi: 10.1007/s11427-023-2390-5)。该研究通过AGO亚家族蛋白与PIWI亚家族蛋白的序列比对，发现了一个PIWI蛋白序列中的特异性插入模块(PIWI-specific insertion，PIWI- Ins)，该模块在精子发生过程中可诱导MIWI (鼠PIWIL1)蛋白结合相对较长的piRNAs，并且通过促进MIWI/eIF3f/HuR复合体的组装实现翻译激活。更重要的是，该研究团队还在男性不育的人群队列中鉴定了HIWI (人PIWIL1)基因上位于PIWI-Ins区的致病变异c.1108C>T (p.R370W)，通过基因编辑的小鼠模型进一步证实这一变异造成的PIWI-Ins区缺陷改变了MIWI蛋白结合长piRNAs的特性并且导致小鼠出现精子发生的异常和雄性不育。该研究首次揭示PIWI蛋白序列中PIWI-Ins插入元件选择结合的长piRNAs对于精子发生过程蛋白编码基因翻译激活的重要性，加深了对PIWI-Ins锚定的长piRNAs在介导MIWI/piRNAs靶向能力中重要作用的认识，同时也为临床上男性不育的诊断和治疗提供了重要的理论指导。■推荐人：刘春雨，张锋

Nature | 中国人泛基因组参考图谱

人类基因组学研究范式正在从单一参考序列向泛基组模式转变，但在当前的泛基组中亚洲人群的代表性明显不足。2023年6月14日，复旦大学、西安交通大学、中国医学科学院等26家单位联合发布了中国人群泛基因组联盟(CPC)一期研究进展，相关成果以“基于36个族群的中国人泛基因组参考图谱”为题发表于Nature (doi:10.1038/s41586-023-06173-7)。这项研究初步构建了我国人群的泛基因组参考图谱，发现了在人类通用参考基因组上缺失的约1.9亿个碱基对的参考序列；新鉴定了约580万个点突变或小变异以及3.4万个结构变异，涉及大量潜在功能元件包括至少1367个蛋白质编码基因；并发现通用参考基因组上缺失的参考序列富集了适应性演化和起源于远古人类的遗传变异，并且与角质化、紫外线辐射应激、DNA 修复、免疫反应以及寿命等表型或功能相关。这项研究也表明在重构人类演化历程、挽回复杂疾病研究时“丢失的遗传率”等研究和应用中，建立我国自己的人群泛基因组图谱具有巨大的潜在价值。■推荐人：杨昭庆

 

Nature Plants | 葡萄糖激活SnRK2.3-AREB1- TST1/2模块提升果实糖分积累

果实品质的核心是糖含量。果实细胞液泡糖积累的能力是决定果实含糖量的关键，受液泡膜糖转运蛋白的调控。前期西北农林科技大学李明军课题组研究发现液泡上两类分别负责糖外排和内吸的糖转运蛋白ERDL6和TST2能协同调控液泡糖份积累，但ERDL6介导的葡萄糖外排是如何调控液泡内吸糖转运蛋白TSTs表达的潜在分子调控机制尚不清楚。2023年6月8日，该团队在Nature Plants 发表题为“The SnRK2.3-AREB1-TST1/2 cascade acti­vated by cytosolic glucose regulates sugar accumu­lation across tonoplasts in apple and tomato”的研究论文，进一步阐明了ERDL6与TST2的协同调控液泡糖含量的分子机制(https://doi.org/10.1038/s41477-023-01443-8)。研究发现，SnRK2.3蛋白激酶对ERDL6介导的液泡葡萄糖外排的响应是实现ERDL6与TST2糖转运蛋白协同调控的核心。ERDL6介导的液泡葡萄糖外排产生的胞质糖信号，通过诱导SnRK2.3蛋白激酶表达，来增加ABA信号通路AREB1.1/1.2转录因子第21位丝氨酸(Ser)的磷酸化水平，进而增强ABEB1.1/1.2蛋白稳定性及其转录激活能力。AREB1.1/1.2转录活性的增加，将进一步激活下游液泡膜糖内吸转运蛋白基因TST1和TST2的表达，从而增加果实糖含量。综上所述，该研究不仅阐明了两种功能不同的液泡糖转运蛋白协同调控果实糖分积累的分子机制，也将为解释园艺产业生产过程中适当的胁迫种植管理，提升果实糖度品质提供基本的理论遵循；也必将为园艺产业栽培、管理措施的改良提供新思路、新方法。■推荐人：廖生进，许勇

 

