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1. bioRxiv | 线虫的“遗忘”过程可受到寒冷环境和锂盐的调控
Cell Genomics | 发现肝癌新的易感基因及干预靶点
Molecular Cell | 解析CTCF拓扑边界揭示增强子-癌基因调控原理
Science Advances | ALDH7A1介导赖氨酸分解代谢参与成体神经发生的机制
遗传    2024, 46 (6): 433-434.  
摘要19)      PDF(pc) (320KB)(4)    收藏

bioRxiv| 线虫的“遗忘”过程可受到寒冷环境和锂盐的调控

秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)是研究神经系统和行为可塑性的绝佳模式生物,因为它的神经系统仅仅由302个固定数目的神经元组成,而且这些神经元之间的连接关系已经了解得十分清楚。此外,线虫基因组编码超过1000种嗅觉受体,由此,线虫可以通过头部的感觉神经元感知挥发性物质,并通过简单的神经系统构建起关联性记忆(associative memories),例如在特定化学物质(如丁酮、苯甲醛、异戊醇等)存在的条件下对线虫进行饥饿处理,线虫可在“饥饿”与该气味信号间建立关联性记忆,从而改变对该气味天然的趋向性(chemotaxis)。先前的研究阐明了线虫对某气味信号产生“厌恶记忆”的机制:线虫头部的一对AWC感觉神经元在接受外界气味信息的刺激后,会抑制AIY中间神经元(AIY神经元促进线虫的转向运动),从而阻止线虫改变运动方向,继续径直向气味信号的来源运动,使线虫表现出对气味信号的趋向性。若在该气味信号存在的条件下对线虫进行饥饿处理,则AWC神经元与AIY中间神经元的通讯会减弱,即AWC神经元在感知外界气味信号后不再抑制AIY神经元,从而使线虫表现出“回避”的行为表型。通常,线虫所建立的该种嗅觉记忆只能维持短短2~3小时,但2024年4月3日,特拉维夫大学Oded Rechavi研究团队发布在预印本网站bioRxiv的一篇文章“A tunable and druggable mechanism to delay forgetting of olfactory memories in C. elegans”(doi: 10.1101/2024.04.03.587909)中描述了一个有趣的发现:只要将线虫放置于寒冷环境中,线虫嗅觉记忆就能够一直保持,并且记忆时长能够延长至少8倍(若继续延长线虫暴露在寒冷环境中的时间,线虫会过于虚弱)。文章合理推断,线虫嗅觉记忆延长的可能机制之一是由于细胞膜流动性下降。为验证这一猜想,该研究对线虫的paqr2iglr-2突变体(突变体细胞膜流动性下降)进行实验,发现两种线虫突变体在室温下遗忘嗅觉记忆的速度都变慢了,由此,以上猜想得到了支持。另外,该研究还发现,对于预先放置在15℃环境中进行驯化,产生寒冷适应的线虫,寒冷环境不能对其产生延长记忆的效果。于是该团队猜想产生寒冷适应的机制与寒冷环境下延长记忆的机制之间存在关联。通过对“寒冷耐受状态”和未经驯化的“寒冷敏感状态”的线虫进行转录组测序,找到了在两种状态中差异性表达的基因6466个,并通过GO富集分析,发现其中许多差异基因编码二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)代谢途径中的酶。鉴于DAG信号通路与突触传递过程紧密相关,并且在线虫嗅觉记忆中发挥关键作用,该研究推断DAG水平的变化可能是线虫记忆时间延长的又一机制。该研究通过以下两个实验验证了猜想:(1)dgk-1基因编码二酰甘油激酶,能降低细胞内的DAG水平,因此线虫的dgk-1突变体细胞中DAG水平会提高。通过对线虫的dgk-1突变体进行训练、低温处理、行为观察,发现寒冷环境并不能延长dgk-1突变线虫的记忆时长。(2)该研究使用DAG的类似物PMA (phorbol-12-myristate-13-acetate)处理线虫,线虫同样失去了在寒冷环境下记忆延长的表型。综合以上实验结果,该研究认为DAG的积累会抑制线虫产生寒冷诱导的记忆延长现象。除了寒冷这一环境因素外,研究还发现使用锂盐(LiCl)处理线虫,线虫同样可以获得类似寒冷处理后产生的嗅觉记忆延长现象。对经过锂盐处理的线虫进行RNA-seq和GO富集分析后,发现经锂盐处理后“延长记忆”的线虫,其基因表达模式与寒冷处理后的线虫惊人地相似。并且,参照前述两个实验,使用锂盐处理线虫的dgk-1突变体,或在锂盐处理后使用DAG的类似物PMA进行回补,线虫“延长记忆”的表型都不会出现。接着,研究团队通过启动子odr-1控制goa-1基因特异性地在AWC神经元中表达,可以使无法产生记忆延长表型的goa-1突变体的该表型得到恢复。这一系列结果表明锂盐处理和寒冷刺激类似,都是通过降低DAG水平(通过降低感觉神经元AWC中的DAG水平)这一机制使线虫的嗅觉记忆得以延长。最后,该研究使用钙成像技术监测神经元的活动,发现经锂盐处理和未经处理的线虫在训练3小时后,AWC神经元的活动已经基本没有差别,而中间神经元AIY在胞体处的活动仍具有明显差别,由此发现AWC神经元本身并不是记忆维持的原因,而是通过改变中间神经元AIV的活动才使得记忆得以延续。该团队指出,在实验室之前的研究中,已经发现锂盐能够改变线虫的运动模式,例如改变线虫运动的角速度(angular velocity),因此锂盐可能具有控制神经系统在两种不同“状态”之间进行转变的能力,进而同时引起包括运动模式、记忆时长,甚至其他潜在的表型的变化。锂盐很早就被用于双相情感障碍(bipolar disorder)的治疗,该研究所描述的线虫模型可能为将来阐明双相情感障碍患者抑郁和躁狂两种状态之间的转变机制奠定基础,甚至为更基础的研究如记忆和遗忘是否是主动的、可调控的过程等开辟道路。推荐人: 李天行,李汉增

Cell Genomics| 发现肝癌新的易感基因及干预靶点

遗传因素在肝癌的发生发展中发挥重要作用。等位频率小于1%的罕见遗传变异也被认为是包括肝癌在内的复杂疾病的重要遗传学病因。近日,军事医学研究院周钢桥团队联合国内多个团队,首次系统描绘了中国人群肝癌的罕见遗传变异图谱,揭示罕见遗传变异与肝癌的发生风险密切相关,并鉴定了NRDE2基因在内的多个新的肝癌易感基因(2024年5月1日在线发布,doi: 10.1016/j.xgen.2024.100550)。NRDE2可通过促进蛋白激酶CK2复合体的组装和全酶活性,促进下游底物MDC1的磷酸化,进而激活同源重组修复通路介导的DNA双链断裂修复。而NRDE2基因中的罕见遗传变异可导致上述功能丧失,并能显著增强肝癌对PARP抑制剂的敏感性,因而提示NRDE2基因是一个新的肿瘤“合成致死”(synthetic lethality)靶点,有望为肝癌的“精准治疗”提供新的干预策略。推荐人:李元丰,周钢桥

Molecular Cell| 解析CTCF拓扑边界揭示增强子-癌基因调控原理

拓扑相关结构域(topologically associating domains,TAD)和CTCF绝缘子边界在增强子和靶基因的特异性识别中发挥关键作用。成簇的CTCF位点如何指导TAD边界形成影响拓扑结构域和调控基因转录并不清楚。美国丹娜-法伯癌症研究所的Bradley Bernstein团队通过研究一个调控癌基因FGF并在胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)中受DNA超甲基化破坏的TAD绝缘边界,发现组合性破坏边界上成簇的CTCF位点产生异常增强子-启动子互作和原癌基因FGF3激活(2024年3月6日在线发布,doi: 10.1016/j.molcel.2024.02.007)。该边界上游TAD包含FGF基因,下游TAD包含ANO1基因和它在GIST及相关起源细胞中的潜在增强子。同时破坏边界中至少四个相向的CTCF位点会导致两个相邻的TAD发生融合、ANO1的增强子接触并诱导原癌基因FGF3异常表达。高分辨率micro-C图谱揭示ANO1的增强子和FGF3启动子之间的接触频率与FGF3诱导量呈线性正相关,接触频率的温和变化就会产生强烈的表达变化,为增强子-启动子互作控制发育关键调节因子的转录活性提供了直接证据,该研究也证实TAD边界处外向和内向的成簇CTCF位点对于精准基因表达都至关重要。推荐人:黄海燕,吴强

Science Advances |ALDH7A1介导赖氨酸分解代谢参与成体神经发生的机制

赖氨酸降解关键酶ALDH7A1缺乏会导致有毒赖氨酸代谢物AASA/P6C的积累,与吡哆醇依赖性癫痫(pyridoxine-dependent epilepsy,PDE)的发生发展密切相关。早期高剂量的吡哆醇治疗可控制ALDH7A1缺乏引起的癫痫发作,但约75%的患者仍存在智力障碍和/或发育迟缓的症状。ALDH7A1缺乏如何影响大脑稳态的机制并不清楚。2024年4月5日,中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔团队在Science Advances上发表了题为“Disrupted de novo pyrimidine biosynthesis impairs adult hippo¬campal neurogenesis and cognition in pyridoxine- dependent epilepsy with ALDH7A1 deficiency”的研究论文(doi: 10.1126/sciadv.adl2764),深入探究了ALDH7A1缺乏调节成体神经发生过程的作用机制以及相应的治疗策略。该研究发现脑特异性ALDH7A1的缺失会产生PDE,通过高剂量的吡哆醇治疗可有效控制癫痫发作,但仍会出现神经发生受损以及认知障碍。在机制上,ALDH7A1缺乏导致AASA/P6C的积累。转录组学以及稳定同位素示踪确定了葡萄糖和谷氨酰胺的从头嘧啶生物合成受损,特异性地促进激活态神经干细胞进入静息态以及随后的神经发生受阻。该研究不仅揭示了吡哆醇依赖性癫痫中ALDH7A1缺乏引起神经发生受损的新机制,还提出了嘧啶给药拯救癫痫患者神经发生缺陷和智力障碍的治疗策略。推荐人:金彬彬,李礼


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2. Cell Metabolism∣揭示睡眠不足如何影响肿瘤的发生
张勇, 黄正云
遗传    DOI: 10.16288/j.yczz.24-163
录用日期: 2024-06-05

5. Cell | 造血干细胞微环境的形成和维持具有不同的表观调控机制
Development | 解析哺乳动物胚胎滞育的营养协同调控机制
Nature |“表观遗传屏障”调节大脑神经元成熟速率
Nature Cell Biology | 发现DNA-蛋白质共价交联的DNA损伤修复新机制
遗传    2024, 46 (5): 355-356.  
摘要51)      PDF(pc) (289KB)(15)    收藏

Cell | 造血干细胞微环境的形成和维持具有不同的表观调控机制

造血干细胞具有自我更新和多谱系分化的潜能,可以维持血液系统稳态。在生理状态下,成体造血干细胞位于骨髓微环境中。间充质细胞(MSC)是骨髓造血干细胞微环境的关键组成成分,其中LepR+ MSC通过分泌造血干细胞维持因子,如SCFCXCL12,支持造血干细胞的功能。目前大多数研究集中于探索成体骨髓微环境维持的调控机制,例如转录因子和表观调控因子(包括Foxc1Bmi1Ebf3Ebf1Runx1)在成体骨髓间充质细胞中的缺失导致造血干细胞微环境功能受损。然而,发育过程中骨髓微环境形成的分子调控机制尚不清楚。2024423日,美国哥伦比亚大学欧文医学中心丁磊团队在Cell上发表了“Hematopoietic stem cell niche generation and maintenance are distinguishable by an epitranscriptomic program”研究论文(doi:10.1016/j.cell.2024.03.032),揭示了Mettl3介导的mRNA m6A修饰是调控骨髓微环境建立的特异性分子机制。该研究首先利用公共单细胞测序数据库,对骨髓微环境建立时的围产期小鼠和成体骨髓维持稳态时期的小鼠骨髓MSC进行分析,发现围产期小鼠MSC偏好于表达m6A修饰相关的基因,并且m6A修饰水平更高。之后,利用Prx1-cre,敲除围产期小鼠MSCm6A甲基转移酶Mettl3,发现造血过程受损、造血干细胞数量减少。然而利用Lepr-cre敲除成体MSCMettl3,造血却不受影响。通过单细胞测序和相应功能实验验证,发现缺失Mettl3的围产期MSC更倾向于向成骨细胞分化。在机制方面,该研究对围产期MSC进行m6A RNA甲基化免疫共沉淀测序,通过与敲除Mettl3后的转录组进行联合分析,发现转录因子Klf2是潜在下游靶点,其含有m6A修饰且在Mettl3缺失的MSC中表达升高;并且敲除Klf2能够回救围产期MSC缺失Mettl3后骨髓造血微环境缺陷的表型。该研究证明了骨髓微环境的建立和维持依赖于不同的调控机制,而这种差异很可能反映不同发育阶段微环境细胞不同的功能需求。推荐人:刘帆,王璐

Development | 解析哺乳动物胚胎滞育的营养协同调控机制

环境营养对于个体的发育至关重要,但是在哺乳动物活体中的相关研究却不多见。与其他卵生的动物不同,哺乳动物中存在一种特殊的生殖现象胚胎滞育(embryonic diapause),它可以帮助胚胎在严酷营养环境压力下存活。以往发现利用抑制剂抑制真核生物中非常保守的营养感知中枢mTORC1能在体外诱导小鼠胚胎滞育,但是体内如何诱导胚胎滞育形成的机制尚不清楚。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙强团队于2024411日在Development上发表了题为“Nutrient deprivation induces mouse embryonic diapause mediated by Gator1 and Tsc2”的研究论文(doi: 10.1242/dev.202091),首次系统研究了这个问题。该研究发现小鼠母体饥饿会诱导胚胎滞育,且母体子宫液(uterine fluid)中的几种关键营养分子(精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、葡萄糖和乳酸)的浓度降低,是母体饥饿和卵巢切除诱导胚胎滞育所必需的。 此外,该研究建立了一个体外培养小鼠囊胚体系,并发现在培养基中减少这6种营养成分的含量,就可以模拟囊胚滞育的发生,并将体外胚胎存活时间延长一周多。进一步的机制研究表明,mTORC1信号通路的上游蛋白,即用于氨基酸感知的 Gator1复合体,和碳水化合物感知的Tsc2,在此过程中扮演核心角色。有趣的是,只要在不含这几种氨基酸(精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或赖氨酸)的培养基里添加其中任一种氨基酸,这种滞育的保护效果就会几乎完全消失换言之,进入滞育的营养限制要求似乎非常严格,需要几种营养的协同缺乏。另一有趣之处是,由营养剥夺导致的胚胎滞育是可逆的可以通过将其移至到假孕小鼠子宫内并顺利完成胚胎发育得到健康的小鼠后代,而通过药物抑制mTORC1活性导致的滞育囊胚再次发育的成功率却非常低,提示营养在胚胎发育中扮演的调控角色更加灵活。这点可能对于未来人类胚胎保存有非常大的应用价值。推荐人:朱焕乎

Nature |“表观遗传屏障”调节大脑神经元成熟速率

动物复杂神经环路的建立以及认知能力的产生依赖大脑神经元成熟。人类大脑发育速率比大多数哺乳动物更为缓慢,其中以神经元的成熟时间较长为典型特征。无论在体外还是移植入体内,人类多

能干细胞衍生发育为成熟的功能性神经元速率仍旧缓慢。这提示存在某种物种相关的“时钟”来指导神经元的成熟,但其分子特性并不清楚。2024131日,美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Lorenz Studer团队在Nature发表了题为“An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation(doi: 10.1038/s41586-023-06984-8)的研究论文,该研究详细描述了“表观遗传屏障”调控小鼠以及人类神经元成熟差异及作用机制。基于人类多能干细胞培养体系,该研究团队建立了时间同步诱导产生同类型皮质神经元的方法,并收集不同时期的样本,从形态学、功能、分子水平以及表观遗传等多角度对神经元发育成熟过程中不同时间点的神经元表型进行了图谱分析。通过与小鼠的数据进行比较,发现人类神经元中的“表观遗传屏障”水平高于小鼠神经元。在机理上提出,人类神经元在发育过程中会维持相对稳定的转录成熟程序并促进竞争性表观遗传调节因子的表达,从而控制人类神经元的成熟速率。该研究确立了“表观遗传屏障”在人类祖细胞中的提前建立调控了神经元成熟的速率。该理论为筛选促进人类神经元成熟的药物以有效治疗神经系统疾病提供了有力指导。推荐人:金彬彬,李礼

Nature Cell Biology | 发现DNA-蛋白质共价交联的DNA损伤修复新机制

DNA-蛋白质共价交联(DNA-protein crosslinkingsDPCs)可由甲醛、紫外线以及特异性共价交联DNA甲基转移酶(DNMT1)的化疗药物5-Aza-2’- deoxycytidine等多种因素诱发,严重威胁基因组完整性和遗传稳定性。虽然经典的DPC修复通路,尤其是DNA复制叉遭遇DPC时的修复执行和激活机制已被揭示,但是DPC发生在高转录区域与转录发生冲突时的修复机制目前并不完全清楚。2024410日,Nature Cell Biology以“背靠背”形式同一期在线发表了3篇研究论文,分别是德国慕尼黑大学Julian Stingele和英国剑桥大学Stephen P. Jackson团队合作的文章“Transcription-coupled repair of DNA-protein cross-links depends on CSA and CSB(doi:10.1038/s41556-024-01391-1)、日本名古屋大学Tomoo Ogi团队文章“Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair(doi:10.1038/s41556- 024-01401-2)以及荷兰伊拉斯莫大学Jurgen A. Marteijin团队的文章“Transcription-coupled DNA- protein crosslink repair by CSB and CRL4CSA-mediated degradation(doi:10.1038/s41556-024-01394-y)3个研究团队通过CRISPR基因敲除筛选、蛋白组学、DPC测序等手段,在多种DPC细胞模型中独立鉴定并表征了负责解决转录偶联DPC (transcription- coupled nucleotide excisionTC-DPC)问题的新的修复因子CSB (也叫ERCC6)CSA (也叫ERCC8,为E3泛素连接酶蛋白复合体CRL4的关键单体)。经典DPC的修复由特异性金属蛋白酶SPRTNSUMO修饰(SUMOylation)以及随后的SUMO修饰依赖性的多聚泛素化降解DPC蛋白来实现。研究者们利用甲醛建立TC-DPC模型,发现DPC会严重抑制转录活性,且不依赖于经典的核苷酸切除修复通路(NER)核心蛋白UVSSA和剪切复合体XPA,也不依赖于蛋白酶SPRTN。通过CRIPSR遗传学筛选、生化方法,3个团队都独立找到了CSBCSA两个修复因子。在转录偶联的核苷酸切除修复发生(TC-NER)过程中,CSB负责结合损伤位点上停滞的RNA聚合酶II,招募E3泛素化酶复合体CRL4CSA,随后CRL4CSADPC进行泛素化修饰,并促进由VPS/p97介导的DPC交联蛋白的降解。TFIIS则负责降解DPC损伤部位未完成转录的mRNACSBCSA缺失的细胞在发生DPC后不能修复,亦不能重启转录,表现为对甲醛高度敏感。人类群体中CSBCSA这两个基因中的遗传突变会导致Cockayne综合征,CSBCSATC-DPC中重要功能的揭示可以帮助更好理解Cockayne综合征的细胞病因。另外,CSBCSA和其他 NER经典因子在应对不同DPC修复任务时具有功能特异性,细胞是如何选择DNA修复方式和并进行特异性调控的,是该方向未来需要解决的科学问题。推荐人:句佳明,李汉增








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6. Science | 长寿命RNA调控哺乳动物脑细胞的异染色质状态
马琴, 黄川
遗传    DOI: 10.16288/j.yczz.24-123
录用日期: 2024-04-29

8. Cell Stem Cell | 从人类诱导多能干细胞生成无转基因的造血干细胞
Nature Communications | 运用HiDENSEC计算框架解析Hi-C数据来追踪黑色素瘤演化过程中的结构变异
Nature Ecology & Evolution | 盲鳗染色体水平基因组图谱揭示脊椎动物全基因组重复历史及对表型演化的重要性
Nature Microbiology | 宿主来源的有机酸使蜜蜂共生菌Snodgrassella alvi在蜜蜂肠道中更容易定殖
Science | 抗生素耐药“路路通”
遗传    2024, 46 (3): 181-182.  
摘要87)      PDF(pc) (303KB)(42)    收藏

Cell Stem Cell | 从人类诱导多能干细胞生成无转基因的造血干细胞

造血干细胞(hematopoietic stem cellsHSCs)是终身治疗性造血细胞移植的关键细胞。近几十年来,对临床级别的HSCs需求显著增加,治疗患者面临重大困难。一个有希望但尚未实现的目标是从多能干细胞中生成HSCs。法国EFS细胞工程与治疗中心Thierry Jaffredo和索邦大学Laurence Guyonneau- Harmand课题组合作通过使用一种原创的、符合GMP标准的单步培养系统,成功地从人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cellshiPSCs)分化出无载体和基质的可移植HSCs (2023127日发表,doi: 10.1016/j.stem.2023.11.002)。注射到免疫缺陷小鼠体内后,hiPSCs衍生的细胞定居在骨髓中,形成强大的多系造血细胞群,并具有可连续移植性。scRNA-seq显示,这种造血重建能力是由与人类胚胎主动脉-性腺-中肾(aorta-gonad-mesonephrosAGM)来源HSCs具有相似转录特性的造血群产生。这种无基因转导和无饲养层的工具可能为未来的临床应用铺平道路,为开发遗传性血液恶性肿瘤的治疗靶点提供了新的模型。该系统还可以更好地帮助理解人类胚胎中造血发育程序,因为它可以克服人类胚胎研究的伦理约束。推荐人:张文清