Cell | 霍乱弧菌通过形成生物被膜从猎物逆袭为人体免疫细胞的捕食者

环境中的细菌经常会遇到各种各样的捕食者，如噬菌体、其他细菌以及真核生物。为了生存，细菌演化出了复杂的防御机制，其中之一是形成生物被膜。一般认为生物被膜为细菌提供“避难所”，抵御噬菌体和捕食细菌。生物被膜在感染期间的保护作用的研究较多，但是，生物被膜与免疫系统之间相互作用的范围和机制尚不清楚。

2023年6月8日，德国马尔堡-菲利普大学的Knut Drescher团队在Cell杂志上发表了题为“Biofilm formation on human immune cells is a multicellular predation strategy of Vibrio cholerae”(doi: 10.1016/j.cell.2023.05.008)的文章。他们通过研究霍乱弧菌和免疫细胞的相互作用，发现霍乱弧菌生物被膜在白细胞附近形成高浓度的毒素，以便杀伤免疫细胞。霍乱弧菌形成的生物被膜不仅是抵御入侵的“避难所”，更是攻克免疫细胞的“军事基地”。这颠覆了传统观点：免疫细胞不再是食物链顶端的“猎人”，细菌也不再是“猎物”。

为了探索霍乱弧菌与免疫细胞的相互作用，作者从人外周血分离白细胞，用野生型霍乱弧菌处理。他们发现：细菌迅速附着在免疫细胞表面，仅几个小时免疫细胞就几乎全部死亡。为了解霍乱弧菌如何与人巨噬细胞相互作用，作者用RNA测序鉴定了感染时显著上调的1577个基因。利用缺失突变发现，其中编码鞭毛和甘露糖敏感血凝素(mannose- sensitive hemagglutinin，MSHA)菌毛的基因是细菌在第1个小时内黏附巨噬细胞所必需的。其后的黏附取决于TC (toxin-coregulated)菌毛及其主要菌毛蛋白TcpA和分泌蛋白TcpF。研究分散过程中的不同基质成分发现：霍乱弧菌黏附在巨噬细胞表面需要鞭毛和MSHA菌毛或鞭毛和TC菌毛以及TcpF。

生物被膜的形成并不影响免疫细胞分泌和释放细胞因子，推测这可能有助于霍乱弧菌杀伤白细胞。缺失HlyA毒素的霍乱弧菌引起的巨噬细胞死亡明显减少，互补菌株能恢复杀伤表型，而其他毒素基因的敲除并未引起明显变化。这提示了生物被膜能增强霍乱弧菌在巨噬细胞表面附近形成高浓度的HlyA毒素，以杀灭巨噬细胞。HlyA毒素能引起巨噬细胞内容物外流，为细菌生长提供营养。为研究霍乱弧菌在定植和侵入上皮后能否在免疫细胞上形成生物被膜，作者构建了人类小肠上皮单层细胞和巨噬细胞的共培养模型。感染期间，霍乱弧菌突破上皮屏障后到达基底面，在巨噬细胞上形成生物被膜。这些生物被膜也具有由MSHA菌毛、TC菌毛和TcpF蛋白组成的基质。总之，该研究揭示了细菌通过形成生物被膜，从“猎物”变成了“捕猎者”的新范式。■推荐人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔，谢建平

 

PNAS | 发现Nodal信号从尾至头方向上传播的时空屏障因子

对于公众而言，诸多生物在外形上的对称性似乎掩盖了它们体内很多脏器存在的不对称性(asymmetry)。其实，器官左右不对称的正确定位是其行使正常功能的物质和结构基础，例如左右对称性出错的“镜面人”往往伴随着先天性心脏病的高风险。已有的研究认为，在胚胎发育期的左右组织者(left-right organizer)的调控下，Nodal信号在侧板中胚层(lateral plate mesoderm，LPM)进行不对称的表达，随后从尾部向头部进行传播，调控着各个组织器官的左右不对称定位。近期，浙江大学徐鹏飞团队与白戈团队合作发表于PNAS的一项工作，以斑马鱼为研究模型，发现除了由Lefty等组成的抑制Nodal信号从左往右传播的经典的中线屏障外，还存在一个从尾部向头部方向上限制Nodal信号传播的新的时空屏障因子——Follistatin (2023年6月5日在线发布，doi:10.1073/pnas.2219649120)。该研究表明，Follistatin不仅确保了Nodal信号在LPM左右不对称表达的空间准确性，而且确保了其在前脑中表达的时间准确性。同时，这项工作还解答了斑马鱼左右不对称研究领域一个长久以来的疑惑，即LPM中Nodal信号与前脑Nodal信号为何存在不耦合性。■推荐人：孙永华

Developmental Cell | 中胚层间充质-上皮转化中的多细胞玫瑰花结

上皮-间充质转化(EMT)与间充质-上皮转化(MET)是胚胎形态发生中的重要现象，在胚胎躯体图式形成和器官发生中发挥着至关重要的作用。胚胎发育，特别是器官形成，通常涉及连续的EMT和MET事件。通过EMT，上皮细胞丧失极性，获得了细胞运动所需的迁移表型。间充质细胞通过MET获得极性，并生成上皮细胞。MET也是体细胞重编程中建立多能性的关键步骤。尽管MET的重要性已广为人知，但对脊椎动物MET的可视化记录非常有限，人们对MET的发生机制了解也不多。2023年6月5日，Developmental Cell发表了两篇论文，分别研究了小鼠中轴中胚层原节与脊板形成过程中的MET (https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.03.018)和鸡胚侧板中胚层的MET(https://doi.org/10.1016/j.devcel. 2023.03.017)。这两项研究均发现中胚层的MET通过多细胞玫瑰花结的形成来进行。在小鼠原节与脊板形成过程中，实时成像和三维图像显示玫瑰花结在胚胎表面下方动态形成、扩张和合并，以多细胞单元的形式整合到表面上皮中。鸡胚侧板中胚层的玫瑰花结形成也呈现出沿前外-后内斜线轴的动态形成过程，过渡区的玫瑰花结表现出顶端-基底极性，其顶端具有紧密连接复合体和新表达的aPKC。这两篇文章都证明了Par3-aPKC在MET和多细胞玫瑰花结形成中的重要性。而鸡胚侧板中胚层的研究还揭示了玫瑰花结的起始依赖于细胞外基质(ECM)整合素信号，该信号通过粘着斑激酶(FAK)和Talin发挥作用。这两篇论文所描述的基于玫瑰花结的形态发生过程对于人们理解胚胎发育、癌症转移和组织再生过程中的MET具有重要意义。可以预计，接下来会有更多发育生物学研究关注到多细胞玫瑰花结这一结构。■推荐人：林古法

Science | 寒冷适应促进亚洲叶猴社会系统的演化

灵长类动物社会的演化和维持的生物学基础知之甚少，一直是灵长类和行为学领域的关键科学问题。西北大学金丝猴研究团队联合中国科学院昆明动物研究所等国内外12家单位，通过整合生态学、地质学、行为学、基因组学等多学科，发现寒冷适应可促进亚洲叶猴社会系统的演化，揭示了灵长类社会系统的演化机制。(2023年6月2日在线发表，doi:10.1126/science.abl8621)。通过系统发育分析和社会系统的祖先状态重建，发现亚洲叶猴中奇鼻猴类群的社会系统演化经历了两步式的聚合过程。生态学分析发现生活在寒冷环境中的物种倾向于形成较大的社群，且两次社会聚合都发生在历史寒冷时期以及气候寒冷的地区。在此过程中，与寒冷适应和神经激素相关的基因在奇鼻猴类群中受到正选择，这些基因在社会联系中起着关键作用。其中多巴胺和催产素通路相关基因的变化有利于延长寒冷地区奇鼻猴的抚育行为，增加婴儿的成活率，从而间接增加了个体的友好行为及容忍度，进而促进了单家庭群向重层社会的聚集。这一结果得到了体外细胞实验和行为学分析的验证。该研究首次全面从行为、生态、地质、化石、遗传等多个维度，完整解析了灵长类社会系统的起源和演化机制，为解析更多类群的复杂性状演化机制提供了参考。■推荐人：施鹏

Nature | 合成tRNA抑制细胞和体内的无义突变

大约11%与人类疾病相关的基因变异属于无义突变，在某些情况下，一些携带终止密码子(premature termination codon，PTC)的mRNAs可以逃脱无义介导的 mRNA 降解(nonsense-mediated mRNA decay，NMD)，翻译产生截短蛋白(该蛋白存在无功能、有功能增益效应或有显性负作用等可能)。因此，通过抑制无义突变所导致的翻译提前终止可以使致病基因得以通读，从而一定程度恢复蛋白质功能缺陷，被称为无义抑制治疗(亦称为翻译通读治疗)。近日，德国汉堡大学Zoya Ignatova研究组、美国Arcturus Therapeutics 的Pad Chivukula研究组与美国埃默里大学Eric J. Sorscher研究组合作通过脂质纳米粒(lipid nanoparticle, LNP)递送工程化tRNA，在细胞水平以及小鼠体内成功抑制了无义突变，且具有较高的安全性(2023年5月31日在线发表，doi: 10.1038/s41586-023-06133-1)。作者通过优化 anticodon-stem 和TΨC-stem区域的序列，增强了多个sup-tRNAs的功效，并将包含优化后sup-tRNAs的脂质纳米粒静脉注射(或气管内吸入)到小鼠体内，发现能够有效恢复功能蛋白的表达，而且优化的sup-tRNAs没有显著增强小鼠肺或肝脏中内源性天然终止密码子的通读，具有良好的分子安全性；此外，优化的sup-tRNAs在囊性纤维化模式细胞和患者来源的细胞中恢复了全长CFTR蛋白的表达和功能，以及气道体积稳态。总之，该研究证明了天然tRNAs可以通过人工修饰有效通读无义突变，从而为基于tRNA的PTC抑制剂开发提供了一个新的模式。■推荐人：李珊，谢小冬