Nature Communications | 运用HiDENSEC计算框架解析Hi-C数据来追踪黑色素瘤演化过程中的结构变异

癌症的演化常常伴随着频繁的基因组结构变异,并与药物响应、靶向治疗等临床预后相关。因此,有效鉴定并评估实体瘤中的结构变异十分必要。然而,传统方法例如基于拷贝数的推断和核型鉴定,在处理异质性的实体瘤样本方面均存在局限性。Hi-C技术直接捕获染色体互作信息,在鉴定大尺度染色体重排事件方面具有优势;但已发表的利用Hi-C数据鉴定结构变异的方法例如EagleCHiC-breakfinder等并未考虑实体瘤的纯度与遗传异质性问题。2023116日,美国加利福尼亚大学伯克利分校分子与细胞生物学系Dirk Hockemeyer团队在Nature Communications上发表了题为“Tracing cancer evolution and heterogeneity using Hi-C”的论文(doi: 10.1038/s41467-023-42651-2)。该团队构建了用于实体瘤Hi-C数据分析的新计算框架HiDENSEC,首次同时满足了在异质性实体瘤样本中精确推断体细胞拷贝数变异、肿瘤样本纯度以及大尺度染色体重排事件的需求。研究首先使用人为混合的癌细胞系与正常细胞系样本的Hi-C数据进行性能验证;随后与已发表的主流算法进行基准化分析比较,发现HiDENSEC在检测实体瘤样本中染色体大尺度重排事件的精度与穷尽程度上优于现有算法。最后,研究人员将此框架应用于黑色素瘤的正常组织样本、原位癌样本和转移癌样本。分析结果表明HiDENSEC算法可以胜任分析混杂有正常细胞的异质性实体瘤样本的Hi-C数据并有效鉴定多种染色体重排事件。HiDENSEC框架为利用实体瘤Hi-C数据鉴定结构变异提供了新的方法,也为理解实体瘤演化提供了新的见解。推荐人:刘灿,吕雪梅

Nature Ecology & Evolution | 盲鳗染色体水平基因组图谱揭示脊椎动物全基因组重复历史及对表型演化的重要性

研究脊椎动物进化历史中全基因组复制(whole-genome duplicationWGD)事件的确切时间及其对表型多样性的影响,尤其是早期脊椎动物进化中的两次WGD事件(1R2R),是一项至关重要的任务。明确盲鳗的基因组序列成为解决这些问题的关键。2024112日,西班牙马拉加大学Juan Pascual-Anaya团队与国内外多家单位合作,利用Illumina二代测序、Chicago组装和Hi-C测序平台,深入挖掘了布氏黏盲鳗(Eptatretus burgeri)的第一个染色体水平的高质量基因组图谱(doi: 10.1038/s41559-023-02299-z)。其基因组大小约为3.12 Gb,组装结果包括19条染色体以及9295个未定位的scaffoldcontig。通过跨学科技术的整合,该研究提供了目前对脊椎动物早期WGD历史最清晰的梳理,成功重构了17条脊椎动物祖先染色体,并推测了它们通过两轮WGDs形成有颌类祖先染色体核型的历史。其中,第一轮重复(1R)发生在脊椎动物类群基部,为有颌类和无颌类所共享;有颌类在与无颌类分歧后发生了谱系特异的第二轮重复(2R)。无颌类的共同祖先已经是六倍体,表明其与有颌类分歧后发生了一次谱系特异的基因组三倍化(CR), CR事件导致无颌类脊椎动物同源基因显著富集在与发育过程相关的功能。该研究得出的结论是,所有脊椎动物的共同祖先都来自一个基因组完全复制过一次的祖先物种。随后,有颌类与无颌类脊椎动物的谱系分化,每一种都独立地重新复制了各自的基因组。此外,研究者还利用调控组(ATAC-seq)、转录组以及古生物化石的形态特征数据,从微观和宏观的角度探究了WGDs对脊椎动物形态演化的影响。研究结果表明,虽然WGDs事件使脊椎动物发育调控变得更加复杂,但并不一定导致形态空间的显著变化,这可能与当时环境或生态位的多样性相关。通过功能基因组和ATAC的分析,发现WGDs事件通常有助于发育进化,两类脊椎动物的调控基因组发生了相似的变化。然而,明显的形态多样性仅发生在有颌类动物中,而不在圆口纲中,这一点证明了WGDs事件本身不是脊椎动物形态演化的充分条件。这项研究填补了对盲鳗这一关键脊椎动物类群基因组、调控组和转录组等数据的缺失,通过多学科的系统研究,帮助人们理解其基因组的变化,这些变化伴随着脊椎动物的起源和其独特结构的形成,同时揭示了基因组复制事件与形态多样性之间的关系。该研究为了解脊椎动物早期进化历史以及其对表型演化的重要性提供了关键见解。推荐人:逄越

Nature Microbiology | 宿主来源的有机酸使蜜蜂共生菌Snodgrassella alvi在蜜蜂肠道中更容易定殖

肠道菌群与宿主之间的相互作用一直是生物学领域的一个重要研究课题。特别是,宿主如何通过分泌代谢物来影响肠道菌群的定殖对于理解肠道健康有着重要的意义。然而,这一关键科学问题并没有研究清楚,因为肠道菌群的定殖受到许多因素的影响,包括饮食、微生物产物以及宿主的生理状态。2024115日,瑞士洛桑大学Philipp Engel教授在Nature Microbiology发表了一篇题为“Host- derived organic acids enable gut colonization of the honey bee symbiont Snodgrassella alvi”的论文(doi: 10.1038/s41564-023-01572-y)。他们以蜜蜂(Apis mellifera)及其肠道共生菌Snodgrassella alvi为对象研究了它们共生关系中的代谢相互作用。尽管S. alvi不能代谢糖类,但它仍能在只有糖的饮食存在的情况下定殖蜜蜂肠道。结合比较代谢组学及NanoSIMS等技术,作者发现S. alvi能够利用宿主分泌到肠道腔中的有机酸生长,包括柠檬酸、甘油酸和3-羟基-3-甲基戊二酸。此外,S. alvi还能够通过将色氨酸转化为蒽酮来调节肠道中的色氨酸代谢。这项研究表明,S. alvi适应蜜蜂肠道中特定的代谢生态位取决于宿主来源的营养资源,为理解肠道菌群如何通过利用宿主的代谢物来定殖肠道提供了新的视角。这一发现可能会对人们如何通过调节肠道菌群来改善肠道健康产生深远的影响。推荐人:梁海华

Science | 抗生素耐药“路路通”

适应性景观(fitness landscape)是演化生物学的基本概念,也被用于研究其他学科中的复杂优化问题。类似具体的景观,其中每个位置代表一个基因型,位置的高度对应该基因型生物的适应性大小。特定生物适应性是不断改变的过程,最高点表示适应性最强的个体。适应性景观的主流理论预测,在有多个适应性峰的景观中,大多数个体将被困在适应性较低的位置,不能到达适合度顶峰。实验数据缺乏制约了该理论的发展。20231124日,瑞士苏黎世大学Andreas Wagner研究团队在Science发表了题为“A rugged yet easily navigable fitness landscape”的文章(doi: 10.1126/science.adh3860)。为研究多个低适应性位置是否影响适应性进化,他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了folA(大肠杆菌中抗生素磺胺甲恶唑的靶标二氢叶酸还原酶DHFR编码基因)3个耐药关键连续氨基酸(AAlaDAspLLeu)9个碱基对饱和突变株库(643个突变),以抗生素耐药性大小作为适应性强弱的衡量指标进行筛选,获得514个抗生素耐药性强的菌株。大肠杆菌比之前预测的更有能力进化出抗生素耐药性。进一步的模拟实验也证明:任何基因型菌株都有可能演化出适应性强的表型。随机性和决定性共同决定演化结局。这也提示理论模型预测现实适应性演化难度较大。推荐人:阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔,谢建平

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Nature Methods | SEVtras解析单细胞转录组中液滴分辨率的胞外小囊泡
Nature Methods | 人类基因组纳米孔长读长测序揭示基于单倍型分型的基因组变异和甲基化的图谱
遗传    2024, 46 (2): 89-91.  
摘要178)      PDF(pc) (349KB)(71)    收藏

Cell | I型干扰素驱动结核病易感性的早期细胞机制

I型干扰素是宿主抗病毒防御反应最重要的一类细胞因子,作用于I型干扰素受体发挥抗病毒作用。病毒合并结核分枝杆菌感染会加重结核病,但其机制尚不清楚。活动性肺结核与嗜中性粒细胞驱动的I型干扰素的反复诱导相关,但I型干扰素如何影响宿主控制细菌的机制仍未完全阐明。2023127日,美国加州大学Dmitri I. Kotov团队等在Cell杂志发表了题为“Early cellular mechanisms of type I interferon-driven susceptibility to tuberculosis(doi10.1016/j.cell.2023.11.002)的文章。该研究利用C57BL/6J 背景基础上构建的Sp140–/–小鼠研究I型干扰素驱动的增加结核分枝杆菌易感性的细胞机制。SP140是表观遗传阅读器斑点蛋白家族的成员,在白细胞中广泛表达,是结核病超级易感性1(Super susceptibility to tuberculosis 1Sst1)基因位点内控制结核分枝杆菌易感性的基因。Sp140–/–小鼠对结核分枝杆菌的易感性由I 型干扰素驱动,该小鼠模型能够很好地反映I型干扰素与人类活动性肺结核之间的联系。通过单细胞测序(single cell RNA sequencingscRNA-seq)技术发现在感染结核分枝杆菌的小鼠以及非人灵长类动物体内,胞内I型干扰素主要由浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cellpDC)以及间质巨噬细胞(interstitial macrophageIM) 产生。其中,浆细胞样树突状细胞是信号传导通路中的重要传感器, I型干扰素的产生是一种早期和/或瞬态事件。通过流式细胞术发现:与Sp140–/– Ifnar1–/–小鼠相比,Sp140–/–小鼠在感染结核分枝杆菌后,体内产生更多中性粒细胞,间质巨噬细胞以及单核细胞。此外,与C57BL/6 (B6)小鼠相比,Sp140–/–小鼠感染后表达Ifnb1细胞的数量增多。该研究团队通过在B6Sp140–/–背景下将I-Tomcat小鼠与Ai6 Cre报告小鼠(I-Tomcat Ai6)杂交,结合流式细胞术,进一步探究I型干扰素产生的时间节点,发现结核分枝杆菌感染似乎并不是驱动IFNβ表达的主要因素,定位于富含结核分枝杆菌区域中的间质巨噬细胞提供了表达IFNβ所需的激活信号。为进一步探究浆细胞样树突状细胞是否影响对结核分枝杆菌的控制,通过遗传耗尽浆细胞样树突状细胞,即利用Sp140–/–小鼠与表达人BDCA2(blood dendritic cell antigen 2,也称为C-type lectin domain family 4 member C,简称CLEC4C)启动子驱动的白喉毒素(diphtheria toxin receptorDTR)受体(pDC-DTR)的小鼠杂交,发现在Sp140–/–小鼠中,浆细胞样树突状细胞的耗尽恢复了对结核分枝杆菌的控制作用。机制上,内源性的Toll样受体(Toll-like receptorTLR)能够识别来自嗜中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trapsNETs)的外源DNA分子,进一步激活浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素。由浆细胞样树突状细胞产生的I型干扰素能够作用于间质巨噬细胞,并抑制这些细胞中IFN-γ的信号传导,损害IFN-γ介导的保护性作用,结核分枝杆菌得以增殖,并进一步招募嗜中性粒细胞,引起恶性循环,加剧结核病,促进活动性肺结核的发展。该研究以Sp140–/–小鼠为研究模型,再现了人活动性结核病的I型干扰素和嗜中性粒细胞的基本特征,解析了I型干扰素驱动的结核分枝杆菌易感性的新细胞机制。推荐人:陈海琪,谢建平

 

Nature | 斑马鱼胚胎细胞无需受体就能接收来自远方的信号

在多细胞生物中,有效的细胞间通讯对于从单个受精卵到复杂成体的有序发育至关重要。化学信号传导是胚胎中细胞沟通的主要方式。在化学信号系统中,产生信号的细胞会产生一种分子(称为配体),这种分子会被接收细胞上的特定受体蛋白检测到并与之结合其功能类似于钥匙和锁。Wnt 信号系统就是一个例子,它是所有多细胞生物体中都存在的重要发育信号网络。例如,配体 Wnt5b(“钥匙”)可与其受体之一 Ror2(“锁”)结合,调节组织中细胞的定向和定向迁移;这两者对于胚胎体轴的组织都至关重要。然而,Wnt信号如何运输以激活发育过程中胚胎中的特定细胞仍不清楚。英国埃克塞特大学Steffen Scholpp实验室通过荧光蛋白标记斑马鱼中Wnt5bRor2,使得可以在高分辨成像的背景下示踪这些组分的运输。令人惊讶的是,该研究发现Wnt5b与产生Wnt5b细胞表面上的Ror2结合,然后配体-受体复合物在细胞突起(被称为 Cytonemes)上被运输到邻近的细胞(20231220日在线发表,doi: 10.1038/s41586-023-06850-7)Cytonemes是细胞膜的细长延伸,可以延伸数十微米以连接到远处的细胞,并在几分钟内缩回。作者使用荧光相关谱技术等定量成像技术来测量复合物在运输过程中的结合强度,并发现它们在整个运输过程中保持紧密结合。Cytonemes将复合物从产生的细胞运输到接收细胞;然后,在Cytonemes尖端形成包含复合物的小囊泡,释放并与接收细胞的膜融合。在此过程中,这些复合物保持其功能性,因为它们能够在到达时激活适当的细胞反应。值得注意的是,即使目标细胞缺乏功能性的Ror2受体,这种情况仍会发生。如果在组织水平上干扰携带有Wnt5b-Ror2复合物的Cytonemes将影响斑马鱼体轴汇聚和延伸过程中的细胞迁移。该研究发现了Cytonemes不仅能传递信号,还能传递其受体,对整个发育生物学领域具有重要意义。目前,对于细胞的反应能力(即细胞对信号做出反应的能力)的理解主要基于正确受体的可用性。因此,缺乏受体的细胞和组织往往被认为是不具有响应性。该研究表明,即使是不能表达受体的细胞,在通过Cytonemes介导的“配体-受体复合物”转移后也可能发生信号激活。这可能会促使人们重新评估仅根据受体的表达来描述有反应和无反应组织的传统概念。推荐人:张文清

 

Nature | 单细胞与空间转录组联合分析建立人肢体发育细胞图谱

肢体发育是由大量时空有序的基因表达程序协调控制,其基本机制已在模式生物中进行了大量的研究,但这些机制在人类胚胎肢体发育中是否保守尚缺少必要的研究,对人类肢体发育中的细胞分化动态变化也缺乏系统的表征。2023126日,Nature在线发表了中山大学医学院张宏波课题组和英国Sanger 研究所Sarah Teichmann团队合作完成的题为“A human embryonic limb cell atlas resolved in space and time”的研究论文(doi:10.1038s41586-023-06806-x)。该研究使用单细胞转录组学结合空间转录组学技术,从孕5~8周的人类胎儿个体取样,绘制了包含间充质、软骨、成骨、成纤维和平滑肌等细胞类型的人肢体发育细胞的连续演变图谱,基于该图谱识别并确定了肢体形成过程中相应细胞类型的特异表达基因。该研究还发现了人类肌肉发育的两个阶段,每个阶段都以不同的细胞状态为特征,由不同的基因表达程序调节,并确定了Musculin (MSC,或MyoR)是维持肌肉干细胞特征的关键转录抑制因子。最后,该研究比较分析了人和小鼠胚胎肢体的scRNA-seq数据,发现这两个物种之间肢体相关基因表达模式高度相似。该研究报道的首个人类肢体发育的单细胞图谱与详细的时空模型,为进一步跨物种研究四足动物肢体发育的调控机制提供了重要参考。推荐人:刘华华,林古法

 

Nature Biotechnology | 腺嘌呤碱基编辑器ABEs再添“新利器”

导致人类疾病的点突变中约48%是由GA碱基的转换,而腺嘌呤碱基编辑器(adenosine base editorsABEs)可以将该突变纠正为G碱基,所以ABEs在人类致病基因修复中扮演者重要角色。ABEs最早是由有缺口酶活性的SpCas9(nickase)与来自大肠杆菌的tRNA对应的腺苷脱氨酶(TadA)形成融合蛋白,在sgRNA对应的位置,编辑特定的A碱基为G 碱基。在提高编辑效率方面,美国哈佛大学David R. Liu团队通过密码子序列优化等,成功构建了ABEmax,有效提高了碱基编辑效率(doi: 10.1038/nbt.4172)。他们在TadA的基础上引入额外突变,构建了ABE8e (doi: 10.1038/s41587-020-0453-z)笔者也曾建立了一种高通量定向筛选系统并获得了多个具有高编辑活性的突变体,其中包括NG- ABEmax-KR突变体(doi: 10.1038/s41467-021-26211-0)。利用该编辑器调控基因剪接,发现可以激活非典型剪接并用于制备小鼠疾病模型(doi: 10.1016/j.jbc.2023.105442)。在此基础,获得了保真性更好的NG-ABE9e (doi: 10.1016/j.ymthe.2022.07.010)ABEs对靶位点选择很强(序列中靶碱基A紧邻5′碱基为T更为高效),这限制着其使用。202412日,Nature Biotechnology在线发表了两项ABEs的优化工具:美国芝加哥大学汤玮欣团队获得了具有识别范围更广的 ABE8r,靶碱基A紧邻5′碱基可以为A/G(R碱基), 该发现有效拓宽ABEs编辑范围(doi: 10.1038/s41587-023-01994-3)中国科学院天津工业生物技术研究所毕昌昊团队开发了不依赖脱氨酶的高效的碱基编辑工具(DAF-BE),在哺乳动物细胞中可以实现C-to-G/T-to-G编辑(doi: 10.1038/s41587-023-02050-w)。综上所述,ABEs技术在生物医学应用领域有着巨大潜力,以上成果为碱基编辑技术用于临床治疗和基础研究提供了强大的支撑。需要指出的是,尽管目前碱基编辑技术有了一定程度的改良,但仍然有不完善之处,因此研发高效/精准ABEs仍然是基础研究和应用(含临床转化)的重大需求。推荐人:谷峰

 

Nature Methods | SEVtras解析单细胞转录组中液滴分辨率的胞外小囊泡

胞外小囊泡(small extracellular vesicle, sEV)通过生物活性内容物介导细胞-细胞通讯,在癌症进展等生理病理过程中发挥重要作用。研究表明在不同场景中,细胞释放的胞外小囊泡的数量和组成存在显著差异,并取决于合成模式、细胞类型和生理条件等因素。目前,该领域尚缺乏探索胞外小囊泡复杂异质性的高通量技术, 决定胞外小囊泡分泌的细胞行为也有待解码。近期,中国科学院北京生命科学研究院赵方庆及冀培丰共同通讯作者在Nature Methods上发表了题为“SEVtras delineates small extracellular vesicles at droplet resolution from single-cell transcriptomes”的研究论文(2023124日在线发表,doi: 10.1038/s41592-023-02117-1)。在该研究中,作者结合基于液滴的单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技术,设计了SEVtras算法,能够识别包含胞外小囊泡的液滴,并估算各个细胞的胞外小囊泡分泌活性(sEV secretion activity index, ESAI)。该算法分为两步,首先从公共数据库中审编胞外小囊泡关联基因集,再利用期望最大化(expectation–maximization, EM)技术推断单个液滴中胞外小囊泡的信号分值。通过模拟和真实数据的广泛评测,SEVtras能够高效识别包含胞外小囊泡的液滴,并在特定细胞类型中解析其分泌活性。作者将SEVtras算法用于4组肿瘤单细胞测序数据集,表明胞外小囊泡分泌活性ESAI可作为肿瘤进展的有效标识物,尤其在早期阶段。随着单细胞测序数据集的重要性和可获得性的日益增长,SEVtras可为细胞异质性研究提供有价值的胞外见解。推荐人:薛宇

 

Nature Methods | 人类基因组纳米孔长读长测序揭示基于单倍型分型的基因组变异和甲基化的图谱

长读长测序技术在很大程度上克服了短读测序的局限性,但由于价格昂贵、可扩展性不足以及错误率太高,迄今为止未能完全替代短读长测序。美国UC Santa Cruz Genomics Institute (UCSC) Benedict Paten研究团队开发了一种基于纳米孔ONT长读长测序的高效且可扩展的湿实验室和计算分析方案Napu,旨在解决这些限制(2023914日在线发表,doi: 10.1038/s41592-023-01993-x)。目前,该研究方案被运用于美国国立卫生研究院阿尔茨海默病研究中心的细胞系和脑组织样本测试,取得了较好的结果。通过PromethION™测序,对比F1分数,发现其在检测单核苷酸多肽变异与Illumina 短读测序能力相当。除了在检测小的聚集体和串联重复插入/缺失存在一定困难,对基因组其他变异的检测与Illumina indel展现出较好的一致性。研究者开发的分析方案在检测结构变异和从头组装有很好的效果,可以在兆碱基规模上对小变异和结构变异进行分型,并且能够高度精准地检测单倍型特异的甲基化位点。此工作开发了基于长读长测序的单倍型分型和表观遗传修饰检测的分析方案,研究成果有助于从单倍型层面上鉴定疾病相关的遗传变异,特别是结构变异与甲基化异常。通过一套长读长测序数据,从单倍型层面共同揭示疾病相关的基因组学和表观组学致病机理。推荐人:夏露,夏昆