Nature | 通过考古文物获取DNA探究古代人类遗传学信息

由石头、骨头和牙齿制造的文物(人工制品)是人们理解更新世时期人类生存策略、行为和文化的基础。虽然这些资源非常丰富，但是除从非常罕见的该时期墓葬中出土外，研究人员较难将这些文物与具有形态或基因特征的特定人类个体联系起来。最新研究表明，从沉积物中提取人类DNA并进行分析，可将人工制品与遗传群体联系起来，这个研究思路同现代法医学调查中物品制造者或使用者的鉴定相通。近日，Nature杂志报道了一项由德国马克斯·普朗克进化人类学研究所、美国旧金山州立大学、莱比锡大学等多家单位合作开发的一种非破坏性DNA提取方法(2023年5月3日在线发表，doi:10.1038/s41586-023-06035-2)。该方法可逐渐释放古代骨骼和牙齿人工制品中DNA，不仅能区分在制造或使用过程中深入到物体中的DNA和可能来自周围沉积物的DNA，还能保持文物的完整性。将该方法应用于来自俄罗斯丹尼索瓦洞穴的旧石器时代晚期鹿牙吊坠，成功恢复了古人类和鹿的线粒体基因组，并估计该吊坠的出现时间约为19,000~25,000年前。核DNA分析表明，吊坠制造者或佩戴者是一名女性，与一群大约生活在同一时期的古代北欧亚人有很近的遗传亲缘关系。该DNA提取方法结合考古学与遗传学分析，为远古时期处理、携带或佩戴这些人工制品的人的生物学性别和祖先鉴识提供新策略，重新定义了文化记录和基因印迹在史前考古中的相互联系。■推荐人：朱波峰

Nature Plants | 利用单细胞和空间转录组技术挖掘根瘤发育和固氮调控的分子机制

豆科植物与根瘤菌共生形成根瘤组织。在根瘤内部，根瘤菌分化成为类菌体，将气态的氮转化为植物可以直接吸收利用的铵。根瘤中根瘤菌被植物的膜结构包裹形成特殊的亚细胞结构，同时根瘤组织中的细胞特异分化，为维持根瘤菌的固氮和生存提供适应的环境和充足的营养，因此较其他植物组织，根瘤组织的细胞类型更为复杂，而如何解析根瘤不同细胞类型中的基因结构和基因表达状态也成为共生研究领域的一个挑战。中国农业科学院作物科学研究所邱丽娟课题组阎哲研究员与南方科技大学翟继先课题组合作，通过整合单细胞测序技术和空间转录组技术对大豆根瘤发育进行解析，成功揭示了这一复杂组织单个细胞的基因结构和基因表达状态，构建了大豆根瘤的单细胞转录图谱，并鉴定到了一系列调控根瘤发育的关键基因(2023年4月13日在线发表，doi: 10.1038/s41477-023-01387-z)。研究人员利用单细胞和空间转录组技术不仅成功鉴定了根瘤侵染区中侵染细胞(IC)和非侵染细胞(UC)的基因表达状态，同时结合拟时序分析，成功探索了大豆根瘤UC的分化过程和细胞状态转换轨迹，揭示了大豆UC中不同细胞亚型的不同功能角色，尤其在固氮产物的吸收利用过程中，不同亚型细胞分别参与固定氮素产物的酰脲合成、酰脲运输以及为根瘤菌提供能量。另外，之前人们多把IC看成是同一的细胞状态，但研究人员通过对IC单细胞基因表达状态进行分析，在IC中成功鉴定出一组特异的细胞亚型，该亚型细胞仅存在于未成熟根瘤的发育过程中，且这一亚型细胞中的特异基因大多也同时参与了根瘤菌侵染根毛的生物过程。利用分子生物学手段对该细胞亚型基因进行功能分析，证明了该细胞亚型中的基因在根瘤菌定殖以及调控根瘤固氮酶活性中扮演重要角色。同时该研究建立的大豆根瘤单细胞基因图谱公共网站(https://zhailab.bio.sustech.edu.cn/single_cell_soybean)，也为后续该领域的相关研究提供了重要的数据支持。■推荐人：孔凡江