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10. Developmental Cell | 蜕皮激素信号引发果蝇肠道干细胞的不对称分裂
Nature | FoxP3在Treg细胞的新型调控机制
Science | 精子组蛋白移除可以防止受精卵过早分裂导致的父本染色体丢失
Nature Genetics | 猫科动物进化中的结构变异
Nature | 染色质三维结构重塑在DNA损伤响应和修复中的重要作用
Science | 肠道微生物群通过lncRNA Snhg9重组肠道脂质代谢
遗传    2024, 46 (1): 1-2.   DOI: 10.1016/j.devcel.2023.11.016
摘要124)      PDF(pc) (311KB)(73)    收藏

Developmental Cell | 蜕皮激素信号引发果蝇肠道干细胞的不对称分裂

在器官发育过程中,干细胞先进行对称分裂形成干细胞池,再通过不对称分裂产生分化的子细胞,进而促进组织功能的成熟。然而,在发育过程中不对称分裂信号的起始是如何被触发的目前知之甚少。近日,华中科技大学郭峥实验室利用果蝇肠道模型,发现背侧内斜肌(dorsal internal oblique musclesDIOMs)通过分泌蜕皮激素(ecdysone)引发肠道干细胞不对称分裂,进而产生肠道内分泌细胞(20231213日在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.016)。首先,作者通过对肠道干细胞的大规模RNAi筛选,发现蜕皮激素受体EcRusp通过促进下游基因E93的表达来起始肠道干细胞的不对称分裂。随之,通过对蜕皮激素合成酶基因phm表达的定位,首次发现DIOMs作为蜕皮激素合成的重要组织,并且通过遗传学和体外培养实验证明了DIOMs是蛹期蜕皮激素合成的主要来源。此外,在蛹期DIOMs会发生重塑,重塑的时间受到mTOR信号的调控。研究发现,mTOR信号的改变会造成蜕皮激素分泌时间的推迟或者提前,所以认为DIOMs在重塑过程中分泌产生蜕皮激素。总之,该研究揭示了由DIOMs产生的蜕皮激素对肠道干细胞不对称分裂起始的重要作用,解决了长期以来完全变态昆虫在蛹期的蜕皮激素信号来源问题,为个体发育进程调控组织干细胞分裂方式提供了新的研究思路。  推荐人:王林,严冬

Nature | FoxP3Treg细胞的新型调控机制

调节性T细胞(Tregs)作为免疫系统中T细胞的一个关键亚群,扮演着抑制各类免疫反应的角色,以预防自身免疫病和过度炎症。在Tregs中,转录因子FoxP3的功能至关重要。20231129日,Nature在线发表了哈佛医学院和霍华德·休斯医学研究所Sun Hur团队的研究成果“FOXP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization(doi: 10.1038/s41586-023-06793-z),该研究揭示了Treg细胞中FoxP3新颖的DNA识别与结合方式,并阐释了其在调节Tregs功能中的新型机制。这一重大发现对于理解免疫系统如何维持自我耐受性及治疗自身免疫病具有深远意义。研究团队通过创新的FoxP3 pulldown-seq技术,揭示了FoxP3可以识别TnG重复微卫星DNA序列,并形成复杂且独特的梯状多聚体构型。深入分析证实,这种TnG重复微卫星序列在生物体内也与FoxP3结合。FoxP3对这些TnG重复序列的识别具有灵活性,展示了其在调控Tregs的功能中具有广泛基因网络的潜力。另一项重要发现是,FoxP3通过其独特的梯状多聚体结构桥接DNA,这暗示其在Tregs功能调控中起着核心作用。3D基因组分析表明,FoxP3多聚体可通过桥接TnG重复微卫星,介导增强子与启动子之间形成环状结构(EPL),进而调控靶基因的表达。此外,FoxP3的这种结合模式在多个物种中表现出高度的保守性,暗示其可能是一种古老的生物学特性。这一发现不仅挑战了人们对FoxP3蛋白功能的传统理解,还为深入探究Tregs在免疫应答中的基因调控机制提供了新的视角。此外,该研究还为理解T细胞在肿瘤微环境中的行为提供了重要见解。在肿瘤免疫逃逸问题中,Tregs扮演着重要角色,因此,调控FoxP3的活性和功能可能为设计新的肿瘤免疫治疗策略提供新途径。推荐人:张雷

Science | 精子组蛋白移除可以防止受精卵过早分裂导致的父本染色体丢失

在许多物种的精子形成过程中都会发生鱼精蛋白替换组蛋白,但这一替换有什么作用却不清楚。2023119日,法国里昂大学Benjamin Loppin团队在Science上发表了题为“Histone removal in sperm protects paternal chromosomes from premature division at fertilization(doi: 10.1126/science.adh0037)的论文。在该研究中,他们通过对果蝇pal突变体的研究,揭示了精子组蛋白移除的功能。Pal突变早在50年前就被报道会导致胚胎中染色体丢失。Loppin团队发现,pal编码了一种快速进化的转换蛋白,在精子形成过程中,其可以帮助(H3-H4)2组蛋白四聚体的移除。Pal突变导致精子中H3H4无法被移除。然而,H3H4不移除并不影响精子受精,而是在受精后,精子的染色体被卵子中的染色体乘客复合物所识别,进而使受精卵发生类似雌性第二次减数分裂的错误分裂,导致父本染色体丢失。这一研究揭示了精子中组蛋白移除的功能:避免父本的染色体在受精后被卵母细胞识别为减数分裂中需要被移除的染色体而被清除。推荐人:蒋涵玮,史庆华

Nature Genetics | 猫科动物进化中的结构变异

随着测序技术的发展,特别是三代长读长测序的广泛应用,越来越多的研究开始关注结构变异,以及其在群体分化和物种进化中的重要意义。2023112日,美国得克萨斯A&M大学William Murphy团队在Nature Genetics上发表了题为“Single-haplotype comparative genomics provides insights into lineage-specific structural variation during cat evolution”的论文(doi10.1038/s41588-023-01548-y)。他们利用trio-binning方法组装完成了5个猫科物种的高分辨率、几乎无间隔的单倍体基因组,研究揭示了结构变异对染色体功能和物种分化的影响。研究发现,相对于类人猿,猫科动物的基因组片段重复较少,具有显著的核型稳定性。X染色体是结构变异的热点,而且与X连锁的宏卫星序列(macrosatellite) DXZ4的进化速度超过了99.5%的基因组。此外,他们关于感觉基因(sensory gene)家族的研究揭示了功能拷贝数变化与猫科动物的生态适应性、社会性和驯化的关联。这些发现有助于进一步研究结构变异在核型进化、生殖隔离和生态适应性中的作用。推荐人:郭榕,何顺民

Nature | 染色质三维结构重塑在DNA损伤响应和修复中的重要作用

DNA损伤响应和修复对基因组完整性的维持至关重要,而目前染色质高级结构重塑在DNA损伤响应中的作用尚不清楚。20231018日,法国图卢兹大学Gaëlle Legube团队在Nature上发表了题为“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage”研究论文(doi10.1038/s41586-023-06635-y)。研究表明,当DNA双链断裂(double-stranded breaksDSB)发生时,ATM蛋白会介导染色质三维结构重塑,通过聚合物-聚合物相分离(polymer–polymer phase separation)机制使DSB聚集形成新的、被称之为D区室(DSB- specific compartment,即D compartment)的染色质结构。D区室内存在大量的γH2AX53BP1DNA损伤及修复相关蛋白,对DNA损伤感知至关重要。进一步研究发现,D区室主要形成于细胞周期的G1期,当DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinaseDNA-PK)被抑制或DNA-RNA杂交链(R-loop)在细胞内发生积累时,会促进D区室的形成。值得注意的是,一些重要的DNA损伤修复基因(PLK3GADD45A)的基因座会被招募到D区室内,并起始转录,介导DNA双链断裂的修复。研究还发现,D区室形成和进一步介导的DNA修复有可能增加染色体异位的几率,这在癌症基因组中是常见的。总之,该研究从三维基因组调控的角度揭示了DNA双链损伤修复的新机制,并探究了其产生的正面及负面影响,为DNA损伤响应和修复这一重要的生物学问题提供了新的认知和研究思路。推荐人:王宇聪,单革

Science | 肠道微生物群通过lncRNA Snhg9重组肠道脂质代谢

随着代谢疾病在全球发病率迅速升高,越来越多研究发现肠道微生物与代谢紊乱状态有着密切关系,肠道菌群影响着哺乳动物的脂质吸收、代谢和储存,但其机制尚不清楚。长链非编码RNA (long noncoding RNAlncRNA)是一种不被翻译但发挥生物学功能的长链RNA。既往研究已知lncRNAs在调节生物进程中发挥重要作用,如细胞增殖、凋亡、肿瘤发生和免疫,但鲜少有人知道lncRNAs还参与了肠道微生物群对宿主代谢的调节。2023824日,浙江大学医学院附属第一医院/浙江大学转化医学研究院王宇浩团队联合德克萨斯大学西南医学中心Lora Hooper团队在 Science发表了题为“The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9(doi: 10.1126/science.ade0522)的研究论文。研究发现小肠上皮中 lncRNA Snhg9的表达可被微生物群抑制。Snhg9可与CCAR2直接结合,减少CCAR2SIRT1的作用,由于CCAR2SIRT1的内源性抑制剂,因此Snhg9的存在可使SIRT1活性增加,从而发挥其对PPARγ的抑制作用,最终阻止脂代谢。研究者的体外实验结果在小鼠模型中也得到了相应的验证,Snhg9在小鼠中可减少肠上皮脂质吸收和体脂聚集,使小鼠免受高脂饮食诱导的代谢紊乱的影响。肠道微生物群是通过髓系-ILC3(group 3 innate lymphoid cellsILC3)信号中继来抑制Snhg9的表达。这些结果可能为靶向Snhg9和微生物群治疗代谢性疾病提供策略。推荐人:李悦,周红文

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11. 编委推荐
遗传    2023, 45 (12): 1085-1086.  
摘要221)      PDF(pc) (322KB)(53)    收藏

Nature | 破解灵长类脊髓衰老之谜

脊髓作为连接大脑和周围神经的重要桥梁,支配着全身各种运动功能,其中运动神经元是脊髓中对衰老最为敏感的关键细胞类群,脊髓的老化可能导致多器官系统功能障碍,然而脊髓衰老的标志物及背后分子机制并不清楚。中国科学院动物研究所刘光慧课题组、中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组和中国科学院动物研究所曲静课题组合作研究发现一群全新的在年老的灵长类动物脊髓中特异存在的几丁质酶CHIT1阳性小胶质细胞亚型,并将其命名为新型小胶质细胞(AIMoN-CPM)(2023年10月31日在线发表,doi: 10.1038/s41586-023-06783-1)。CHIT1的含量高低可以作为度量灵长类脊髓衰老程度的体液标志物,而AIMoN-CPM细胞亚型可以通过旁分泌CHIT1蛋白激活运动神经元中的SMAD信号,进而驱动运动神经元的衰老。AIMoN-CPM和CHIT1的发现为理解脊髓衰老及老年群体多种慢性病共存开辟了新的研究领域,展示了以AIMoN-CPM和CHIT1为靶标延缓人类脊髓衰老的美好前景。■推荐人:王晓萍,于黎

Nature | 糖核苷酸代谢治疗肿瘤新靶点

2023年10月25日,美国马萨诸塞大学医学院Dohoon Kim教授团队在国际顶级期刊Nature上在线发表了题为“Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells”的文章,该项研究报告了一项新的癌症治疗方法,即通过靶向肿瘤细胞代谢途径更有效的杀死癌细胞(doi:10.1038/s41586-023-06676-3)。肿瘤细胞会大量合成具有细胞毒性的代谢产物UDPGA,同时肿瘤细胞内高表达一种UXS1代谢酶,这种代谢酶可以将UDPGA转化为UDP木糖,避免毒性物质UDPGA积累。研究结果显示,UDPGA的过量积累会破坏高尔基体功能,导致EGFR (表皮生长因子受体)失活。在UGDH高表达的肿瘤细胞中,敲除UXS1能够显著抑制肿瘤生长并延长生存期,而在健康细胞中,敲除UXS1对其无损伤,这表示可以通过阻止肿瘤细胞表达UXS1,使癌细胞高度表达毒性物质而死,这为高UGDH表达的癌症亚群和化疗耐药癌细胞的治疗提供了一个潜在新靶点。■推荐人:孙栖凤,阳小飞

Cell Host & Microbe | 结核菌通过抑制宿主DNA修复来促进其在细胞内存活

结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)引起的通过气溶胶传播的重大传染病。先天免疫是宿主抵抗Mtb的第一道防线,肺泡巨噬细胞可以通过吞噬、各种细胞因子的表达、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的诱导、细胞凋亡等一系列机制清除细胞内Mtb。然而,Mtb可以通过进化毒力因子来逃避或抑制宿主的杀菌机制,从而实现细胞内感染和有效存活。Mtb诱导巨噬细胞形成脂滴,为胞内结核菌提供营养,但其具体的分子机制尚不清楚。2023年10月16日,同济大学医学院、同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授团队在Cell Host & Microbe杂志上发表了题为“Mycobacterium tuberculosis suppresses host DNA repair to boost its intracellular survival”的研究论文(doi: 10.1016/j.chom.2023.09.010)。在该研究中,作者通过多种研究方法发现Mtb通过其尿素酶(urease C,UreC)分泌蛋白与宿主RuvB-like protein 2 (RUVBL2)相互作用,阻碍RUVBL1–RUVBL2– RAD51 DNA修复复合物的形成,从而显著抑制宿主DNA的修复过程。该研究首次发现宿主DNA修复途径的抑制会诱导巨噬细胞产生微核,从而激活cGAS/STING通路并诱导干扰素-β(IFN-β)的产生。UreC介导的IFN-β通路激活会进一步诱导清道夫受体Scavenger receptor-A1 (SR-A1)的表达,从而促进脂滴的形成和Mtb的存活。综上所述,该研究揭示了结核菌免疫逃逸的新机制,为开发新型有效的抗结核药物和疫苗提供了新的潜在的靶点。■推荐人:马万里,张天宇

Cell Metabolism | 巨噬细胞的代谢支持维持结肠上皮稳态

肠上皮细胞通过肠隐窝细胞的增殖来保持快速更新,这对维持肠道屏障完整性和功能,抵御微生物入侵,预防炎症性肠病和结肠癌等疾病至关重要。肠上皮细胞的再生受到肠道微环境的精细调控。当上皮细胞自我更新出现紊乱、肠道菌群失调或免疫功能受损时,会导致炎症性疾病的发生发展。巨噬细胞具有极强的可塑性,除常规的吞噬能力,它作为“代谢工厂”影响周围细胞的增殖,在肠道抵御微生物侵扰中的潜在作用受到关注。近日,来自奥地利维也纳医科大学的研究者们在Cell Metabolism杂志上发表了题为“Metabolic support by macropha­ges sustains colonic epithelial homeostasis”的文章(2023年10月6日在线发表,doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.010)。该研究发现小鼠结肠巨噬细胞与上皮隐窝细胞直接相邻。巨噬细胞通过mTORC1依赖途径诱导多胺合成和释放,被肠道上皮细胞摄取,进而通过代谢重编程影响其增殖和防御功能。通过构建髓系细胞特异性Tsc2 (mTORC1信号的负向调控分子)敲除小鼠模型,作者发现Tsc2缺失介导的mTORC1 激活引起上皮隐窝细胞固有层巨噬细胞增加,伴随多胺调节基因的富集增多,上皮隐窝细胞增殖增加,从而改善肠炎引起肠上皮损伤和屏障功能紊乱。该工作揭示了巨噬细胞在应激情况下结肠上皮细胞的增殖更新过程中的能量支持功能,为炎症相关肠道疾病的的治疗提供了新思路。■推荐人:周燕萍,孟卓贤

Cell | 由具有免疫特性的间质细胞调控的早期妊娠的时空洞察

成功的怀孕需要精确地构建和维持子宫微环境。在胚胎着床后,子宫内膜间质细胞开始转变为蜕膜间质细胞,这个过程旨在为胚胎发育提供营养,保护胚胎免受免疫攻击,并促进早期母胚血管的形成。若此过程异常,可能引发子痫前期、胎盘发育异常及流产。因此,深入理解蜕膜化过程的细胞和分子特征以及细胞间的交流是至关重要的。但由于早期妊娠阶段蜕膜组织的结构复杂,蜕膜化过程瞬间且多变,加上在人类中研究蜕膜化过程存在伦理问题,这对人们理解蜕膜化的详细分子机制提出了挑战。2023年9月11日,北京大学杜鹏课题组在Cell发表了题为“Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells”研究论文(doi: 10.1016/j.cell.2023.08.020),利用单细胞转录组测序和scStereo-seq空间转录组技术,首次揭示了小鼠蜕膜化阶段细胞的高分辨率时空图谱。该研究精确地将此阶段的内膜划分为8个功能性蜕膜中心(functional decidual hubs),并详细阐述了这些中心的细胞构成和分子特征。该研究还构建了蜕膜间质细胞的分化轨迹和转录因子调控网络,明确了不同间质细胞的功能。值得关注的是,该研究首次发现了一种具有间质、免疫细胞特性的蜕膜间质细胞亚型(immune-featured decidual stromal cells,iDSC),并揭示了其在调控免疫细胞招募中心和血管生成中心的形成中起重要作用。进一步通过复发性流产的小鼠模型,该研究证明了iDSC与其他细胞的交流异常以及错误的空间定位,导致功能性蜕膜中心构建失败,胚胎发育迟缓,最终流产。该研究首次构建了小鼠早期妊娠子宫内膜的高精度时空图谱,为人们理解蜕膜化过程、免疫细胞招募和血管形成提供了新的见解和重要的数据基础。此外,该研究发现了iDSC在调节蜕膜中心的作用,这对临床研究复发性流产具有重要的理论指导意义。■推荐人:王海全,李朝军

Cell | 串联重复变异导致疾病风险提高

可变数目串联重复(VNTR)是一种由数个重复单元排列而成的区域,其单元数目在人类群体中呈现多态性。VNTR通过长度变化影响周围基因的表达等过程;但由于长度多态性难以被SNP芯片或二代短读长测序解析,全基因组关联研究(GWAS)传统上并未考虑VNTR变异。2023年8月17日,美国布里格姆妇女医院和哈佛医学院的Ronen E. Mukamel等在Cell杂志发表了题为“Repeat polymor­phisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer”(doi: 10.1016/j.cell.2023.07.002)的研究论文。此前,他们开发了一种基于全外显子二代测序数据估算VNTR长度的方法(Science, 2021;doi: 10.1126/science.abg8289),确定了一些VNTR变异与人类表型的关联性,包括身高、头发形态等。而今,他们基于测序深度和突变的单倍型连锁信息提升了VNTR基因型估计方法,对英国生物库UK Biobank和GTEx数据库中的大量全基因组二代测序数据进行了分析。通过对近万个VNTR位点分型,他们发现了许多影响人类复杂性状和基因表达的非编码区VNTR。其中,基因TMCO1内含子内的 VNTR扩张与青光眼关联性最强,而基因EIF3H下游的VNTR扩张可将结直肠癌风险提升2倍。针对VNTR这种难以研究的遗传变异,该团队的系列工作不仅成功地开发了分析方法,深化了对基因组复杂性的理解,也为疾病的诊断和治疗提供了新的线索。■推荐人:谭生军,张勇

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遗传    2023, 45 (10): 857-858.  
摘要47)      PDF(pc) (298KB)(44)    收藏

Cell Stem Cell | 通过胚胎互补诱导多能干细胞在猪体内产生人源化中肾

异体器官移植是代替原始器官发挥功能的有效方法,但是受到移植器官短缺和缺乏具有组织相容性供体等方面的限制。一种有希望的解决方法是通过胚胎与多能干细胞(PSCs)的互补,产生具有人类组织的大型哺乳动物异种嵌合体。利用该方法,目前在小鼠和大鼠之间已经成功实现了胰腺、胸腺和肾脏等器官的异种器官形成。根据已有研究发现,猪与人类在生理、器官大小以及胚胎发育方面具有较高的相似之处,使得猪成为培育人体器官的重点研究对象之一。但是由于人PSC来源的细胞与猪组织的种间嵌合率低,目前还没有在猪身上产生人类的实体器官。近期,中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学团队在这方面获得了突破性的进展,在Cell Stem Cell上发表了题为“Generation of a humanized mesonephros in pigs from induced   pluri­potent stem cells via embryo complementation”的研究论文(202397日在线发表,doi: 10.1016/j.stem.2023.08.003)。在该研究中,作者通过对多能干细胞培养条件进行优化,并与诱导过表达两种促生存因子(MYCNBCL2)相结合,获得了具有优越嵌合潜力的人PSCs,显著提高了该细胞在异种嵌合胚胎中的生存能力。而为了在胚胎互补后实现更高程度的嵌合,作者对猪胚胎进行工程改造,使其缺失SIX1SALL1,获得了一种肾脏缺陷的猪胚胎,从而抑制了猪胚胎肾组织细胞与人供体细胞的竞争。结果发现,在猪胚胎中成功形成了有组织的人-猪嵌合中肾结构,直至胚胎第28天。该研究证明了利用器官发生障碍的大型哺乳动物(如猪)获得功能性人类肾脏(或其他器官)的可能性,为移植器官的短缺提供了一个有潜力的解决方案。推荐人:吴帅霖,赵要风

                               Nature Biotechnology | Joint-snhmC-seq单细胞核5hmC5mC同时测序

真核生物中DNA上的5mC甲基化及其氧化衍生物5hmC修饰是在细胞类型特异性水平调控基因表达的重要表观遗传修饰。最常用的单碱基分辨率的DNA甲基化检测技术手段重亚硫酸测序方法无法区分这两种修饰,而能够区分这两种修饰的测序技术需要非常大量的DNA起始材料。因此,领域里亟需解决的一个重要问题是如何在单细胞水平同时准确测量细胞类型特异的5mC5hmC2023828日,美国宾夕法尼亚大学吴昊研究团队在Nature Biotechnology杂志上发表了题为“Joint single-cell profiling resolves 5mC and 5hmC and reveals their distinct gene regulatory effects”的研究论文(doi: 10.1038/s41587-023-01909-2)。该研究首先在团队此前发表的ACE-seq技术基础上建立了snhmC-seq,通过重亚硫酸盐处理代替了原先两步酶促反应,从而极大地降低了多个酶促反应与纯化步骤导致的样品损失,可以实现对单细胞的5hmC测序。同时将重亚硫酸盐处理的样品一部分用于直接测序获取5mC + 5hmC的总和信息,另一部分用于后续APOBEC3A酶处理后再进行测序获取5hmC信息,可以分别准确定量全基因组范围内的5mC5hmC的修饰水平。该研究进一步在小鼠脑组织中应用该技术证明了其在DNA修饰准确分析、细胞类型分型、多维组学数据整合、不同模态DNA修饰功能和机制等分析中的有力应用。该技术是在高准确度高灵敏度同时分析5mC5hmC的领先DNA修饰分析技术,使得在单细胞DNA甲基化分析中准确区分5mC5hmC成为可能。在单细胞中对这两种DNA修饰进行分析,可以全面测定细胞类型特异5hmC5mC的全基因组分布模式,为揭示这些DNA表观遗传修饰在发育和人类疾病中的细胞类型特异调控提供了可行的技术手段。可以预期该技术将有力地推动对细胞类型特异的DNA修饰表观遗传信息的功能与机制研究。推荐人:陆发隆

                                        Nature | 首个人类Y染色体的完整测序完成

一直以来,人类Y染色体的全序列测序被认为是一项不可能完成的任务,因为其复杂的重复和倒置结构,使得将测序后的DNA片段正确组装变得富有挑战性。因此,完整的Y染色体测序似乎被科学家们视为人类基因组测序最后的一片净地。

2023823日,美国国立卫生研究所Arang Rhie等在Nature杂志发表了题为“The complete sequence of a human Y chromosome(doi:10.1038/s41586-023-06457-y)的研究论文。研究人员利用前沿的长读取测序技术和新型的计算组装方法,首次完成了Y染色体的测序及组装,揭示了来自HG002基因组的人类染色体的62,460,029个碱基对的完整序列(T2T-Y)。完成了长期以来令人期待的人类基因组完整测序的最后一步,实现了人类基因组完全测序的目标。T2T-Y序列纠正了GRCh38-Y参考序列的多个错误,并在参考序列中增加了3000多万个碱基对序列。此外,该研究揭示了基因家族TSPYDAZRBMIY的完整扩增序列结构,以及41个编码蛋白质的基因。将T2T-Y与先前的CHM13基因组组装结合起来,创建了包括所有24条人类染色体的完整且全面的参考序列,并将现有的种群变异、临床变异、功能基因组数据等映射在这一参考序列中。

无独有偶,美国杰克逊基因组医学实验室Pille Hallast等在同一时间于Nature杂志发表了题为“Assembly of 43 human Y chromosomes reveals extensive complexity and variation(doi: 10.1038/s41586-023-06425-6)的研究论文,该研究组装了来自21个不同种群的43个个体的Y染色体,并报告了跨越约18万年的Y染色体在不同人群中的演化和变异。研究发现Y染色体在某些基因的拷贝数变异极大,还发现Y染色体着丝粒重复区域的大小和组成存在差异。

综上所述,这两篇文章共同揭示了Y染色体的组装和整体结构,将有助于人们全面了解人类的遗传变异,为确定性状与特定Y染色体变异的新关联和深入了解人类基因组复杂区域的演化和功能提供了一个独特的机会。推荐人:朱波峰

 

Molecular Cell | 通过对具有Crossover形成障碍的小鼠重组产物的分析来发现不同的重组中间体

重组交换(crossoverCO)作为减数分裂核心事件,是同源染色体正常分离的必需条件,也是生物多样性的重要来源。CO是减数分裂程序性DNA双链断裂(DNA double strand breakDSB)经同源重组修复产生的。在这一过程中,DSB处的DNA会形成多种不同的重组中间体,对这些中间体的研究无疑会促进对CO产生及其调控的了解。然而,由于重组中间体不稳定且难以捕获,一直无法在小鼠中对其直接检测。2023817日,美国德克萨斯大学安德森癌症中心Francesca Cole团队在Molecular Cell上发表了题为“Genetic dissection of crossover mutants defines discrete intermediates in mouse meiosis”的论文(doi: 10.1016/j.molcel.2023.07.022)。他们利用四分子分析技术,首次成功区分了由单链入侵(single strand invasionSEI)形成的重组中间体解离和由双霍利迪连接体(double Holiday junctiondHJ)解离而产生的非交换产物,以及dHJ经重组酶MLH1-MLH3切割产生的CO。并以多种不同的重组蛋白突变小鼠为模型,发现MLH3除具有切割dHJ的功能外,也参与dHJ形成,提示MLH3也可以作为dHJ的标记物。这些发现有助于研究揭示减数分裂重组调控机制。推荐人:史庆华

 

                                   Nature Metabolism | 静息期限时进食增强小鼠运动耐力

人体的运动能力存在昼夜节律,受生物钟调节。了解骨骼肌的生物钟作用机制并进行干预以提高运动能力,具有广阔的社会与经济价值。限时进食是近年来新兴的防治心血管代谢等疾病的间歇性禁食手段之一,不同限时进食方案的效果差异与不同组织器官中生物钟作用机制的异同相关。然而限时进食对骨骼肌昼夜节律的调控机制及其对运动机能的影响尚不清楚。2023626日,陆军军医大学李旻典教授、张志辉副主任医师和中国医学科学院北京协和医院黄超兰教授合作在Nature Metabolism发表了题为Daytime-restricted feeding enhances running endurance without prior exercise in mice论文(https://doi.org/10.1038/s42255-023-00826-7),该研究提出一种大幅提高运动耐力的限时进食方案—静息期进食(daytime-restricted feedingDRF),并阐明其分子机制是静息期进食驱动骨骼肌生物钟Perilipin-5轴的昼夜节律从而提高小鼠运动耐力。研究发现静息期限时进食小鼠的跑步时长及距离是正常进食小鼠的两倍;继而利用生物钟基因全身敲除与骨骼肌敲除小鼠模型,揭示静息期限时进食通过骨骼肌生物钟调节运动耐力。通过绘制骨骼肌与血浆的昼夜多组学指纹图谱及机制研究,进一步阐明静息期限时进食通过骨骼肌生物钟驱动Perilipin-5基因表达昼夜节律,表明Perilipin-5是骨骼肌组织的生物钟调节检查点,是静息期限时进食的重要生物钟分子靶点。通常认为静息期进食与正常进食规律相反,增加肥胖、糖尿病、心血管病等慢性疾病发生风险,该研究揭示该进食方案的适应性意义,对未来探明生物节律的生理调节作用和转化应用提供了新思路与新方法。推荐人:徐璎



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遗传    2023, 45 (8): 627-628.  
摘要237)      PDF(pc) (318KB)(48)    收藏

Sci China Life Sci | PIWI-Ins: 一种新发现的对长piRNAs锚定和男性生育力至关重要的调控元件

小型非编码RNAs (包括siRNAs、miRNAs和piRNAs)在多种细胞和生物学过程中发挥重要作用。在作用方式上,这些小型非编码RNA分别结合于不同的Argonaute家族蛋白,其中miRNAs和siRNAs结合于AGO亚家族蛋白而piRNAs则通过与主要表达于生殖细胞的PIWI亚家族蛋白形成复合体进一步发挥调节功能。相对于siRNAs和miRNAs,piRNAs长度更长且序列3′端具有2′-O-甲基化修饰。然而,有关piRNAs进化为更长序列的重要意义以及PIWI亚家族蛋白如何通过锚定不同长度piRNAs调节翻译激活或抑制的机制仍有待探究。2023年6月15日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘默芳研究团队在Sci China Life Sci杂志上发表了题为“The PIWI-specific Insertion Module Helps Load Longer piRNAs for Translational Activation Essential for Male Fertility”的研究论文(doi: 10.1007/s11427-023-2390-5)。该研究通过AGO亚家族蛋白与PIWI亚家族蛋白的序列比对,发现了一个PIWI蛋白序列中的特异性插入模块(PIWI-specific insertion,PIWI- Ins),该模块在精子发生过程中可诱导MIWI (鼠PIWIL1)蛋白结合相对较长的piRNAs,并且通过促进MIWI/eIF3f/HuR复合体的组装实现翻译激活。更重要的是,该研究团队还在男性不育的人群队列中鉴定了HIWI (人PIWIL1)基因上位于PIWI-Ins区的致病变异c.1108C>T (p.R370W),通过基因编辑的小鼠模型进一步证实这一变异造成的PIWI-Ins区缺陷改变了MIWI蛋白结合长piRNAs的特性并且导致小鼠出现精子发生的异常和雄性不育。该研究首次揭示PIWI蛋白序列中PIWI-Ins插入元件选择结合的长piRNAs对于精子发生过程蛋白编码基因翻译激活的重要性,加深了对PIWI-Ins锚定的长piRNAs在介导MIWI/piRNAs靶向能力中重要作用的认识,同时也为临床上男性不育的诊断和治疗提供了重要的理论指导。■推荐人:刘春雨,张锋


Nature | 中国人泛基因组参考图谱

人类基因组学研究范式正在从单一参考序列向泛基组模式转变,但在当前的泛基组中亚洲人群的代表性明显不足。2023614日,复旦大学、西安交通大学、中国医学科学院等26家单位联合发布了中国人群泛基因组联盟(CPC)一期研究进展,相关成果以“基于36个族群的中国人泛基因组参考图谱”为题发表于Nature (doi:10.1038/s41586-023-06173-7)。这项研究初步构建了我国人群的泛基因组参考图谱,发现了在人类通用参考基因组上缺失的约1.9亿个碱基对的参考序列;新鉴定了约580万个点突变或小变异以及3.4万个结构变异,涉及大量潜在功能元件包括至少1367个蛋白质编码基因;并发现通用参考基因组上缺失的参考序列富集了适应性演化和起源于远古人类的遗传变异,并且与角质化、紫外线辐射应激、DNA 修复、免疫反应以及寿命等表型或功能相关。这项研究也表明在重构人类演化历程、挽回复杂疾病研究时“丢失的遗传率”等研究和应用中,建立我国自己的人群泛基因组图谱具有巨大的潜在价值。■推荐人:杨昭庆

 

Nature Plants | 葡萄糖激活SnRK2.3-AREB1- TST1/2模块提升果实糖分积累

果实品质的核心是糖含量。果实细胞液泡糖积累的能力是决定果实含糖量的关键,受液泡膜糖转运蛋白的调控。前期西北农林科技大学李明军课题组研究发现液泡上两类分别负责糖外排和内吸的糖转运蛋白ERDL6TST2能协同调控液泡糖份积累,但ERDL6介导的葡萄糖外排是如何调控液泡内吸糖转运蛋白TSTs表达的潜在分子调控机制尚不清楚。202368日,该团队在Nature Plants 发表题为“The SnRK2.3-AREB1-TST1/2 cascade acti­vated by cytosolic glucose regulates sugar accumu­lation across tonoplasts in apple and tomato”的研究论文,进一步阐明了ERDL6TST2的协同调控液泡糖含量的分子机制(https://doi.org/10.1038/s41477-023-01443-8)。研究发现,SnRK2.3蛋白激酶对ERDL6介导的液泡葡萄糖外排的响应是实现ERDL6与TST2糖转运蛋白协同调控的核心。ERDL6介导的液泡葡萄糖外排产生的胞质糖信号,通过诱导SnRK2.3蛋白激酶表达,来增加ABA信号通路AREB1.1/1.2转录因子第21位丝氨酸(Ser)的磷酸化水平,进而增强ABEB1.1/1.2蛋白稳定性及其转录激活能力。AREB1.1/1.2转录活性的增加,将进一步激活下游液泡膜糖内吸转运蛋白基因TST1TST2的表达,从而增加果实糖含量。综上所述,该研究不仅阐明了两种功能不同的液泡糖转运蛋白协同调控果实糖分积累的分子机制,也将为解释园艺产业生产过程中适当的胁迫种植管理,提升果实糖度品质提供基本的理论遵循;也必将为园艺产业栽培、管理措施的改良提供新思路、新方法。■推荐人:廖生进,许勇

 

Cell | 霍乱弧菌通过形成生物被膜从猎物逆袭为人体免疫细胞的捕食者

环境中的细菌经常会遇到各种各样的捕食者,如噬菌体、其他细菌以及真核生物。为了生存,细菌演化出了复杂的防御机制,其中之一是形成生物被膜。一般认为生物被膜为细菌提供“避难所”,抵御噬菌体和捕食细菌。生物被膜在感染期间的保护作用的研究较多,但是,生物被膜与免疫系统之间相互作用的范围和机制尚不清楚。

202368日,德国马尔堡-菲利普大学的Knut Drescher团队在Cell杂志上发表了题为“Biofilm formation on human immune cells is a multicellular predation strategy of Vibrio cholerae(doi: 10.1016/j.cell.2023.05.008)的文章。他们通过研究霍乱弧菌和免疫细胞的相互作用,发现霍乱弧菌生物被膜在白细胞附近形成高浓度的毒素,以便杀伤免疫细胞。霍乱弧菌形成的生物被膜不仅是抵御入侵的“避难所”,更是攻克免疫细胞的“军事基地”。这颠覆了传统观点:免疫细胞不再是食物链顶端的“猎人”,细菌也不再是“猎物”。

为了探索霍乱弧菌与免疫细胞的相互作用,作者从人外周血分离白细胞,用野生型霍乱弧菌处理。他们发现:细菌迅速附着在免疫细胞表面,仅几个小时免疫细胞就几乎全部死亡。为了解霍乱弧菌如何与人巨噬细胞相互作用,作者用RNA测序鉴定了感染时显著上调的1577个基因。利用缺失突变发现,其中编码鞭毛和甘露糖敏感血凝素(mannose- sensitive hemagglutininMSHA)菌毛的基因是细菌在第1个小时内黏附巨噬细胞所必需的。其后的黏附取决于TC (toxin-coregulated)菌毛及其主要菌毛蛋白TcpA和分泌蛋白TcpF。研究分散过程中的不同基质成分发现:霍乱弧菌黏附在巨噬细胞表面需要鞭毛和MSHA菌毛或鞭毛和TC菌毛以及TcpF

生物被膜的形成并不影响免疫细胞分泌和释放细胞因子,推测这可能有助于霍乱弧菌杀伤白细胞。缺失HlyA毒素的霍乱弧菌引起的巨噬细胞死亡明显减少,互补菌株能恢复杀伤表型,而其他毒素基因的敲除并未引起明显变化。这提示了生物被膜能增强霍乱弧菌在巨噬细胞表面附近形成高浓度的HlyA毒素,以杀灭巨噬细胞。HlyA毒素能引起巨噬细胞内容物外流,为细菌生长提供营养。为研究霍乱弧菌在定植和侵入上皮后能否在免疫细胞上形成生物被膜,作者构建了人类小肠上皮单层细胞和巨噬细胞的共培养模型。感染期间,霍乱弧菌突破上皮屏障后到达基底面,在巨噬细胞上形成生物被膜。这些生物被膜也具有由MSHA菌毛、TC菌毛和TcpF蛋白组成的基质。总之,该研究揭示了细菌通过形成生物被膜,从“猎物”变成了“捕猎者”的新范式。■推荐人:阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔,谢建平

 

PNAS | 发现Nodal信号从尾至头方向上传播的时空屏障因子

对于公众而言,诸多生物在外形上的对称性似乎掩盖了它们体内很多脏器存在的不对称性(asymmetry)。其实,器官左右不对称的正确定位是其行使正常功能的物质和结构基础,例如左右对称性出错的“镜面人”往往伴随着先天性心脏病的高风险。已有的研究认为,在胚胎发育期的左右组织者(left-right organizer)的调控下,Nodal信号在侧板中胚层(lateral plate mesoderm,LPM)进行不对称的表达,随后从尾部向头部进行传播,调控着各个组织器官的左右不对称定位。近期,浙江大学徐鹏飞团队与白戈团队合作发表于PNAS的一项工作,以斑马鱼为研究模型,发现除了由Lefty等组成的抑制Nodal信号从左往右传播的经典的中线屏障外,还存在一个从尾部向头部方向上限制Nodal信号传播的新的时空屏障因子——Follistatin (2023年6月5日在线发布,doi:10.1073/pnas.2219649120)。该研究表明,Follistatin不仅确保了Nodal信号在LPM左右不对称表达的空间准确性,而且确保了其在前脑中表达的时间准确性。同时,这项工作还解答了斑马鱼左右不对称研究领域一个长久以来的疑惑,即LPM中Nodal信号与前脑Nodal信号为何存在不耦合性。■推荐人:孙永华


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14. 编委推荐文章
遗传    2023, 45 (7): 543-544.  
摘要113)      PDF(pc) (320KB)(24)    收藏

Developmental Cell | 中胚层间充质-上皮转化中的多细胞玫瑰花结

上皮-间充质转化(EMT)与间充质-上皮转化(MET)是胚胎形态发生中的重要现象,在胚胎躯体图式形成和器官发生中发挥着至关重要的作用。胚胎发育,特别是器官形成,通常涉及连续的EMT和MET事件。通过EMT,上皮细胞丧失极性,获得了细胞运动所需的迁移表型。间充质细胞通过MET获得极性,并生成上皮细胞。MET也是体细胞重编程中建立多能性的关键步骤。尽管MET的重要性已广为人知,但对脊椎动物MET的可视化记录非常有限,人们对MET的发生机制了解也不多。2023年6月5日,Developmental Cell发表了两篇论文,分别研究了小鼠中轴中胚层原节与脊板形成过程中的MET (https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.03.018)和鸡胚侧板中胚层的MET(https://doi.org/10.1016/j.devcel. 2023.03.017)。这两项研究均发现中胚层的MET通过多细胞玫瑰花结的形成来进行。在小鼠原节与脊板形成过程中,实时成像和三维图像显示玫瑰花结在胚胎表面下方动态形成、扩张和合并,以多细胞单元的形式整合到表面上皮中。鸡胚侧板中胚层的玫瑰花结形成也呈现出沿前外-后内斜线轴的动态形成过程,过渡区的玫瑰花结表现出顶端-基底极性,其顶端具有紧密连接复合体和新表达的aPKC。这两篇文章都证明了Par3-aPKC在MET和多细胞玫瑰花结形成中的重要性。而鸡胚侧板中胚层的研究还揭示了玫瑰花结的起始依赖于细胞外基质(ECM)整合素信号,该信号通过粘着斑激酶(FAK)和Talin发挥作用。这两篇论文所描述的基于玫瑰花结的形态发生过程对于人们理解胚胎发育、癌症转移和组织再生过程中的MET具有重要意义。可以预计,接下来会有更多发育生物学研究关注到多细胞玫瑰花结这一结构。■推荐人:林古法


Science | 寒冷适应促进亚洲叶猴社会系统的演化

灵长类动物社会的演化和维持的生物学基础知之甚少,一直是灵长类和行为学领域的关键科学问题。西北大学金丝猴研究团队联合中国科学院昆明动物研究所等国内外12家单位,通过整合生态学、地质学、行为学、基因组学等多学科,发现寒冷适应可促进亚洲叶猴社会系统的演化,揭示了灵长类社会系统的演化机制。(2023年6月2日在线发表,doi:10.1126/science.abl8621)。通过系统发育分析和社会系统的祖先状态重建,发现亚洲叶猴中奇鼻猴类群的社会系统演化经历了两步式的聚合过程。生态学分析发现生活在寒冷环境中的物种倾向于形成较大的社群,且两次社会聚合都发生在历史寒冷时期以及气候寒冷的地区。在此过程中,与寒冷适应和神经激素相关的基因在奇鼻猴类群中受到正选择,这些基因在社会联系中起着关键作用。其中多巴胺和催产素通路相关基因的变化有利于延长寒冷地区奇鼻猴的抚育行为,增加婴儿的成活率,从而间接增加了个体的友好行为及容忍度,进而促进了单家庭群向重层社会的聚集。这一结果得到了体外细胞实验和行为学分析的验证。该研究首次全面从行为、生态、地质、化石、遗传等多个维度,完整解析了灵长类社会系统的起源和演化机制,为解析更多类群的复杂性状演化机制提供了参考。■推荐人:施鹏