Science | 杂交物种形成导致金丝猴属的物种与表型多样性演化 

关于物种与表型多样性演化的分子机制一直都是进化生物学领域的核心命题。杂交物种形成，即两个近缘物种通过杂交而导致一个或多个新物种和新表型快速产生的过程，已被认为是植物、昆虫、鱼类以及鸟类中适应性辐射类群快速形成的重要机制。然而哺乳动物中的杂交物形成事件及其分子机制却鲜有报道。云南大学于黎研究员团队与四川大学刘建全教授团队聚焦于灵长类中的适应性辐射类群——金丝猴属(Rhinopithecus)，通过对该属所有物种的群体基因组解析，首次揭示并阐明了黔金丝猴的杂交物形成演化历史及其独特毛色产生的分子机制(2023年6月2日在线发表，doi: 10.1126/science.abl4997)。研究发现黔金丝猴起源自川金丝猴支系与滇/怒江金丝猴祖先支系的古老杂交事件，导致黔金丝猴基因组呈现出明显的亲本遗传组分混合信号。此外，黔金丝猴通过对细胞色素化过程相关基因(如SLC45A2和PAH等)的不同亲本基因型进行继承和分选，最终产生出黑灰色与黄色混合的独特毛色性状。黔金丝猴独特的毛色性状很可能促进了与亲本的合子前生殖隔离，使其能继续独立演化并最终形成新物种。该研究表明杂交物种形成也是哺乳动物辐射类群演化的重要机制，杂交物种形成事件在哺乳动物多样性演化中的作用被远远低估，这一发现为哺乳动物物种与表型多样性演化提供了新的认识。■推荐人：施鹏 

Cell | 细菌的NLR相关蛋白参与噬菌体免疫 

在与噬菌体的“军备竞赛”中，细菌进化出复杂的抗噬菌体信号系统。最近，科学家在对细菌抗噬菌体信号系统研究中意外发现：一些细菌抗噬菌体蛋白与人类免疫系统的核心成分同源。其中一个经典例子是基于细菌环寡核苷酸的抗噬菌体信号系统(cyclic-oligonucleotide-based antiphage signaling sSystems，CBASSs)，该系统编码产物与人类cGAS和STING蛋白同源。其他例子包括细菌Viperins和细菌Gasdermins蛋白等。这提出了一个有趣的问题：后生动物免疫系统是否起源于细菌抗噬菌体信号系统？2023年5月8日，美国科罗拉多大学Aaron T. Whiteley团队在Cell上发表题为“Bacterial NLR- related proteins protect against phage”(doi: 10.1016/j.cell.2023.04.015)的论文。研究人员挖掘细菌注释为“免疫基因簇”中的功能未知基因发现，这些抗噬菌体的免疫基因簇编码产物含有NACHT 模块，该模块广泛存在于生物免疫相关蛋白中。“免疫基因簇”编码的蛋白含有传感器(sensor)与效应器(effector)结构域，用于感应噬菌体(DNA或RNA噬菌体)感染并发挥切割DNA而促进细胞死亡等效应。该研究发现了一种新型抗噬菌体基因，通过多序列比对、系统发育树构建、蛋白结构分析和功能检测等证明该类基因很可能通过水平转移广泛分布于整个“生命树”，且均发挥关键的固有免疫功能。进一步阐明细菌NACHT蛋白信号传导的分子机制有助于认识人类NLR，研发合成生物学新工具。■推荐人：申庆磊，谢建平 

Science | 哺乳动物单碱基精度的进化保守性对遗传变异和人类疾病的启迪 

全基因组关联分析将数千种遗传变异与人类疾病和性状关联起来，但是仅仅极少数的变异位点被确定了可能致病或引发性状改变。为了解这些遗传变异的进化演变和功能，2023年4月28日，美国北卡罗来纳大学医学院等机构的研究者通过分析单碱基精度的进化保守性探究了遗传变异与人类疾病的关系(doi: 10.1126/science.abn2937)。通过分析最近1亿年间进化形成的240种胎盘哺乳动物的基因组，发现人类基因组中大约3.26%的碱基对是进化保守的，并且这些碱基对富集在疾病、药物靶点以及免疫过程等相关的基因上。进一步分析发现在胎盘哺乳动物长期进化过程中保守的位点，一旦在现代人群中存在一定频率的变异(其频率≥0.5%)，那么这些变异位点倾向于富集在全基因组关联分析所获得的候选位点。最后，研究人员还将进化保守性纳入到髓母细胞瘤的变异分析当中，确定了新的候选驱动基因。这一研究表明，通过衡量基因组区域的进化保守性，有助于揭示许多影响人类健康的重要遗传变异。■推荐人：张皖豫，李海鹏 

Cell | 哺乳动物肌源细胞融合蛋白假型包膜病毒靶向骨骼肌基因递送 

目前病毒是应用最为成熟和广泛的基因递送载体，已经在遗传病和肿瘤临床治疗成功应用。但是包括病毒在内的基因递送载体只在少数组织中较为有效，肌肉组织中尚无高效的递送系统。美国辛辛那提儿童医院医学中心分子心血管生物学部 Douglas P. Millay领导的团队受到骨骼肌发育需要祖细胞之间形成多核肌纤维的膜融合事件启发，利用肌肉特异性细胞融合蛋白Myomeker和Myomorger可以介导肌肉细胞的细胞膜融合的特性，设想将肌肉融合蛋白替代病毒融合蛋白，构建含有肌肉融合蛋白的病毒，并将病毒融合到肌肉细胞中，从而实现外源基因递送。根据这个设想，他们成功实现了含有Myomeker和Myomorger的新型重组慢病毒，在该病毒的包膜上带有肌肉特异性细胞融合蛋白，该病毒能够在离体细胞水平特异性感染骨骼肌细胞。在Duchenne肌营养不良小鼠模型中，通过肌肉局部和全身注射含有肌肉融合蛋白的假病毒可以将治疗基因 mDystrophin递送到小鼠肌肉组织中，并能够减轻其病理状况，达到有效治疗目的(2023年4月18日在线发表，doi:10.1016/j.cell.2023.03.033)。该研究为骨骼肌相关疾病的治疗提供了一种新的潜在治疗方法和思路。■推荐人：鲁伯埙，卢大儒

 Immunity | 发现线虫的非典型病原体识别机制 

机体如何区分有害微生物和无害微生物对动物的健康至关重要，但是机体识别有害微生物的机制目前尚未完全了解，尤其是在以细菌为食物来源的秀丽隐杆线虫中。来自美国马萨诸塞大学的Read Pukkila-Worley团队通过对致病菌P. aeruginosa中调节毒性的关键转录因子进行遗传筛选，发现了秀丽隐杆线虫中的先天免疫反应是由致病菌株P. aeruginosa产生的一种有毒代谢物吩嗪-1-甲酰胺(PCN)触发的，确定了核激素受体NHR-86/HNF4是秀丽隐杆线虫中的PCN感受器(2023年4月11日在线发表，doi:10.1016/j.immuni.2023.01.027)，并利用分子动力学模拟计算PCN与NHR-86的结合自由能、细胞热转移试验、内源性色氨酸荧光淬灭等实验验证了PCN直接与NHR-86的配体结合域LBD结合。同时还比较了不同的P. aeruginosa种类中PCN和毒性的关系，确定了线虫是特异性通过PCN评估P. aeruginosa的毒性，而不是其他致病菌。总体来说，该研究在线虫中发现了一种以细菌代谢物来监测发病的新机制模式，对在先天免疫途径中，宿主的免疫活动如何调节更新了进一步认知，并为未来开发新的疗法提供了新的思路。■推荐人：史岸冰 

Cell | 从细胞图谱到细胞树：细胞整合与注释的思考 

单细胞生物学发展日新月异，大量的研究利用单细胞的分子特性(如转录组)对细胞进行聚类和注释，以理解不同细胞发育及功能的异同与调控，并产生了琳琅满目的“主观”、“任性”和“离散式”的细胞分类图谱。也许研究人员是时候自省，需要继续无止境地产生五花八门的细胞分类“参考图谱”？还是应当建立一种统一、普适、可整合、可拓展的细胞注释系统，更理性地定义和命名细胞类群/类型？2023年3月16日，美国华盛顿大学基因组科学系Jay Shendure团队在Cell杂志的前沿视角专栏(doi: 10.1016/j.cell.2023.02.016)提出了一种数据驱动的、基于树形结构的细胞归并和注释系统。作者提议构建一个“一致性个体发生系统”(consensus ontogeny)用于归并细胞，以细胞的分子和发育特征为首要分类原则，结合多个发育阶段的谱系追踪、单细胞多组学数据及计算推断，构建一个主干稳定、涵括细胞发育历史和关联、跨越特定物种个体发育全生命周期的一致性细胞树。分子状态和谱系历史相似的细胞亚群构成树的某一区段或分支，每个分支段可展示丰富、连续、异质性的分子和调控信息。在此基础上，推荐利用细胞常规的功能、发育起源、调控状态或关键因子等信息命名细胞。上述策略提供了一个细胞类型的归并、关联、定义及命名框架，有助于单细胞生物学信息的精准传播、整合与持续发展。我们认为，无论该文提出的观点是应当被批判、追随、或改进，都应引发人们思考单细胞生物学研究的现状与未来。■推荐人：杨淼泠，杜茁