Nature | 合成tRNA抑制细胞和体内的无义突变

大约11%与人类疾病相关的基因变异属于无义突变,在某些情况下,一些携带终止密码子(premature termination codon,PTC)的mRNAs可以逃脱无义介导的 mRNA 降解(nonsense-mediated mRNA decay,NMD),翻译产生截短蛋白(该蛋白存在无功能、有功能增益效应或有显性负作用等可能)。因此,通过抑制无义突变所导致的翻译提前终止可以使致病基因得以通读,从而一定程度恢复蛋白质功能缺陷,被称为无义抑制治疗(亦称为翻译通读治疗)。近日,德国汉堡大学Zoya Ignatova研究组、美国Arcturus Therapeutics 的Pad Chivukula研究组与美国埃默里大学Eric J. Sorscher研究组合作通过脂质纳米粒(lipid nanoparticle, LNP)递送工程化tRNA,在细胞水平以及小鼠体内成功抑制了无义突变,且具有较高的安全性(2023年5月31日在线发表,doi: 10.1038/s41586-023-06133-1)。作者通过优化 anticodon-stem 和TΨC-stem区域的序列,增强了多个sup-tRNAs的功效,并将包含优化后sup-tRNAs的脂质纳米粒静脉注射(或气管内吸入)到小鼠体内,发现能够有效恢复功能蛋白的表达,而且优化的sup-tRNAs没有显著增强小鼠肺或肝脏中内源性天然终止密码子的通读,具有良好的分子安全性;此外,优化的sup-tRNAs在囊性纤维化模式细胞和患者来源的细胞中恢复了全长CFTR蛋白的表达和功能,以及气道体积稳态。总之,该研究证明了天然tRNAs可以通过人工修饰有效通读无义突变,从而为基于tRNA的PTC抑制剂开发提供了一个新的模式。■推荐人:李珊,谢小冬


Nature | 通过考古文物获取DNA探究古代人类遗传学信息

由石头、骨头和牙齿制造的文物(人工制品)是人们理解更新世时期人类生存策略、行为和文化的基础。虽然这些资源非常丰富,但是除从非常罕见的该时期墓葬中出土外,研究人员较难将这些文物与具有形态或基因特征的特定人类个体联系起来。最新研究表明,从沉积物中提取人类DNA并进行分析,可将人工制品与遗传群体联系起来,这个研究思路同现代法医学调查中物品制造者或使用者的鉴定相通。近日,Nature杂志报道了一项由德国马克斯·普朗克进化人类学研究所、美国旧金山州立大学、莱比锡大学等多家单位合作开发的一种非破坏性DNA提取方法(2023年5月3日在线发表,doi:10.1038/s41586-023-06035-2)。该方法可逐渐释放古代骨骼和牙齿人工制品中DNA,不仅能区分在制造或使用过程中深入到物体中的DNA和可能来自周围沉积物的DNA,还能保持文物的完整性。将该方法应用于来自俄罗斯丹尼索瓦洞穴的旧石器时代晚期鹿牙吊坠,成功恢复了古人类和鹿的线粒体基因组,并估计该吊坠的出现时间约为19,000~25,000年前。核DNA分析表明,吊坠制造者或佩戴者是一名女性,与一群大约生活在同一时期的古代北欧亚人有很近的遗传亲缘关系。该DNA提取方法结合考古学与遗传学分析,为远古时期处理、携带或佩戴这些人工制品的人的生物学性别和祖先鉴识提供新策略,重新定义了文化记录和基因印迹在史前考古中的相互联系。■推荐人:朱波峰

Nature Plants | 利用单细胞和空间转录组技术挖掘根瘤发育和固氮调控的分子机制

豆科植物与根瘤菌共生形成根瘤组织。在根瘤内部,根瘤菌分化成为类菌体,将气态的氮转化为植物可以直接吸收利用的铵。根瘤中根瘤菌被植物的膜结构包裹形成特殊的亚细胞结构,同时根瘤组织中的细胞特异分化,为维持根瘤菌的固氮和生存提供适应的环境和充足的营养,因此较其他植物组织,根瘤组织的细胞类型更为复杂,而如何解析根瘤不同细胞类型中的基因结构和基因表达状态也成为共生研究领域的一个挑战。中国农业科学院作物科学研究所邱丽娟课题组阎哲研究员与南方科技大学翟继先课题组合作,通过整合单细胞测序技术和空间转录组技术对大豆根瘤发育进行解析,成功揭示了这一复杂组织单个细胞的基因结构和基因表达状态,构建了大豆根瘤的单细胞转录图谱,并鉴定到了一系列调控根瘤发育的关键基因(2023年4月13日在线发表,doi: 10.1038/s41477-023-01387-z)。研究人员利用单细胞和空间转录组技术不仅成功鉴定了根瘤侵染区中侵染细胞(IC)和非侵染细胞(UC)的基因表达状态,同时结合拟时序分析,成功探索了大豆根瘤UC的分化过程和细胞状态转换轨迹,揭示了大豆UC中不同细胞亚型的不同功能角色,尤其在固氮产物的吸收利用过程中,不同亚型细胞分别参与固定氮素产物的酰脲合成、酰脲运输以及为根瘤菌提供能量。另外,之前人们多把IC看成是同一的细胞状态,但研究人员通过对IC单细胞基因表达状态进行分析,在IC中成功鉴定出一组特异的细胞亚型,该亚型细胞仅存在于未成熟根瘤的发育过程中,且这一亚型细胞中的特异基因大多也同时参与了根瘤菌侵染根毛的生物过程。利用分子生物学手段对该细胞亚型基因进行功能分析,证明了该细胞亚型中的基因在根瘤菌定殖以及调控根瘤固氮酶活性中扮演重要角色。同时该研究建立的大豆根瘤单细胞基因图谱公共网站(https://zhailab.bio.sustech.edu.cn/single_cell_soybean),也为后续该领域的相关研究提供了重要的数据支持。■推荐人:孔凡江

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遗传    2023, 45 (6): 459-460.  
摘要73)      PDF(pc) (310KB)(47)    收藏

Science | 杂交物种形成导致金丝猴属的物种与表型多样性演化 

关于物种与表型多样性演化的分子机制一直都是进化生物学领域的核心命题。杂交物种形成,即两个近缘物种通过杂交而导致一个或多个新物种和新表型快速产生的过程,已被认为是植物、昆虫、鱼类以及鸟类中适应性辐射类群快速形成的重要机制。然而哺乳动物中的杂交物形成事件及其分子机制却鲜有报道。云南大学于黎研究员团队与四川大学刘建全教授团队聚焦于灵长类中的适应性辐射类群——金丝猴属(Rhinopithecus),通过对该属所有物种的群体基因组解析,首次揭示并阐明了黔金丝猴的杂交物形成演化历史及其独特毛色产生的分子机制(2023年6月2日在线发表,doi: 10.1126/science.abl4997)。研究发现黔金丝猴起源自川金丝猴支系与滇/怒江金丝猴祖先支系的古老杂交事件,导致黔金丝猴基因组呈现出明显的亲本遗传组分混合信号。此外,黔金丝猴通过对细胞色素化过程相关基因(如SLC45A2和PAH等)的不同亲本基因型进行继承和分选,最终产生出黑灰色与黄色混合的独特毛色性状。黔金丝猴独特的毛色性状很可能促进了与亲本的合子前生殖隔离,使其能继续独立演化并最终形成新物种。该研究表明杂交物种形成也是哺乳动物辐射类群演化的重要机制,杂交物种形成事件在哺乳动物多样性演化中的作用被远远低估,这一发现为哺乳动物物种与表型多样性演化提供了新的认识。■推荐人:施鹏 

Cell | 细菌的NLR相关蛋白参与噬菌体免疫 

在与噬菌体的“军备竞赛”中,细菌进化出复杂的抗噬菌体信号系统。最近,科学家在对细菌抗噬菌体信号系统研究中意外发现:一些细菌抗噬菌体蛋白与人类免疫系统的核心成分同源。其中一个经典例子是基于细菌环寡核苷酸的抗噬菌体信号系统(cyclic-oligonucleotide-based antiphage signaling sSystems,CBASSs),该系统编码产物与人类cGAS和STING蛋白同源。其他例子包括细菌Viperins和细菌Gasdermins蛋白等。这提出了一个有趣的问题:后生动物免疫系统是否起源于细菌抗噬菌体信号系统?2023年5月8日,美国科罗拉多大学Aaron T. Whiteley团队在Cell上发表题为“Bacterial NLR- related proteins protect against phage”(doi: 10.1016/j.cell.2023.04.015)的论文。研究人员挖掘细菌注释为“免疫基因簇”中的功能未知基因发现,这些抗噬菌体的免疫基因簇编码产物含有NACHT 模块,该模块广泛存在于生物免疫相关蛋白中。“免疫基因簇”编码的蛋白含有传感器(sensor)与效应器(effector)结构域,用于感应噬菌体(DNA或RNA噬菌体)感染并发挥切割DNA而促进细胞死亡等效应。该研究发现了一种新型抗噬菌体基因,通过多序列比对、系统发育树构建、蛋白结构分析和功能检测等证明该类基因很可能通过水平转移广泛分布于整个“生命树”,且均发挥关键的固有免疫功能。进一步阐明细菌NACHT蛋白信号传导的分子机制有助于认识人类NLR,研发合成生物学新工具。■推荐人:申庆磊,谢建平 

Science | 哺乳动物单碱基精度的进化保守性对遗传变异和人类疾病的启迪 

全基因组关联分析将数千种遗传变异与人类疾病和性状关联起来,但是仅仅极少数的变异位点被确定了可能致病或引发性状改变。为了解这些遗传变异的进化演变和功能,2023年4月28日,美国北卡罗来纳大学医学院等机构的研究者通过分析单碱基精度的进化保守性探究了遗传变异与人类疾病的关系(doi: 10.1126/science.abn2937)。通过分析最近1亿年间进化形成的240种胎盘哺乳动物的基因组,发现人类基因组中大约3.26%的碱基对是进化保守的,并且这些碱基对富集在疾病、药物靶点以及免疫过程等相关的基因上。进一步分析发现在胎盘哺乳动物长期进化过程中保守的位点,一旦在现代人群中存在一定频率的变异(其频率≥0.5%),那么这些变异位点倾向于富集在全基因组关联分析所获得的候选位点。最后,研究人员还将进化保守性纳入到髓母细胞瘤的变异分析当中,确定了新的候选驱动基因。这一研究表明,通过衡量基因组区域的进化保守性,有助于揭示许多影响人类健康的重要遗传变异。■推荐人:张皖豫,李海鹏 

Cell | 哺乳动物肌源细胞融合蛋白假型包膜病毒靶向骨骼肌基因递送 

目前病毒是应用最为成熟和广泛的基因递送载体,已经在遗传病和肿瘤临床治疗成功应用。但是包括病毒在内的基因递送载体只在少数组织中较为有效,肌肉组织中尚无高效的递送系统。美国辛辛那提儿童医院医学中心分子心血管生物学部 Douglas P. Millay领导的团队受到骨骼肌发育需要祖细胞之间形成多核肌纤维的膜融合事件启发,利用肌肉特异性细胞融合蛋白Myomeker和Myomorger可以介导肌肉细胞的细胞膜融合的特性,设想将肌肉融合蛋白替代病毒融合蛋白,构建含有肌肉融合蛋白的病毒,并将病毒融合到肌肉细胞中,从而实现外源基因递送。根据这个设想,他们成功实现了含有Myomeker和Myomorger的新型重组慢病毒,在该病毒的包膜上带有肌肉特异性细胞融合蛋白,该病毒能够在离体细胞水平特异性感染骨骼肌细胞。在Duchenne肌营养不良小鼠模型中,通过肌肉局部和全身注射含有肌肉融合蛋白的假病毒可以将治疗基因 mDystrophin递送到小鼠肌肉组织中,并能够减轻其病理状况,达到有效治疗目的(2023年4月18日在线发表,doi:10.1016/j.cell.2023.03.033)。该研究为骨骼肌相关疾病的治疗提供了一种新的潜在治疗方法和思路。■推荐人:鲁伯埙,卢大儒

 Immunity | 发现线虫的非典型病原体识别机制 

机体如何区分有害微生物和无害微生物对动物的健康至关重要,但是机体识别有害微生物的机制目前尚未完全了解,尤其是在以细菌为食物来源的秀丽隐杆线虫中。来自美国马萨诸塞大学的Read Pukkila-Worley团队通过对致病菌P. aeruginosa中调节毒性的关键转录因子进行遗传筛选,发现了秀丽隐杆线虫中的先天免疫反应是由致病菌株P. aeruginosa产生的一种有毒代谢物吩嗪-1-甲酰胺(PCN)触发的,确定了核激素受体NHR-86/HNF4是秀丽隐杆线虫中的PCN感受器(2023年4月11日在线发表,doi:10.1016/j.immuni.2023.01.027),并利用分子动力学模拟计算PCN与NHR-86的结合自由能、细胞热转移试验、内源性色氨酸荧光淬灭等实验验证了PCN直接与NHR-86的配体结合域LBD结合。同时还比较了不同的P. aeruginosa种类中PCN和毒性的关系,确定了线虫是特异性通过PCN评估P. aeruginosa的毒性,而不是其他致病菌。总体来说,该研究在线虫中发现了一种以细菌代谢物来监测发病的新机制模式,对在先天免疫途径中,宿主的免疫活动如何调节更新了进一步认知,并为未来开发新的疗法提供了新的思路。推荐人:史岸冰 

Cell | 从细胞图谱到细胞树:细胞整合与注释的思考 

单细胞生物学发展日新月异,大量的研究利用单细胞的分子特性(如转录组)对细胞进行聚类和注释,以理解不同细胞发育及功能的异同与调控,并产生了琳琅满目的“主观”、“任性”和“离散式”的细胞分类图谱。也许研究人员是时候自省,需要继续无止境地产生五花八门的细胞分类“参考图谱”?还是应当建立一种统一、普适、可整合、可拓展的细胞注释系统,更理性地定义和命名细胞类群/类型?2023年3月16日,美国华盛顿大学基因组科学系Jay Shendure团队在Cell杂志的前沿视角专栏(doi: 10.1016/j.cell.2023.02.016)提出了一种数据驱动的、基于树形结构的细胞归并和注释系统。作者提议构建一个“一致性个体发生系统”(consensus ontogeny)用于归并细胞,以细胞的分子和发育特征为首要分类原则,结合多个发育阶段的谱系追踪、单细胞多组学数据及计算推断,构建一个主干稳定、涵括细胞发育历史和关联、跨越特定物种个体发育全生命周期的一致性细胞树。分子状态和谱系历史相似的细胞亚群构成树的某一区段或分支,每个分支段可展示丰富、连续、异质性的分子和调控信息。在此基础上,推荐利用细胞常规的功能、发育起源、调控状态或关键因子等信息命名细胞。上述策略提供了一个细胞类型的归并、关联、定义及命名框架,有助于单细胞生物学信息的精准传播、整合与持续发展。我们认为,无论该文提出的观点是应当被批判、追随、或改进,都应引发人们思考单细胞生物学研究的现状与未来。■推荐人:杨淼泠,杜茁

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遗传    2023, 45 (5): 365-366.  
摘要141)      PDF(pc) (312KB)(36)    收藏

Nature | 基于BRGA激素平衡实现半矮秆小麦产量的提升

以半矮秆品种选育和利用为主要特征的“绿色革命”为解决世界粮食问题做出了重要贡献。在小麦中绿色革命的诞生在遗传上则主要归功于依赖于赤霉素信号途径的矮秆基因Rht-B1bRht-D1b的发现和利用。但后续研究发现,Rht-B1bRht-D1b在降低小麦株高的同时,对其粒重和氮素利用效率均具有不同程度的负效应,限制了“绿色革命”之后小麦单产水平的进一步提升。近日,中国农业大学农学院小麦研究中心基于正向遗传学研究策略,在小麦4B染色体短臂上鉴定到一个约500 kb的大片段缺失等位变异,该区段含有一个在降低小麦株高同时可协同提升小麦产量和氮素利用效率的新位点(2023426日在线发表,doi: 10.1038/s41586-023-06023-6)。该大片段缺失中含有Rht-B1EamA-BZnF-B三个紧密连锁的基因,缺失型等位变异命名为r-e-z。与野生型相比,r-e-z导致半矮杆表型外,其茎秆强度、耐密性、收获指数、千粒重和产量等有显著提升,在群体水平下缺失单倍型可使小麦增产10%左右。ZnF-B编码一个含有RING结构域的E3泛素连接酶,通过26S蛋白酶体途径特异性地介导油菜素内酯(BR)信号的负调控因子TaBKI1在质膜上的降解。ZnF功能丧失则导致TaBKI1蛋白在质膜上的过量积累而使得BR信号通路受阻,进而表现出矮秆表型。进一步研究表明,Rht-B1缺失株高和产量等均显著增加,但是EamA-B的缺失没有明显的表型变化,说明r-e-z单倍型的表型效应与Rht-B1/ZnF-B的缺失有关。通过标记辅助选择策略,选育出4个含有r-e-z缺失单倍型的高产、半矮秆小麦苗头品系,在群体条件下的产量较主栽品种高产品种良星99增产6.5%~15.2%。综上,利用r-e-z单倍型实现了赤霉素和油菜素内酯平衡,为培育出矮杆抗倒、高产和氮高效小麦品种提供了新途径。推荐人:宿振起

Cell | 发现DNA力学性能中柔性在抗体基因体细胞超突变中的功能

作为体液免疫的分子基础,抗体基因DNA需要经历胞苷脱氨酶AID(activation-induced cytidine deaminase)起始的超突变过程,从而表达抗原特异的高亲和力抗体。胞苷脱氨酶AID如何偏好性作用于抗体基因外显子中互补决定区(complementarity- determining regionCDR)的编码DNA并不清楚。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙实验室和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀实验室,在合作团队的支持下通过研究CDR偏好性超突变生化机制,发现了抗体基因编码DNA序列柔性的重要生理作用(2023424日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2023.03.030)。抗体基因CDR编码区因为富含嘧啶-嘧啶碱基序列而具有较高的柔性,更容易与AID表面正电荷片区结合,引起CDR编码区的超高突变。这一机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至是鸭嘴兽中都普遍存在。将柔性序列插入小鼠抗体基因中,可以人工制造新的突变热点。这项研究为DNA大分子力学性能调控细胞生命活动提供了有力的实证,揭示了编码氨基酸密码子的非编码功能,可为下一代抗体基因人源化动物模型的设计提供底层理论。推荐人:张雷

Nature | 衰老相关的Pol II延伸速度变化影响寿命

衰老对于人类而言是一个永恒的话题。衰老会损害广泛的细胞过程,其中许多过程会影响蛋白质的合成。其中,转录调控是影响蛋白质表达水平的重要环节。由于pre-mRNA加工步骤(如剪接、编辑和3′端形成)的共转录性质,转录延伸对mRNA的正确合成至关重要。转录延伸的失调会导致错误转录物的形成,进而导致多种疾病的发生。在衰老过程中,动物转录组经历了广泛的重塑,转录物的表达发生了大规模变化,涉及信号传导、DNA损伤修复、蛋白质稳态、免疫应答和干细胞可塑性等。此外,一些研究还发现,与衰老相关的遗传变异和基因表达错误的发生概率会随年龄的增加而增加。然而,目前尚不清楚转录过程本身是否或多大程度上影响衰老。近日,德国科隆大学、马克斯普朗克衰老生物学研究所的研究团队首次报道了RNA聚合酶II (Pol II)的延伸速度在衰老过程中的重要作用(2023412日在线发表,doi: 10.1038/s41586-023-05922-y)随着年龄的增长,基因的转录速度增加,导致转录保真度丧失,从而影响基因产物的质量。然而,限制饮食和抑制胰岛素信号可以逆转大部分与衰老相关的变化,减缓基因的转录速度。该研究团队分析了线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类的转录过程中与衰老相关的全基因组变化。研究发现这5个物种中,Pol II伸长速度随着年龄的增长而增加,在延长线虫、果蝇和小鼠寿命的条件下Pol II延伸速度降低。研究人员在果蝇和蠕虫体内的Pol II蛋白上,利用基因编辑技术对Pol II突变改造,使得突变后的Pol II转录速度减缓。他们发现带有这些突变的动物寿命较对照组增加了10%~20%。类似地,通过过表达组蛋白成分降低Pol II的速度,以对抗与年龄相关的核小体定位变化,也延长了果蝇的寿命以及人类肺细胞和脐静脉细胞的分裂潜力。总而言之,该项研究揭示了Pol II的延伸速度对寿命的重要影响,表明Pol II可能是开发减缓甚至逆转衰老药物的潜在靶点。推荐人:许鑫璘,李珊珊