Nature | 基于BR和GA激素平衡实现半矮秆小麦产量的提升

以半矮秆品种选育和利用为主要特征的“绿色革命”为解决世界粮食问题做出了重要贡献。在小麦中“绿色革命”的诞生在遗传上则主要归功于依赖于赤霉素信号途径的矮秆基因Rht-B1b或Rht-D1b的发现和利用。但后续研究发现，Rht-B1b或Rht-D1b在降低小麦株高的同时，对其粒重和氮素利用效率均具有不同程度的负效应，限制了“绿色革命”之后小麦单产水平的进一步提升。近日，中国农业大学农学院小麦研究中心基于正向遗传学研究策略，在小麦4B染色体短臂上鉴定到一个约500 kb的大片段缺失等位变异，该区段含有一个在降低小麦株高同时可协同提升小麦产量和氮素利用效率的新位点(2023年4月26日在线发表，doi: 10.1038/s41586-023-06023-6)。该大片段缺失中含有Rht-B1、EamA-B和ZnF-B三个紧密连锁的基因，缺失型等位变异命名为r-e-z。与野生型相比，r-e-z导致半矮杆表型外，其茎秆强度、耐密性、收获指数、千粒重和产量等有显著提升，在群体水平下缺失单倍型可使小麦增产10%左右。ZnF-B编码一个含有RING结构域的E3泛素连接酶，通过26S蛋白酶体途径特异性地介导油菜素内酯(BR)信号的负调控因子TaBKI1在质膜上的降解。ZnF功能丧失则导致TaBKI1蛋白在质膜上的过量积累而使得BR信号通路受阻，进而表现出矮秆表型。进一步研究表明，Rht-B1缺失株高和产量等均显著增加，但是EamA-B的缺失没有明显的表型变化，说明r-e-z单倍型的表型效应与Rht-B1/ZnF-B的缺失有关。通过标记辅助选择策略，选育出4个含有r-e-z缺失单倍型的高产、半矮秆小麦苗头品系，在群体条件下的产量较主栽品种高产品种良星99增产6.5%~15.2%。综上，利用r-e-z单倍型实现了赤霉素和油菜素内酯平衡，为培育出矮杆抗倒、高产和氮高效小麦品种提供了新途径。■推荐人：宿振起

Cell | 发现DNA力学性能中柔性在抗体基因体细胞超突变中的功能

作为体液免疫的分子基础，抗体基因DNA需要经历胞苷脱氨酶AID(activation-induced cytidine deaminase)起始的超突变过程，从而表达抗原特异的高亲和力抗体。胞苷脱氨酶AID如何偏好性作用于抗体基因外显子中互补决定区(complementarity- determining region，CDR)的编码DNA并不清楚。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙实验室和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀实验室，在合作团队的支持下通过研究CDR偏好性超突变生化机制，发现了抗体基因编码DNA序列柔性的重要生理作用(2023年4月24日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2023.03.030)。抗体基因CDR编码区因为富含嘧啶-嘧啶碱基序列而具有较高的柔性，更容易与AID表面正电荷片区结合，引起CDR编码区的超高突变。这一机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至是鸭嘴兽中都普遍存在。将柔性序列插入小鼠抗体基因中，可以人工制造新的突变热点。这项研究为DNA大分子力学性能调控细胞生命活动提供了有力的实证，揭示了编码氨基酸密码子的非编码功能，可为下一代抗体基因人源化动物模型的设计提供底层理论。■推荐人：张雷

Nature | 衰老相关的Pol II延伸速度变化影响寿命

衰老对于人类而言是一个永恒的话题。衰老会损害广泛的细胞过程，其中许多过程会影响蛋白质的合成。其中，转录调控是影响蛋白质表达水平的重要环节。由于pre-mRNA加工步骤(如剪接、编辑和3′端形成)的共转录性质，转录延伸对mRNA的正确合成至关重要。转录延伸的失调会导致错误转录物的形成，进而导致多种疾病的发生。在衰老过程中，动物转录组经历了广泛的重塑，转录物的表达发生了大规模变化，涉及信号传导、DNA损伤修复、蛋白质稳态、免疫应答和干细胞可塑性等。此外，一些研究还发现，与衰老相关的遗传变异和基因表达错误的发生概率会随年龄的增加而增加。然而，目前尚不清楚转录过程本身是否或多大程度上影响衰老。近日，德国科隆大学、马克斯普朗克衰老生物学研究所的研究团队首次报道了RNA聚合酶II (Pol II)的延伸速度在衰老过程中的重要作用(2023年4月12日在线发表，doi: 10.1038/s41586-023-05922-y)。随着年龄的增长，基因的转录速度增加，导致转录保真度丧失，从而影响基因产物的质量。然而，限制饮食和抑制胰岛素信号可以逆转大部分与衰老相关的变化，减缓基因的转录速度。该研究团队分析了线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类的转录过程中与衰老相关的全基因组变化。研究发现这5个物种中，Pol II伸长速度随着年龄的增长而增加，在延长线虫、果蝇和小鼠寿命的条件下Pol II延伸速度降低。研究人员在果蝇和蠕虫体内的Pol II蛋白上，利用基因编辑技术对Pol II突变改造，使得突变后的Pol II转录速度减缓。他们发现带有这些突变的动物寿命较对照组增加了10%~20%。类似地，通过过表达组蛋白成分降低Pol II的速度，以对抗与年龄相关的核小体定位变化，也延长了果蝇的寿命以及人类肺细胞和脐静脉细胞的分裂潜力。总而言之，该项研究揭示了Pol II的延伸速度对寿命的重要影响，表明Pol II可能是开发减缓甚至逆转衰老药物的潜在靶点。■推荐人：许鑫璘，李珊珊

Cell | 耦联翻译的核糖体影响细菌转录——牺牲精度以提高速度

为了满足快速生长的需要，原核生物的核糖体通常会结合到仍处于转录中的mRNA上开始翻译过程。这一机制极大提高蛋白合成效率但同时也存在影响转录的可能。近日，美国加州大学伯克利分校Carlos J. Bustamante团队和劳伦斯国家实验室的Eva Nogales等报道了利用人工构建的大肠杆菌转录翻译耦联系统对此问题的研究成果(2023年3月16日发表，doi: 10.1016/j.cell.2023.02.008)，发现翻译中的核糖体不但可以有效防止RNA聚合酶的停顿和转录终止，而且能够成倍提高转录的速率。基于大肠杆菌元件，该项研究构建了能够在mRNA水平上形成特定结构特征的无细胞转录翻译系统，通过测量与核糖体耦联的单个RNA聚合酶转录的速率和准确度，比较得出耦联核糖体促进聚合酶转录效率的结果，且揭示整个体系的运转完全依赖于蛋白和核酸的作用力，无需额外辅助。研究人员还利用冷冻电镜观察了聚合酶转录含有末端错配序列时耦联核糖体的作用，发现偶联核糖体能够引导聚合酶变构，从而可以通过错配序列。基于此，研究者指出对细菌而言聚合酶在转录过程中的停顿构成严重生存威胁，需要耦联的核糖体才能够得以解除。■推荐人：高海春 

Science | 提出利用动物抗体人工设计NLR蛋白用于提高植物免疫的新策略

植物固有免疫由于其识别专一性，常常不能迅速变化以识别多变的病原物效应蛋白。而由动物适应性免疫系统所产生的抗体却可以针对病原体做出快速且特异的响应。英国东英吉利大学塞恩斯伯里实验室 Sophien Kamoun团队在Science发表题为NLR immune receptor–nanobody fusions confer plant disease resistance的研究性论文。研究者提出通过驼类动物免疫体系纯化抗体，人工设计植物免疫蛋白，从而赋予植物一种基于动物抗体的病原物特异性防御(2023年3月2日在线发表，doi:10.1126/science.abn4116)。该研究利用前人报道的可识别荧光蛋白GFP和mCherry的纳米抗体替换到水稻免疫受体NLR蛋白(Pikm)的整合结构域上，从而人工设计出新的免疫受体Pikobody。在烟草体系中共表达携带GFP或mCherry的马铃薯病毒载体及识别相应荧光蛋白的Pikobody能够引发细胞死亡，从而抑制病毒增殖数量。多个Pikobody共表达还能够增加蛋白的识别范围。这项工作揭示了人工设计免疫受体有潜力成为一个快速且特异性的抗病虫策略。■推荐人：程航远，鲁非

Science | 人类卵母细胞非中心体纺锤体组装的新机制

纺锤体的正确组装是生殖细胞确保染色体的正确分离，减数分裂顺利进行的重要事件。体细胞的纺锤体组装一般由中心体介导，而人卵母细胞一直认为不存在中心粒微管组织中心aMTOCs，那么人类卵母细胞纺锤体究竟是如何形成的？这一科学问题的答案尚未可知。2022年11月18日，复旦大学生物医学研究院王磊团队等在Science杂志上发文揭示了人类卵母细胞非中心体纺锤体组装的机制，人卵母细胞中存在独特全新的微管组织中心huoMTOC (human oocyte microtubule organizing center)，形成于卵母细胞皮质区，最后在动粒附近起始纺锤体微管处聚集和生长(doi: 10.1126/science.abq7361)。在MI人卵母细胞中，有4个蛋白CCP110、CKAP5、DISC1和TACC3蛋白同时定位huoMTOC。此后，他们在1400余名卵母细胞成熟障碍患者的全外显子测序数据中进行突变筛查，结果发现两位患者携带TACC3的复杂合致病突变，且GV期huoMTOC结构均被破坏，MI期卵母细胞中无纺锤体形成。该研究从生理病理角度揭示了人卵母细胞纺锤体组装新机制。■推荐人：廖凯，卢大儒