Cell | 耦联翻译的核糖体影响细菌转录—牺牲精度以提高速度

为了满足快速生长的需要,原核生物的核糖体通常会结合到仍处于转录中的mRNA上开始翻译过程。这一机制极大提高蛋白合成效率但同时也存在影响转录的可能。近日,美国加州大学伯克利分校Carlos J. Bustamante团队和劳伦斯国家实验室的Eva Nogales等报道了利用人工构建的大肠杆菌转录翻译耦联系统对此问题的研究成果(2023316日发表,doi: 10.1016/j.cell.2023.02.008),发现翻译中的核糖体不但可以有效防止RNA聚合酶的停顿和转录终止,而且能够成倍提高转录的速率。基于大肠杆菌元件,该项研究构建了能够在mRNA水平上形成特定结构特征的无细胞转录翻译系统,通过测量与核糖体耦联的单个RNA聚合酶转录的速率和准确度,比较得出耦联核糖体促进聚合酶转录效率的结果,且揭示整个体系的运转完全依赖于蛋白和核酸的作用力,无需额外辅助。研究人员还利用冷冻电镜观察了聚合酶转录含有末端错配序列时耦联核糖体的作用,发现偶联核糖体能够引导聚合酶变构,从而可以通过错配序列。基于此,研究者指出对细菌而言聚合酶在转录过程中的停顿构成严重生存威胁,需要耦联的核糖体才能够得以解除。推荐人:高海春 

Science | 提出利用动物抗体人工设计NLR蛋白用于提高植物免疫的新策略

植物固有免疫由于其识别专一性,常常不能迅速变化以识别多变的病原物效应蛋白。而由动物适应性免疫系统所产生的抗体却可以针对病原体做出快速且特异的响应。英国东英吉利大学塞恩斯伯里实验室 Sophien Kamoun团队在Science发表题为NLR immune receptor–nanobody fusions confer plant disease resistance的研究性论文。研究者提出通过驼类动物免疫体系纯化抗体,人工设计植物免疫蛋白,从而赋予植物一种基于动物抗体的病原物特异性防御(202332日在线发表,doi:10.1126/science.abn4116)。该研究利用前人报道的可识别荧光蛋白GFPmCherry的纳米抗体替换到水稻免疫受体NLR蛋白(Pikm)的整合结构域上,从而人工设计出新的免疫受体Pikobody。在烟草体系中共表达携带GFPmCherry的马铃薯病毒载体及识别相应荧光蛋白的Pikobody能够引发细胞死亡,从而抑制病毒增殖数量。多个Pikobody共表达还能够增加蛋白的识别范围。这项工作揭示了人工设计免疫受体有潜力成为一个快速且特异性的抗病虫策略。推荐人:程航远,鲁非

Science | 人类卵母细胞非中心体纺锤体组装的新机制

纺锤体的正确组装是生殖细胞确保染色体的正确分离,减数分裂顺利进行的重要事件。体细胞的纺锤体组装一般由中心体介导,而人卵母细胞一直认为不存在中心粒微管组织中心aMTOCs,那么人类卵母细胞纺锤体究竟是如何形成的?这一科学问题的答案尚未可知。20221118日,复旦大学生物医学研究院王磊团队等在Science杂志上发文揭示了人类卵母细胞非中心体纺锤体组装的机制,人卵母细胞中存在独特全新的微管组织中心huoMTOC (human oocyte microtubule organizing center),形成于卵母细胞皮质区,最后在动粒附近起始纺锤体微管处聚集和生长(doi: 10.1126/science.abq7361)。在MI人卵母细胞中,有4个蛋白CCP110CKAP5DISC1TACC3蛋白同时定位huoMTOC此后,他们在1400余名卵母细胞成熟障碍患者的全外显子测序数据中进行突变筛查,结果发现两位患者携带TACC3的复杂合致病突变,且GVhuoMTOC结构均被破坏,MI期卵母细胞中无纺锤体形成。该研究从生理病理角度揭示了人卵母细胞纺锤体组装新机制。推荐人:廖凯,卢大儒

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17. 编委推荐文章
遗传    2023, 45 (4): 271-272.  
摘要151)      PDF(pc) (319KB)(64)    收藏

Nature | RHOJ调控癌细胞上皮-间充质转化介导的化疗耐受

化疗药物耐受是造成癌症患者治愈困难的重要原因,而上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transitionEMT)被报道在多种癌细胞中调控了化疗的耐药性,但其具体的调控机制尚不清晰。近日,比利时布鲁塞尔自由大学干细胞与癌症实验室Cédric Blanpain团队首次报道在发生EMT的癌细胞中RHOJ通过促进DNA损伤修复而使癌细胞产生化疗耐药性(2023322日在线发表,doi: 10.1038/s41586-023-05838-7)。研究者们通过构建自发EMT皮肤鳞状细胞癌的小鼠,明确了EMT与化疗耐药高度相关。随后通过基因获得和缺失研究,筛选到在EMT癌细胞中高表达的RHOJ基因在化疗耐药中发挥关键作用。进一步的机制研究表明,RHOJ通过促进核肌动蛋白骨架的聚合,增强了对化疗药物引起的DNA损伤的修复。同时,RHOJ通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶活性,促进化疗药物处理下癌细胞的DNA持续复制和细胞周期的进程,以及休眠的复制起始位点的激活,使化疗后的癌细胞存活。该研究揭示了RHOJ在癌症治疗中的关键作用,为解决癌症患者化疗耐药的棘手问题提供了全新思路。推荐人:宋礼志,黄俊 

Nature Genetics | 构建美洲狼尾草图形泛基因组发现结构变异在耐热调控的关键作用

高温胁迫严重影响作物生长发育,使其产量降低并威胁粮食安全。美洲狼尾草是在非洲等地广泛栽培的热带植物,耐热性强;但其基因组资源匮乏,耐热关键基因及分子机制还不清楚。四川农业大学黄琳凯实验室通过构建美洲狼尾草图形泛基因组图谱,揭示了结构变异(SV)参与的耐热调控机制(202332日在线发表,doi: 10.1038/s41588-023-01302-4)。研究人员组装了10个高质量的基因组,并结合一个已报道的基因组构建美洲狼尾草图形泛基因组。该研究发现SVs主要分布于基因区周围,并通过生物信息学和分子生物学实验证实了部分SVs影响邻近热应激基因的表达。通过SVs的选择性清除及SV-GWAS分析,发现SVs在美洲狼尾草热适应性及驯化过程中起到了关键作用,并挖掘了与SVs关联的446个重要农艺性状基因。此外,研究人员通过转录组学、比较基因组学等,并结合转基因和双荧光素酶等实验,证明美洲狼尾草中RWP-RK转录因子发生特异性扩张并协同SVs调控内质网相关基因以响应热胁迫。该研究系统揭示了SVs在热胁迫响应中的关键作用,为作物耐热育种提供了重要的基因资源。推荐人:金龙,李明洲 

Nature | H3K4me3调控RNA聚合酶II的停滞释放

转录调控被人为地划分为启始、延伸和终止3个阶段,后生动物细胞中RNA聚合酶II(Pol II)的转录延伸阶段又被划分为启动子脱离、停滞释放和量产延伸3个步骤。原核细胞的转录主要在启始受到调控,而后生动物细胞的转录主要在启始和停滞释放这两个检验点受到调控。组蛋白修饰是表观修饰中的一大类,组蛋白3赖氨酸4甲基化(H3K4me)是最受关注的组蛋白甲基化修饰之一,与基因激活相关,含单、双和三甲基化(H3K4me1me2me3)。人类和小鼠细胞中可催化H3K4me的蛋白质复合体至少有6个,包括MLL1-4SET1ASET1B。它们的催化亚基不同,均含有4个调节亚基,即WDR5AHS2LRBBP5DPY30,还含有若干只在部分复合体之间共享的亚基。以往利用生物化学和生物物理学研究结果揭示,H3K4me3可能主要通过协助启始因子的招募调控转录启始。以英国伦敦癌症研究所Kristian Helin为首的研究人员近期发现H3K4me3在小鼠胚胎干细胞(mESC)中调控Pol II的停滞释放(202331日发表,doi: 10.1038/s41586-023-05780-8)。为确定H3K4me在胞内对转录的影响,研究人员利用CRISPR-Cas9技术分别建立了可诱导性快速降解DPY30RBBP5mESC细胞系(DPY30-mAIDRBBP5-FKBP),随后的Western blotChIP-seq揭示H3K4me3在降解启动后迅速降低,且比H3K4me1me2降低得更快。之后用新生成熟RNA测序(SLAM-seq)发现转录主要下调,利用ChIP-seqmNET-seq发现Pol II在启动子附近停滞增加,利用TTchem-seqDRB/TTchem-seq发现延伸速率下降,利用蛋白质组学手段发现DPY30RBBP5的快速降解弱化Integrator亚基INTS11Pol II的结合,并最终利用上述技术确定INTS11促进Pol II的停滞释放。这些结果不但揭示H3K4me3在高等动物细胞中更可能是通过Integrator等调控Pol II的停滞释放而不是转录启始,还为进一步解析相关的机理奠定了基础。推荐人:于明 

Nature Medicine | 肠道微生物可代谢5-ASA,降低其对炎症性肠病的疗效

炎症性肠病(inflammatory bowel diseaseIBD)是一组发病原因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。5-氨基水杨酸(5-ASA)是治疗IBD的一线药物,但5-ASA的治疗疗效个体差异大,这可能是由于5-ASA被肠道菌群代谢失活,但代谢5-ASA的肠道共生菌和通路目前尚不清楚。近日,美国哈佛大学Curtis Huttenhower等基于132名来自炎症性肠病多组学数据库(IBDMDB)的患有/不患有IBD的纵向队列,结合肠道微生物宏基因组、宏转录组和宏代谢组,解析了肠道微生物乙酰化5-ASA的酶(2023223日在线发表,doi: 10.1038/s41591-023-02217-7)。该研究鉴定出12种之前未被表征的5-ASA乙酰转移酶,分属于两个蛋白质超家族:酰基辅酶A N-乙酰转移酶和硫解酶。其中,分别来自两个蛋白质超家族的代表FcTHLFpGNAT在体外被验证其具有乙酰化5-ASA的活性。作者也从临床层面分析了IBDMDBSPARC队列,发现4种乙酰转移酶基因与5-ASA治疗IBD失败相关。该研究首次将特定肠道菌群代谢酶与5-ASAIBD的疗效相关联,对基于微生物组的精准医学具有一定指导意义。推荐人:姜长涛

 Developmental Cell | 器官内个别细胞可以决定整个器官的形态

精确的器官形态对于器官的功能至关重要。器官的形态发生由细胞内肌动球蛋白收缩产生的机械张力以及细胞外基质抵抗力驱动。然而,器官如何感受机械力并做出响应尚不明确。美国加州大学伯克利分校David Bilder团队报道了果蝇卵泡中两个特殊极性细胞能感应机械力信号,调节卵泡的器官形态(2023127日在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2023.01.004)。该研究发现,在果蝇卵泡末端两个极性细胞中,粘着斑成分vincilk缺失会导致卵泡AP(anterior-posterior)轴过度伸长,而在这两个细胞中增强粘着斑信号,导致卵泡更趋近于圆形,这些结果表明极性细胞能够调控卵泡的形态。极性细胞可通过粘着斑信号通路调节卵泡基底膜的机械性质:当粘着斑信号增强时,基底膜刚度降低。进一步研究表明,MMP1(matrix metalloproteinase 1)是极性细胞粘着斑信号通路的效应分子。粘着斑缺陷型极性细胞通过分泌MMP1改变基底膜模式,从而介导卵泡伸长。此外,极性细胞不仅感应近端基底膜特性,也能感应远端基底膜变化,并通过分泌MMP1响应。该研究展示了器官内个别细胞可以决定整个器官的形态,为研究器官形态调控提供了新思路。推荐人:黄睿,阎言

Cell | 阿片诱导的脆弱样T细胞调控戒断

阿片类药物成瘾目前尚无有效治疗方法,美沙酮维持治疗虽然有一定效果,但其副作用大,治标不治本,容易形成新的药物依赖和其他毒品交叉依赖;脑深部电刺激术(deep brain stimulationDBS)因其治疗效果显著、治疗作用可控可逆等特点,被认为是较有前景的功能神经外科治疗工具,然而DBS在成瘾的治疗中尚处于临床前研究阶段,且该技术是一种侵入性治疗方法,具有一定安全风险。近日,西安交通大学和厦门大学等多家单位联合通过分析海洛因成瘾者及健康对照者外周血单核细胞,发现了一群高表达IFN-γHIF1-α的脆弱样调节性T细胞(fragile-like regulatory T cellsTregs)在阿片类药物戒断中起作用;同时,他们利用动物实验证实了海洛因急性戒断期间,全身缺氧症状是诱导传统调节性T细胞向Tregs转变的关键因素;进一步发现阿片类药物促使神经元分泌趋化因子Ccl2,并下调星型胶质细胞Fabp7表达引起血脑屏障通透性增加,二者共同趋化该群细胞向伏隔核聚集,导致伏隔核突触结构异常,从而影响阿片类药物戒断行为(2023119日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2022.12.030)。该研究揭示了成瘾人群外周免疫微环境变化,建立起Tregs与成瘾行为的免疫学联系,表明了外周免疫功能紊乱导致的中枢结构重塑,是诱发阿片类药物戒断症状的重要因素。该研究强调了成瘾治疗应超越大脑范围,提出了通过远端免疫治疗靶向对抗中枢神经系统功能障碍的可能,打开了免疫干预治疗阿片类药物成瘾的通道。该研究发表第一时间被CellNature Reviews ImmunologyImmunityScience Advances等权威杂志广泛进行专题报道。推荐人:朱波峰


 


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Nature Medicine | 结核分枝杆菌感染是否发展为活动性结核病与特定T细胞受体库相关

结核病仍然是全球公共卫生重大威胁,全球约1/4~1/3人口为结核分枝杆菌携带者。结核病新疫苗研发受制于对保护性免疫的全面认识的缺乏。结核分枝杆菌感染是否发展为活动性结核病与抗原特异性HLA-限制性αβ T细胞等介导的保护性免疫有关。2023年1月5日,南非开普敦大学、德国马普感染生物学研究所、美国斯坦福大学、麻省大学等团队合作在Nature Mediceine杂志发表题为“T cell receptor repertoires associated with control and disease progression following Mycobacterium tubercu¬losis infection”(doi: 10.1038/s41591-022-02110-9)论文。该研究利用感染后发展为结核病(进展者)(n = 48)和携带者(控制者)(n = 118)两个队列,采用单细胞和常规T细胞受体库(T cell receptor,TCR) 高通量测序,结合GLIPH2 (grouping of lymphocyte interactions with paratope hotspots 2)算法分析M. tuberculosis特异性序列。根据TCR-β序列相似度和GLIPH2算法预测是否具有共同TCR特异性,结果可以分为24个T细胞组。控制者的HLA-DQB1*06位点的TCR序列多样性更高。用结核分枝杆菌应答性T细胞筛选结核分枝杆菌全部抗原,发现控制者的T细胞SVAL TCR组的TCR识别Rv1195c(PE13)的表位,S%EDRGNTE TCR组TCR识别DRB3* 01:01限制的Rv3616c(EspA)表位。作者认为Rv1195c(PE13)/Rv3874(CFP10)/Rv3616c(EspA)等可能含有亚单位疫苗的“好”表位。■推荐人:阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔,谢建平

Nature | 细菌V型CRISPR-Cas系统核酸酶Cas12a2识别RNA后发挥其DNA酶活性导致流产感染而抗噬菌体

细菌或者古菌通过流产感染(abortive-infection)系统介导细胞死亡或者休眠,限制诸如噬菌体等入侵者增殖。细菌或古菌CRISPR-Cas是防止噬菌体等入侵的适应性免疫系统组分之一。III型和VI型CRISPR-Cas系统靶向RNA,激活非特异的核酸酶而导致细菌流产感染,但是还不清楚靶向RNA的核酸酶能否通过非特异性DNase活性介导流产感染。2023年1月4日,来自德国亥姆霍兹RNA感染研究所的Chase L. Beisel与美国犹他州立大学Ryan N. Jackson以及美国农业科技公司Benson Hill公司Matthew B. Begemann合作在Nature发表题为“Cas12a2 elicits abortive infection through RNA- triggered destruction of dsDNA”研究论文(doi: 10.1038/s41586-022-05559-3),发现Cas12a2能通过非特异性降解dsDNA促进细菌流产感染。通过重组蛋白生化实验发现:不同于其他RNA靶向(如Cas13a)或dsRNA靶向(如Cas12a) Cas核酸酶,当cRNA识别并结合目标RNA后,V型CRISPR系统Cas12a2被激活,发挥其非特异性核酸酶活性,降解dsDNA、ssDNA和ssRNA。Cas12a2的非特异性核酸酶活性还降解细菌基因组DNA,触发DNA损伤SOS应答,抑制细胞生长。该研究拓宽了对CRISPR/Cas系统防御功能的认识,Cas12a2也具有广泛的用途,包括RNA诊断、编辑微生物组、肿瘤治疗、以及作为反选择(counterselection)工具提高基因组编辑性能。■推荐人:申庆磊,谢建平

Cell | 衰老的标志:一个持续拓展的领域

衰老是癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等众多人类疾病发生的主要风险因素。近年来,衰老研究在分子细胞机制层面取得前所未有的进展,越来越多的证据表明衰老进程是由进化上保守的遗传途径和生化过程所控制的。2023年1月3日,Cell杂志在线发表了法国巴黎大学Guido Kroemer和西班牙奥维耶多大学的Carlos López-Otín等科学家以“Hallmarks of aging:An expanding universe”为题的综述(doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001),系统总结了表征生物衰老的12个标志:基因组不稳定(genomic instability)、端粒损耗(telomere attrition)、表观遗传改变(epigenetic alterations)、蛋白稳态丧失(loss of proteostasis)、巨自噬缺陷(disabled macroautophagy)、营养感应失调(deregulated nutrient-sensing)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)、细胞衰老(cellular senescence)、干细胞耗竭(stem cell exhau¬stion)、细胞间通讯改变(altered intercellular commu¬nication)、慢性炎症(chronic inflammation)和菌群生态失调(dysbiosis)。这是对2013年他们提出的生物衰老的9大标志的更新(doi: 10.1016/j.cell.2013.05. 039)。其中,巨自噬缺陷、慢性炎症和菌群生态失调是新增的三大标志。尽管衰老各标志之间存在很强的相关性,并且都可以作为抗衰老的靶标,但它们之间仍然存在一定的等级特点。综述中作者将12大标志划分为三大类群:基础标志、拮抗标志和综合标志。基础标志反映的主要是影响基因组、端粒、表观基因组、蛋白质组和细胞器的损伤,它们随着时间的推移逐渐积累;拮抗标志原则上是有益的,但在由基础标志引发的衰老过程中逐渐变成消极的,并取决于它们的作用强度,比如,由营养感应所激活的营养信号和合成代谢反应,在年轻时有益,但在以后很大程度上是促进衰老的;当基础标志和拮抗标志造成的累积损害不能被组织稳态机制补偿时,就会出现综合标志,导致干细胞衰竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群生态失调。该12个衰老标志也与作者于2020年提出的8个健康标志和8个有机体组织层次相互关联(doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034),整合出一个多维互作空间,有助于解释衰老过程的一些重要特征。综上所述,该综述详尽阐述了衰老领域的科学发展史,阐释了各大标志对衰老的调控机制,汇总了针对衰老标志进行哺乳动物干预的抗衰老效果实例,是一篇值得反复拜读的经典之作。■推荐人:任祥乐,李海涛

Cell | 发现先天性心脏病的发育轨迹和非编码突变

先天性心脏病(CHD)是最常见的发育性天生缺陷。每年约有1%的新生儿患有CHD,但只有8%的患者是由蛋白质编码区突变引起的。因此,解析基因表达的调控原件对于揭示先天性心脏病因具有重要意义。近日,美国斯坦福大学Anshul Kundaje研究组、William Greenleaf研究组、Thomas Querter¬mous研究组以及Kevin C. Wang研究组合作完成了对心脏发育细胞状态图谱的构建(2022年12月22日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2022.11.028)。为了定义心脏细胞发育的多细胞表观基因组和转录图谱,该团队对人类胎儿心脏组织进行了单细胞染色质可及性分析,并通过最优传输算法确定了心脏发生过程中8个主要的分化轨迹,从而明确了促进心脏初级细胞类型形成的转录因子活动进展。最后,该团队还利用深度学习模型对先天性心脏病中非编码区域突变进行了优先级排序,通过分析对转录因子结合位点的破坏,完成对特定顺式调控元件在不同细胞类型特异性染色质可及性影响的预测。该研究对于理解先天性心脏病的发生机理提供了全面的多细胞表观和转录图谱。■推荐人:杨昕宇,陈帅

Nature | 发现衰老细胞阻碍肌肉再生

组织再生是生命所必需的,它的成功需要常驻干细胞与周围生态位细胞之间的协调沟通,如在骨骼肌干细胞和巨噬细胞或纤维脂肪生成祖细胞之间存在互相调控。然而,调节组织再生的生态位细胞成分和分泌因子的特性尚未得到充分表征。2022年12月21日,西班牙庞培法布拉大学医学和生命科学系Pura Muñoz-Cánoves实验室在Nature发表了题为“Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration”研究论文(doi:10.1038/s41586-022-05535-x)。该研究通过从年轻和年老小鼠的受损肌肉中鉴定并分离出不同的衰老细胞类型,结合单细胞转录组学,以及深度转录组学和染色质分析,制作了骨骼肌再生中体内衰老细胞的终生图谱,发现衰老细胞会引起炎症,甚至在年幼的动物中也会阻止骨骼肌再生。该研究提出了一种从小鼠中分离衰老细胞的方法,证实了去除衰老细胞有助于抗衰老,为肌肉再生提供了新思路。■推荐人:陈俏利,陈帅

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遗传    2023, 45 (2): 97-98.  
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Nature | 体外重建人的体节发生

2022年12月21日,Nature以快速文章预览的方式在线发表了题为“Reconstituting human somito¬genesis in vitro”的研究论文(doi: 10.1038/s41586- 022-05649-2)。该研究主要由日本京都大学人类生物学高级研究所(ASHBi) Cantas Alev团队利用PSC(pluripotent stem cell)来源中胚层,通过3D培养建立了名为“类中轴”(axioloid)的类器官模型。这种axioloid类器官能够模拟胚胎体节发生,准确地捕捉体节发生过程中体节分割钟(segmentation clock)的振荡动力学以及体节序贯形成的形态学和分子特征。axioloid类器官中的体节有类似胚胎体节的前–后轴图式及稳健的前–后轴FGF/WNT梯度和视黄酸(RA)信号。单细胞分析显示axioloid类器官与人的胚胎中轴有极大的相似性。更重要的是,该axioloid类器官模型可以模拟HES7和MESP2突变导致的人类先天性脊柱疾病的病理过程。因此,该研究提供了一个令人期待的探究人类中轴发育与疾病的崭新类器官模型。■推荐人:林古法

Science | 杂草快速适应和范围扩张的群体遗传学基础

自1800年以来,全球耕地面积持续增加,优良作物品种结合农药、化肥、灌溉和大规模机械化,使得农作物产量不断攀升,但随之而来的环境变化已成为全球生物多样性丧失的最主要的驱动因素之一。面对如此极端的环境变化,在农业环境中幸存并发展的物种,为研究人员提供了在当代时间尺度上探索物种快速适应性进化的机会。2022年12月9日,Science发表了来自英属哥伦比亚大学Julia M. Kreiner团队关于水麻快速适应和范围扩张的研究成果(doi: 10.1126/science.abo7293)。水麻是北美最严重的农业杂草之一,具有超强的除草剂抗性,可在田间常年生长,并且能与大豆和玉米形成强生态位竞争。该研究比较分析了来自当代自然环境和农业环境中水麻群体的基因组数据,这些样本包括了从1828年到2011年横跨两个世纪的历史植物标本。研究发现了水麻基因组中403个在农业环境中的适应性等位基因,与附近的自然环境相比具有更高的等位基因频率。自20世纪60年代农业集约化以来,这些等位基因频率轨迹发生了显著变化。通过分析杂草适应的速度与人口变化和现代农业的关键转变之间的联系,研究发现这种极端的进化轨迹是由人类导致的物种迁移所促成的。这些结果揭示了农业通过重塑生物遗传多样性,推动了杂草在21世纪的快速适应和范围扩张。■推荐人:康李鹏,鲁非

Cell | 家犬谱系揭示行为多样化的遗传驱动因素

家犬的选择性育种产生了多种执行专门任务的优化品种,产生了一个用于理解行为是如何在基因组中编码的强大系统。尽管犬种典型行为特征具有遗传性,但因为犬类种群结构的复杂性,因此鉴定关联位点极具挑战性。美国国立卫生研究院Elaine A. Ostrander团队克服了识别犬类行为的遗传驱动因素的长期困难,开发了一个参照标准来理解和识别犬种之间的关系和它们的行为之间的遗传驱动因素(2022年12月8日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2022. 11.003)。研究人员利用4000多只家养、半野生和野生犬类的遗传数据,以及46,000多只家犬的行为调查数据,通过高维数据分析揭示了10种主要的犬类遗传谱系及其行为相关性,确定犬类的行为多样化早于现代犬种的形成,同时表明品种多样化主要是由非编码调节变异驱动,而且犬类谱系间的遗传多样性与神经发育基因共表达相关。这项工作为犬类多样化提供了一个框架,并将家犬定位为揭示行为多样性遗传起源的无与伦比的系统。■推荐人:胡靖扬,于黎

Science | 药敏结核分枝杆菌的抗生素韧性(antibiotic resilience)与结核病治疗失败有关

结核病是由结核分枝杆菌引起的重大传染病,需要多种抗生素的长期治疗。抗生素压力下,结核分枝杆菌演化出新的生存机制。2022年12月8日,美国哈佛大学公共卫生学院免疫与传染病系Sarah Fortune团队在Science发表了题为“Tuberculosis treatment failure associated with evolution of antibiotic resilience”的文章(柳青云为第一作者),发现结核分枝杆菌演化出一种新的策略——抗生素韧性(antibiotic resilience)(doi: 10.1126/science. abq2787)。研究者分析51,229株结核分枝杆菌临床株的基因组,利用突变数量和dN/dS(非同义突变与同义突变比例)筛选受到正选择的基因,发现大量转录因子被正选择,尤其是Rv1830编码的merR型转录因子——韧性调节因子ResR (resilience regulator)。耐药菌株中富集的突变主要集中在转录因子结合DNA的螺旋–转角–螺旋区域。构建的3个(P59L、A85V和R95C)常见突变的resR H37Rv菌株均无典型的抗生素抗性或耐受性,突变菌株变得更长更宽,在药物处理之后更快恢复生长,比野生型快20%~50% (4.7~6.8天出现菌落)。作者将此定义为抗生素韧性。荧光标记的D–氨基酸标记细胞壁合成实验表明抗生素处理后,突变菌株的两极合成更多肽聚糖。进一步研究发现resR能够结合whiB2-fbiA基因间区并调控whiB2转录,whiB2突变菌株与resR突变菌株表型类似。WhiB2和另外一个转录调控因子WhiA一起启动细胞分裂,且whiB2和whiA突变也是被正选择的基因。该研究表明结核分枝杆菌通过积累以上基因突变帮助结核分枝杆菌在药物处理后更快恢复生长。进一步分析旨在缩短药敏结核菌疗程的REMoxTB试验III期临床的数据发现:从36名复发结核病患者分离的菌株中22.2%具有resR,whiB2-fbiA或whiA突变,菌株仍然对药物敏感。这表明抗生素韧性与获得典型耐药性和治疗失败有关。该研究揭示结核病治疗失败不仅是传统的抗生素抗性或药物耐受性,抗生素韧性也是治疗失败的新原因,开发新药或治疗方案时需要考虑抗生素韧性。■推荐人:月日古,谢建平

Nature | 十一异戊二烯基磷酸转位酶提高微生物特定环境的适合度

细菌细胞壁具有固定细胞形态和保护细胞不受外界压力损伤的功能。细胞壁结构的主要成分是肽聚糖(peptidoglycan,PG),它是由双糖单位、四肽尾和肽桥组成的多层网状大分子。肽聚糖和其他细胞表面糖高分子的前体在细胞质中合成,然后通过与可循环的脂质载体十一异戊二烯基磷酸(C55-P)结合,穿过细胞膜,运输至周质空间再连接到肽聚糖上。C55-P以焦磷酸盐形式(C55-PP)释放,之后在相关酶的作用下去磷酸重新生成C55-P,运输到细胞质,然而回收C55-P载体的具体蛋白质仍然未知。2022年11月30日,美国麻省理工学院Brandon Sit、哈佛大学医学院微生物学系Veerasak Srisuk¬nimit和瑞典于默奥大学(Umeå University)Emilio Bueno等合作在Nature发表了题为“Undecaprenyl phos¬phate translocases confer conditional microbial fitness”的研究论文,报道了霍乱弧菌(Vibro cholerae)通道内膜蛋白VCA0040在C55-P回收转运过程中发挥着重要作用(doi: 10.1038/s41586-022-05569-1)。该蛋白含有一个功能未知的保守结构域DUF368(PF04018)。该结构域不仅在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间相对保守,而且在整个微生物界都具有高度保守性。和野生型相比,Δvca0040呈现生长缺陷且在碱性条件下其细胞会变为球形。Δvca0040突变株的PG含量比野生型少1.5~2倍,但有更多的PG前体UDP-M5,碱性条件下这种现象则更加明显。在Δvca0040异源表达革兰氏阳性菌-金黄色葡糖球菌(Staphylo¬coccus aureus)或者古菌的DUF368同源蛋白可以回补Δvca0040碱性条件下的生长缺陷。这表明DUF368在一定pH条件下对肽聚糖的合成有重要作用。安福霉素(amphomycin)是一种Ca2+依赖性脂肽类抗生素,可特异性结合胞质膜外叶中的C55-P,并抑制其循环。用安福霉素处理野生型霍乱弧菌会导致C55-P积累,这与在碱性条件下Δvca0040的生长缺陷现象类似。在大肠杆菌中异源表达DUF368可对安福霉素产生抗性,表明DUF368在碱性条件下对C55-P的循环转运起作用。vca0040的互作网络中发现N900_RS16280 (vca0534)与vca0040具有强相互作用,其编码大肠杆菌DedA家族成员YghB的同源蛋白。YghB与细胞被膜稳态有关,其过表达恢复了碱性条件下Δvca0040的生长缺陷,表明了DedA家族成员也与C55-P的转运有关。此外,含DUF368结构域的VCA0040蛋白与霍乱弧菌在宿主内的定植有关,与野生型相比,Δvca0040在兔子所有肠段的定植都受到严重影响。该研究证明了DUF368和DedA家族蛋白是C55-P转运蛋白,提供了关于C55脂质载体再循环途径的新见解。尽管有报道称含有DUF368结构域的蛋白质仅存在于细菌和古菌,但DedA家族成员广泛存在于真核生物中,包括人类。因此,该发现可能会促进人们对生命物质转运的认识,也为靶向C55-P循环的抗生素研发提供靶标。■推荐人:徐莹,谢建平

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调节可变剪接并参与肝细胞癌的新机制

MALAT1是一条“泛癌性”的lncRNA,其表达紊乱与多种肿瘤的发生发展密切相关。就其细胞内的定位而言,MALAT1主要分布于亚细胞核结构nuclear speckle,能够通过促进SR蛋白在nuclear speckle和基因转录位点之间的穿梭转运调控可变剪接。尽管如此,全基因组分析显示MALAT1还可以结合pre-mRNA新生转录本,并能够靶向具有转录活性的基因座,说明MALAT1可能通过未知的机制调节pre-mRNA的剪接加工,但相关细节尚不清楚。2022年12月23日,四川大学李灵和宋旭团队报道了定位于染色质的MALAT1与剪接因子PTBP1、PSF协同调节可变剪接的作用和机制,并阐明了该可变剪接协同调节机制在肝细胞癌(HCC)中的生物学功能和临床意义(doi: 10.1126/sciadv.abq7289)。该研究发现MALAT1对PTBP1和PSF的细胞内定位至关重要,由三者形成的复合机器可协同调节可变剪接。尽管该复合机器能够在多种肿瘤环境中形成,但MALAT1、PTBP1和PSF仅在HCC中呈现出表达正相关。有趣的是,尽管MALAT1是一条“原癌性”的lncRNA,但其在HCC中并无显著的临床意义;而MALAT1、PTBP1和PSF的共同高表达,却能够作为HCC患者预后不良的判断指标。在分子机制层面,MALAT1可定位于染色质和新生转录本,而复合机器的形成则可将PTBP1、PSF募集至pre-mRNA。更为重要的是,除了PTBP1(也被称为hnRNP I),MALAT1还能够与其他hnRNP蛋白互作,并与PSF蛋白进一步形成新的复合机器,提示MALAT1能够与不同的剪接因子形成复合机器,并利用这一通用机制广泛参与可变剪接调控。总之,该研究不仅揭示了一种MALAT1调控可变剪接的新机制,还提出了一个新颖的lncRNA研究思路:较之于单纯的lncRNA研究,同时分析lncRNA及其互作分子,例如lncRNA与互作分子的表达剂量关系,将更有利于全面解析lncRNA在特定生理、病理条件下的生物学功能。■推荐人:宋旭

Cell | 宏基因组挖掘发现噬菌体编码所有已知细菌来源的CRISPR-Cas系统和新的紧凑型CRISPR

噬菌体和细菌“军备竞赛”的攻防利器CRISPR-Cas系统是基因组编辑的重要工具,广泛应用于基因功能、药物靶点筛选、遗传病治疗、癌症研究、作物育种等领域。细菌CRISPR-Cas系统利用适应性RNA靶向机制保护宿主菌免受病毒感染。噬菌体亦编码anti-CRISPR,甚至CRISPR-Cas系统以逃避宿主免疫系统,但是究竟有多少噬菌体进化出CRISPR-Cas系统,目前还缺少系统性研究。2022年11月23日,诺贝尔奖得主、CRISPR基因编辑先驱之一Jennifer Doudna 与美国加州大学伯克利分校Jillian Banfield等合作在Cell发表题为“Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include stream¬lined genome editors”的研究论文,系统报道了噬菌体编码的CRISPR-Cas系统(doi: 10.1016/j.cell.2022. 10.020)。研究者分析土壤、水生、人类和动物的宏基因组,发现噬菌体基因组普遍存在编码多样性、紧凑的CRISPR-Cas系统。这表明噬菌体竟然存在抗病毒库。噬菌体编码的CRISPR-Cas系统除了包括细菌编码的所有已知的6种类型CRISPR (I~VI型)成员,还有噬菌体编码的I、III、IV和VI系统新核酸干扰模式。此外,噬菌体和噬菌体样序列导致II型和V型CRISPR-Cas9和-Cas12酶扩增数倍,这些酶被广泛应用于基因组编辑。该研究发现Casλ是噬菌体编码的V型酶中序列差异最大的核酸酶之一,Casλ通过一种结构独特的CRISPR RNA (crRNA)来识别双链DNA,并高效切割crRNA靶向的双链DNA (dsDNA)。研究者通过冷冻电镜(cryo-EM)解析了Casλ-RNA-DNA复合体的晶体结构,与其他Cas12家族蛋白相比,Casλ的结构域结构显示出更多的分割和可能的结构重排,多个功能域在序列水平分裂为在蛋白质折叠过程中组装的独立片段。基于细胞的实验证明Casλ在哺乳动物、拟南芥和六倍体小麦细胞中具有强大的内源性基因组编辑活性。这些发现揭示了新来源的CRISPR-Cas酶,兼具分子量小和灵活的RNA引导双链DNA识别机器的优点,可能具有广泛的应用,比如作为植物和人类细胞基因组编辑工具。这个发现也提出了许多新问题,比如噬菌体编码的CRISPR和宿主菌编码的CRISPR如何相互作用,噬菌体编码的CRISPR在抗噬菌体外的功能以及深入认识Casλ的机理等。■推荐人:谢建平,申庆磊

Nature∣发现PBMs(实质边界巨噬细胞)在脑脊液流动动力学中意想不到的作用

稳态大脑中的中枢神经系统髓系生态位包括小胶质细胞、软脑膜细胞和血管周围的巨噬细胞,后两群统称为PBM(parenchymal border macrophage,实质边界巨噬细胞),PBM位于沿着血管系统的软脑膜和血管周围空间,不断地与脑脊液直接接触。美国圣路易斯华盛顿大学Jonathan Kipnis实验室揭示这些细胞具有调控脑脊液流动的功能,并在阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)模型中减少淀粉样蛋白沉积的作用(2022年11月9日在线发表,doi:10.1038/s41586-022-05397-3)。在PBM消耗或功能失调时,可通过影响MMP(matrix metalloprotei¬nase,基质金属蛋白)的活性使细胞外基质蛋白在血管周围沉积,从而导致血管扩张受限,进而影响脑脊液的流动动力学。老年小鼠的脑脊液流动受损,具有内吞和吞噬作用的LYVE1阳性PBM数量减少,而具免疫应答作用的MHCII阳性PBM数量增加,注射巨噬细胞集落刺激因子可改善这种衰老引起的脑脊液流动障碍,并能增加MMP的活性。此外,AD模型小鼠在清除PBM后,大脑皮层和杏仁核区域的淀粉样蛋白沉积明显增加。单细胞测序发现AD模型小鼠PBM存在吞噬作用、内吞作用和INF-γ信号通路的改变,其中INF-γ受体基因表达增加较为明显。尽管该研究在干预PBM的实验方法上尚有一些不足,但其首次揭示了PBM在脑脊液血流动力学中调控其流动的作用、展示了它们在衰老和AD中的潜在治疗能力,从一个崭新的角度展示了中枢神经系统衰老与疾病和周边组织的相互作用关系,帮助学界更全面地认识相关现象,促进与脑脊液功能障碍和蛋白质积累和聚集相关疾病的新治疗方法的发展。■推荐人:沈义栋

Cell | 结核分枝杆菌进化上较早株系的全长VII型分泌蛋白EsxM细菌在体内播散

结核分枝杆菌感染约75%表现为肺结核,仅15%~20%表现为肺外结核。其中2%左右为骨结核。美国北卡罗来纳州的一次疫情发现:86%(6/7)患者为肺外结核,其中骨结核患者4名。为揭示这次极端疫情的致病菌演化特征,美国杜克大学医学院David M Tobin团队和德克萨斯医学院的科学家联合在Cell杂志发表了题为“An ancestral myco¬bacterial effector promotes dissemination of infection”的研究(2022年11月9日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2022.10.019)。他们发现这些患者感染的是主要分布于印度洋地区的祖先谱系结核分枝杆菌,而非“现代”结核分枝杆菌。其次,祖先谱系中均存在完整、全长的VII型分泌系统效应分子EsxM,而“现代”菌株中的EsxM却突变变短了。在海分枝杆菌中构建EsxM全长菌株,感染巨噬细胞或者斑马鱼后,EsxM的缺失会显著降低巨噬细胞的迁移。祖先谱系中全长EsxM能够自主调节巨噬细胞的播散,移动到斑马鱼受伤的尾鳍,在斑马鱼骨骼出现肉芽肿病灶。这提示某些因为终止密码子被注释为假基因的分子可能是进化的结果,这种进化可能改变了结核分枝杆菌的宿主偏好性以及致病性。■推荐人:谢建平,张其奥

Science∣蝶翅发育模式中的顺式调控同源性

蝶翅具有保守的保育模式,但又演化出了多样的花纹,是演化发育研究中的重要研究体系。美国康奈尔大学Reed实验室聚焦了蛱蝶科的多个蝶类物种,系统性研究了一个控制蝶翅花纹的工具盒基因WntA的顺式调控演化模式(2022年10月20日发表,doi: 10.1126/science.abi9407)。通过对该基因在5个蝶类物种的46个非编码元件进行研究,发现了在其中4个物种——鹿眼蛱蝶(Junonia coenia)、小红蛱蝶(Vanessa cardui)、黑妹袖蝶(Heliconius himera)和银纹红袖蝶(Agraulis vanillae)中,这些非编码元件具有涉及到WntA的相似功能,暗示这些功能较为古老和保守,可能来自于一个古老的共同祖先。与之相对的,在君主斑蝶(Danaus plexippus)中的WntA同源基因则具有不同的调控元件,这可能是由于该物种在演化中丢失了一些遗传信息,进而演化出独特的调控模式以及翅花纹。该研究加深了对于控制复杂性状的遗传机制的理解,揭示了顺式调控元件演化在调控蝶翅花纹中发挥的重要作用。■推荐人:张蔚

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遗传    2022, 44 (12): 1087-1088.  
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Nature | 噬菌体衣壳蛋白直接激活细菌固有免疫

细菌噬菌体之间的军备竞赛在不断共进化中。与真核细胞固有免疫系统通过致病菌相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)感知致病菌的方式相似,许多细菌的固有免疫系统需要噬菌体特异性分子的激发,才能够对噬菌体感染作出应答。但细菌的哪种分子负责侦测噬菌体的何种激发分子尚不清楚。20221116日,美国麻省理工学院、比利时布鲁塞尔自由大学(Université libre de Bruxelles, ULB)Abel Garcia-Pino以及瑞典隆德大学(Lund University)Vasili Hauryliuk等合作在Nature发表了题为“Direct activation of a bacterial innate immune system by a viral capsid protein”的研究论文,报道了来自沙门氏菌温和噬菌体SJ46,在多个大肠杆菌中也保守的融合毒素抗毒素系统CapRelSJ46直接感知噬菌体中重要保守成分衣壳蛋白,保护大肠杆菌抗多种噬菌体感染的分子机制(doi10.1038/s41586-022-05444-z)。这类抑制翻译的毒素得名源于其在蓝细菌、放线菌和动杆菌中分布较多,序列类似鸟苷四/五磷酸合成酶/水解酶Rel (Cyan­obacteria, Actinobacteria, and Proteobacteria and sequence similarity to the (p)ppGpp synthetase/ hydrolase Rel)。无噬菌体感染时,细菌的CapRelSJ46是无活性的闭合构象,其C端抗毒素结构域自抑制N端毒素结构域。噬菌体感染后,噬菌体SECΦ27的主要衣壳蛋白Gp57结合CapRelSJ46C-端并直接激活细菌的CapRelSJ46,随后CapRelSJ46形成稳定、具有活性的开放状态。开放状态的CapRelSJ46再焦磷酸化tRNA的嘌呤碱基、细菌的蛋白质翻译系统被抑制,阻止了产生成熟病毒粒子,导致噬菌体流产感染。这防止了噬菌体在细菌群体中传播。传统观点认为,抗毒素为蛋白质的细菌II型毒素抗毒素系统的激活需要水解抗毒素蛋白质。该研究揭示了噬菌体主要蛋白激活II型毒素抗毒素的新模式,开辟了是细菌噬菌体攻防战研究的新方向。通过噬菌体感染激活宿主免疫系统,细菌免疫应答可能比限制修饰系统或者CRISPR/Cas系统介导的更快。一些真核病毒的衣壳蛋白也可刺激哺乳动物的固有免疫通路。例如,HIV衣壳蛋白可以分别被宿主TRIM5NONO在细胞质或细胞核中感知,从而激活固有免疫。这也表明细菌和真核生物的固有免疫在功能和分子基础上都保守。推荐人:谢建平,申庆磊

Plant Biotechnology Journal | Nature Biote­chno­logy | Plant Communication | 单倍体育种技术可以大大缩短育种周期,提高育种效率

杂交小麦是今后全球小麦产量大幅提升的重要途径之一,但由于栽培小麦是异源六倍体,基因组复杂,杂种优势未能实现大面积利用,制种成本过高也严重制约了杂交小麦的产业化推广。目前,小麦双单倍体育种主要利用小麦×玉米诱导小麦单倍体植株,经加倍得到纯合的DH (doubled haploid)系。近年来研究发现,控制玉米单倍体诱导基因MTL/ZMPLA1ZmDMP在不同物种中具有保守性,中国农业大学陈绍江团队通过基因编辑技术敲除小麦PLA基因成功实现了高效率的单倍体诱导(Plant Biotechnol J, 2020, 18: 316318, doi: 10.1111/pbi. 13218),展示了该技术在创建小麦单倍体快速育种新体系中的应用前景。着丝粒组蛋白编码基因Centromeric Histone3(CENH3)参与着丝粒复合蛋白的募集和稳定。突变拟南芥CENH3基因,可以诱导约30%的单倍体。先正达生物科技(中国)有限公司吕建团队研究发现(Nat Biotechnol, 2020, 38: 13971401, doi: 10.1038/s41587-020-0728-4),六倍体面包小麦存在两个CENH3同源基因,TaCENH3α在子房和花粉中的表达高于TaCENH3β,通过基因编辑技术编辑小麦的着丝粒组蛋白TaCENH3α,筛选杂等位基因组合鉴定到小麦父本单倍体诱导系,其效率为7%,该研究将推进CENH3单倍体诱导技术的广泛应用。中国水稻研究所王克剑团队利用基因编辑技术在杂交水稻中同时敲除了4个水稻生殖相关基因(PAIR1REC8OSD1MTL),建立了水稻无融合生殖体系,得到了杂交稻的克隆种子,实现了杂合基因型的固定(Nat Biotechnol, 2019, 37: 283–286, doi: 10.1038/s41587-018-0003-0)2022年,中国水稻研究所王克剑团队和南京农业大学张文利团队合作,进一步比较了前期获得的不同世代的人工无融合生殖材料的表型性状,从基因组、甲基化、转录组和亚基因组转录等层面,证实了无融合生殖杂交稻优异性状在不同世代间的遗传稳定性(Plant Commun, 2022112日在线发表, doi: 10.1016/j.xplc.2022.100470),为未来人工无融合生殖体系在作物中的应用奠定了理论基础推荐人:王秀娥

Science | 发现哺乳动物卵母细胞通过线粒体外周无膜结构存储mRNA


哺乳动物卵母细胞在生长阶段会通过激活转录积累大量的mRNA;卵母细胞生长到后期转录停滞,受精后才恢复转录,在此期间,卵母细胞和早期胚胎只能利用前期积累的mRNA合成新的蛋白质。然而,哺乳动物卵母细胞在何处以及如何储存mRNA仍然是未知。德国马克斯普朗克研究所Melina Schuh实验室的最新研究发现,小鼠卵母细胞中5个高表达的RNA结合蛋白(ZAR1YBX2DDX6LSM14B4E-T)会特异地聚集在线粒体周围,作者将此无膜结构区域命名为MAROD(mitochondria-associated ribonucleoprotein domain) (20221021在线发表,doi: 10.1126/science.abq4835)。通过检查几个mRNA,发现卵母细胞mRNA储存在MAROD中。MAROD也存在于包括人类在内的其他哺乳动物的卵母细胞中。MAROD组装与卵母细胞生长过程中线粒体膜电位升高及线粒体活性的增强密切相关。ZAR1蛋白的N端无序结构对MAROD的组装及定位于线粒体周边至关重要。MAROD中的mRNA的翻译是被抑制的。ZAR1会在减数分裂过程中被蛋白酶体降解从而驱动MAROD在成熟卵子中解体,从而与后续母本mRNA的翻译和降解耦联。该研究发现了一个新的无膜结构,能够调节哺乳动物卵母细胞中母本mRNA的储存、翻译和降解,为该领域的进一步研究提供了新的视角。推荐人:单革,刘旭

Molecular Cell | CBP/p300通过不依赖于酶活性的机制帮助PcG蛋白结合染色质

众所周知,polycomb家族(PcG)蛋白和Trx家族(TrxG)蛋白是果蝇和哺乳动物中的关键表观遗传调节因子。PcG蛋白通过压缩染色质发挥转录抑制功能,但是如何在致密的染色质区域接近DNA尚不清楚。TrxG蛋白通过招募组蛋白乙酰转移酶(HAT)—CBP以及类似物p300来催化组蛋白乙酰

化以拮抗PcG蛋白的转录抑制作用,但是令人意外的是,果蝇CBP也结合于polycomb响应元件(PRE),让人们不禁思考CBP是否在PRE区域发挥了不同于HAT的功能。2022106日,瑞典斯德哥尔摩大学的Mattias Mannervik课题组在Molecular Cell发表的文章对此做出了很好的解释,并提出了一个新的模型(doi: 10.1016/j.molcel.2022.09.005)。他们发现在果蝇和哺乳动物细胞中,一部分CBPPcG蛋白共定位在PRE区域,CBP通过独立于HAT催化活性的功能调控RNA pol Ⅱ的招募与暂停,使PRE处于核小体缺失状态,便于PcG蛋白结合;并且CBP介导短RNA的产生以形成R-loop,从而稳定PcG蛋白在PREs的富集。当短暂缺失p300/CBP而不是酶活性丧失时,PcG蛋白在PRE区域结合显著性降低,从而导致PcG下游靶基因可能异常激活。该研究对PcG蛋白结合染色质的机制注入了新的理解。推荐人:孙朝冉,吴旭东

Nature | 胎儿肝脏造血干细胞/祖细胞的独立来源


造血干细胞/祖细胞是一种数量稀少的成体干细胞,它来源于胚胎期,可以维持机体的终生造血。然而,血液系统中造血干细胞/祖细胞的来源并不清楚。2022914日,Nature在线发表了日本熊本大学Toshio Suda实验室对于造血干细胞/祖细胞起源研究的创新性成果(doi: 10.1038/s41586-022- 05203-0)。通过遗传学技术示踪小鼠体内造血干细胞和造血祖细胞的形成,研究人员发现胎儿肝脏中多数HLF(hepatic leukaemia factor)阳性的造血祖细胞独立于造血干细胞产生。随后,他们鉴定了由动脉内皮细胞到造血细胞群体的中间过渡细胞类型及其特异性表达基因EVI1。使用EVI1-GFP报告小鼠分析发现,EVI1在造血前体细胞群体中异质性表达,遗传操纵EVI1表达水平能够改变体内的造血干细胞和造血祖细胞的命运。细胞谱系示踪实验进一步证实在妊娠前期,胎儿的血细胞均由造血祖细胞维持,而在妊娠后期造血干细胞才发挥作用。这些数据表明,在出生前,造血干细胞对于胎儿功能性血细胞的贡献较少,这种干细胞非依赖的血细胞产生方式为组织的快速发育提供了有效策略。推荐人:夏均,刘峰







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22. 编委推荐
遗传    2022, 44 (11): 991-992.  
摘要143)      收藏

Nature Genetics | 基因一维序列的三维基因组构象预测

 人类约2 m长的线性基因组如何动态折叠在微米级的细胞核内并完成各种生物学功能,是一个没有解决的重要科学问题。遗传学研究提示染色体的一维序列信息决定了染色体的三维构象。但是,人们对其背后的机理仍然知之甚少。2022年5月12日,Nature Genetics发表了美国得克萨斯大学西南医学中心的Jian Zhou教授关于三维基因组架构的深度学习模型(doi:10.1038/s41588-022-01065-4)。他利用深度学习的方法开发了软件Orca,实现了通过一维序列预测不同尺度的染色体三维构象(染色体区室和拓扑结构域等)。Orca使用目前最高分辨率的胚胎干细胞和人类包皮成纤维细胞micro-C实验数据作为训练集预测了一系列不同尺度的染色体三维构象,发现除了CTCF外,不同的细胞存在影响染色体三维构象的特异蛋白。Orca使用敲除黏连蛋白cohesin的人结肠癌细胞Hi-C实验数据作为训练集预测染色体区室的形成(由于形成染色体区室和拓扑结构域的力具有相互干扰作用,所以敲除cohesin后染色质区室更明显),发现B区室可能是染色质区室的预设状态,转录起始位点TSS富集在A区室并起到重要的驱动作用。这项工作是机器学习在三维基因组建模预测中的重要进展。■推荐人:李经纬,吴强

Science | 单细胞Stereo-seq揭示蝾螈脑再生的细胞机制

 蝾螈是研究大脑再生的优良模型。室管膜胶质细胞(ependymoglial cell,EGC)是蝾螈中枢神经系统中的主要神经胶质细胞,在发育过程中可产生许多细胞类型。EGC在脑损伤后被激活,是蝾螈脑再生的细胞来源。然而,目前尚不清楚在脑再生过程中EGCs是如何被激活,并重建所丢失的多种细胞类型的。2022年9月2日,Science发表了来自华大基因、广东医学科学院费继锋课题组及合作团队题为“Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration”的论文(doi: 10.1126/science.abp9444)。该研究使用Stereo- seq的新方法,以高空间分辨率阐述了蝾螈脑发育与再生过程中 EGC 的动态变化和多样性。发现了一类发育相关的EGC (dEGC),及损伤后再生相关的反应性EGC (reaEGC)。dEGC分化产生神经母细胞(neuroblasts),reaEGCs通过再生中间EGC (riEGC),实现神经元的分化,产生端脑发育与再生的神经细胞类型。与Science同期发表的其他关于蝾螈端脑再生的研究一起,该工作还揭示了蝾螈端脑发育与再生机制的相似性。这些研究成果构建了蝾螈端脑发育与再生的细胞分化路径/图谱,为了解脑发育、进化及再生机制提供了大量重要信息。■推荐人:林古法

 Developmental Cell | Sonic Hedgehog作为触发器而不是形态发生素特化小鼠所有的指

肢前–后轴的图式形成是由位于肢芽后部边缘的极化活性区(zone of polarizing activity, ZPA)控制的。而ZPA表达的Sonic Hedgehog(Shh)在特化肢的前–后轴,及指的属性(从大拇指到小指)中起关键的作用。多年来,在肢发育特别是指特化中,Shh是一个肢芽形态发生素(Morphogen)的观点已被广泛接受。指的属性首先由其所在肢芽区域的Shh浓度所决定,然后由其所接触到的Shh的持续时间来特化。同时,Shh对维持肢芽细胞的存活至关重要,其功能缺失导致肢芽细胞大量凋亡。而这使得诠释Shh在指早期特化中的特定作用变得复杂。2022年9月12日,Developmental Cell发表了题为“Sonic hedgehog is not a limb morphogen but acts as a trigger to specify all digits in mice”的研究(doi: 10.1016/ j.devcel.2022.07.016)。该研究通过精准调节他莫昔芬的给药时间,在Shh条件性敲除小鼠中剔除促凋亡基因Bax来强化细胞的存活,分析了早期Shh活性对肢发育的影响。研究发现,在剥离了Shh对细胞存活的作用后,短暂的(约2小时)Shh活性即能够触发所有指的特化,形成正常的指图式。通过遗传示踪,该研究还发现Shh突变小鼠中仅存的第1指,实际来自于后端ZPA前体细胞。因此第1指的特化也依赖于Shh,这打破了之前的认识。但作者认为此依赖性是间接的,Shh可能通过尚待鉴定的下游中继信号对非ZPA起源的前端指(1~3)进行特化。该研究提出,小鼠指特化中,Shh在空间上不是形态发生素,也不能整合前体细胞接受Shh影响的时间。因此,该研究对小鼠肢芽早期特化中Shh的作用机制进行了全新的解释。■推荐人:林古法

Nature Microbiology | 基于计算分析挖掘抗革兰氏阴性菌的代谢产物

 由于具有限制性的渗透屏障,目前尚缺乏针对革兰氏阴性菌的有效药物,使耐药性革兰氏阴性菌感染成为临床上亟需面对的难题。挖掘具有革兰氏阴性菌抑制活性的新型代谢产物,能够为治疗耐药性革兰氏阴性菌感染提供候选药物。计算分析已应用于活性代谢产物的挖掘,并显现出强大的活力。近日,美国Northeastern University的Lewis教授课题组与瑞士University of Basel的Hiller教授课题组合作,通过计算分析的方法从线虫内生细菌Photorhabdus australis中挖掘到一种抗大肠杆菌的化合物Dynobactin A(2022年9月26日发表, doi: 10.1038/s41564-022-01227-4)。作为线虫肠道微生物共生菌,对线虫无毒,因此其产生的代谢产物相对安全。在计算分析的基础上,通过筛选光杆菌文库,研究人员发现一种靶向BamA14蛋白的新型抗生素Dynobactin A。这是通过计算分析结合活性筛选发现具有抗革兰氏阴性菌的新结构化合物的一个典型案例。■推荐人:刘钢

Science Advances | 发现肥胖是一种“神经发育障碍”

肥胖是全球广泛关注的健康问题。最近的全基因组关联研究表明肥胖主要是一种神经发育疾病,在关键的个体发育窗口期受到营养的强烈影响。美国贝勒医学院Robert A.Waterland研究团队认为,早期大脑发育的分子过程可能是肥胖风险的主要决定因素。该团队通过研究小鼠大脑的下丘脑弓状核(hypothalamic arcuate nucleus, ARH)区域的神经元和神经胶质两大类脑细胞,发现产后表观遗传成熟具有明显的细胞类型和性别特异性,且发生在富含人类体重指数遗传性的基因组区域中(2022年9月28日在线发表,doi: 10.1126/sciadv.abo3991)。ARH在出生后早期经历了广泛的表观遗传成熟,这一时期对体重调节的发育程序非常敏感。研究人员在出生后体重发育的关键窗口关闭前后,对基因表达和DNA甲基化进行了全基因组分析,表明肥胖症可能是表观遗传成熟失调的结果。有趣的是,将小鼠的表观遗传数据与筛选肥胖相关基因变异的人类数据进行比较,发现在小鼠弓形核中靶向表观遗传成熟的基因组区域与体重指数(BMI)相关的人类基因组区域高度重叠。该研究表明,人类的肥胖风险部分取决于弓形核的表观遗传发育,通过调整个体发育窗口期营养很可能是阻止肥胖流行的关键。■推荐人:何思燕,龚吉红,阳小飞

Nature | 绘制人类大脑类器官发育的多组学

图谱 得益于单细胞组学技术的发展,近年来科学家们已获得小鼠和人类发育中的脑细胞的高分辨率图谱。但由于发育早期的脑组织不易获得,且缺乏系统操纵基因的方法,调节人脑发育的具体机制仍然不明,而人脑类器官则为此开辟了新途径。近日,来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究团队刻画了人类大脑类器官内的数千个细胞在不同时间节点的特征,基于基因转录水平(基因表达)和基因组可及性(调节活性)构建了每个细胞的分子指纹(2022年10月5日在线发表,doi: 10.1038/ s41586-022-05279-8)。该研究采集了来自3个人类iPS细胞系和1个胚胎干细胞系的类器官发育过程中的单细胞转录物组和染色质可及性数据,涵盖了2个月的发育过程(11个时间节点),包括胚状体形成、神经外胚层诱导、神经上皮化、神经祖细胞模式和神经发生。同时开发了框架程序Pando,用于推断类器官发育的整个基因调控网络。基于此,研究人员建立了大脑类器官发育的多组学图谱,揭示了发育层次和命运决定的关键阶段,以及每个细胞的分子指纹。此外,利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术首次证明转录因子 GLI3 参与了人类前脑模式的形成。该研究为如何利用类器官系统和单细胞技术重建人类发育路径提供了框架。■推荐人:许琪

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23. 编委推荐文章
遗传    2022, 44 (9): 729-730.  
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Science | 原核生物通过识别病毒的保守蛋白进行天然免疫

许多生物的免疫都演化出特有的模式识别受体,如真核生物中广泛存在的STAND蛋白超家族的结合核酸寡聚结构域的受体(NLR)。尽管STAND在真核免疫中的作用已得到充分证实,但在原核生物中是否使用类似的防御机制尚不明确。2020年,美国麻省理工学院Feng Zhang教授团队报道了细菌和古菌中一种STAND NTPase (doi:10.1126/science.aba0372)并命名为Avs (antiviral STAND)Avs能帮助细菌对抗噬菌体,但具体机制尚未阐明。2022812日,Science杂志在线发表了该团队关于Avs作用机制研究的最新进展(doi: 10.1126/science.abm4096)。首先,他们选择了Salmonella enterica NCTC13175SeAvs3Escherichia coli NCTC11132EcAvs4作为研究对象。通过将噬菌体基因文库导入细菌进行筛选,发现Avs蛋白能被噬菌体的terminasepotral proteins激活。进一步的研究表明,Avs蛋白能识别来自不同噬菌体的terminasepotral proteins。体外生化实验表明,Avs被噬菌体蛋白激活后,具有切割双链DNA的核酸酶活性。冷冻电镜实验表明,Avs能直接识别噬菌体蛋白的活性位点残基和ATP配体,并通过自身的ATPase结构域和噬菌体蛋白形成四聚体发挥功能。生物信息学分析发现Avs蛋白至少具有18种不同的N-末端效应分子结构域。这项工作促进了对细菌-噬菌体相互作用的认识,并为开发新的分子生物学工具提供了基础。推荐人:黄煜,谢建平

Cell | 开发崭新的小鼠基因打靶技术iMAP,构建小鼠“扰动图谱”

“扰动图谱”是解码基因的细胞特异性特征的重要手段,即通过在各种细胞中敲除基因再鉴定其细胞表型来解码基因。然而对于约两万个哺乳动物在500多种细胞中的功能,若使用传统的基因打靶技术,将耗时费力,无法有效地描绘扰动图谱,成为功能基因组领域的重大瓶颈。为了解决这个问题,上海科技大学生命科学与技术学院池天实验室通过开发全新的小鼠基因打靶技术iMAP (inducible Mosaic Animal for Perturbation),高通量鉴定了90个基因在39种组织的基本功能,构建了世界首张小鼠“扰动图谱”(2022722日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2022.06.039)。首先,iMAP融合了Cre- loxPCRISPR-Cas9技术,其核心单拷贝转基因序列由U6启动子和下游一串sgRNA组成,sgRNA间由不同种类的loxP隔开;Cre不存在时,该系统只表达第1sgRNA,但在Cre的作用下,导致转基因重组,其余的sgRNA也得以表达,每个细胞只随机表达一个sgRNA。这些sgRNACas9作用下敲除相应的基因,从而将小鼠转化为嵌合体。接着,iMAP被应用于携带靶向100sgRNA,从而揭示了90个基因在39个组织/细胞中对细胞存活、扩增、分化的影响。最后,通过简单的繁育,iMAP鼠衍生出多个传统的单基因敲除品系。iMAP对环境依赖的基因功能产生了丰富的见解,在基因组解码领域具有巨大潜力。推荐人:李大力

Nature | 线粒体RNA修饰影响肿瘤转移中的代谢可塑性

RNA上存在100多种化学修饰,越来越多的研究表明mRNA上的修饰在生理和病理过程中发挥重要的调控作用,但是对线粒体RNA修饰的功能性研究却相对较少。最近,德国癌症研究中心Michaela Frye实验室展示了甲基转移酶NSUN3依赖的5-甲基胞嘧啶(m5C)及其衍生物5-甲酰基胞嘧啶(f5C)修饰如何驱动线粒体mRNA的翻译来促进肿瘤转移(metastasis) (2022629日在线发表,doi: 10.1038/ s41586-022-04898-5)。哺乳动物线粒体基因组包含22tRNA,其中tRNAMet在反密码子的摆动位置(34)包含f5C修饰。f5C34 的生物发生由NSUN3形成m5C开始,再由ALKBH1氧化完成。该研究首先解析了线粒体tRNAm5Cf5C的位置和含量,确认tRNAMet C34位的这些修饰都依赖于NSUN3tRNAMet是线粒体mRNA翻译起始和延伸所必需的,线粒体m5C缺陷的癌细胞表现出线粒体蛋白合成的减少、糖酵解水平的升高及线粒体的功能变化,这些变化不影响体内原发性肿瘤的生长,然而线粒体m5C缺陷型肿瘤不能有效转移。CD36依赖的非分裂、转移起始肿瘤细胞需要线粒体m5C来激活侵袭和传播。此外,头颈癌患者中线粒体驱动的基因特征可预测转移和疾病进展。最后,作者使用抑制线粒体功能的抗生素,发现可以与NSUN3敲除类似地影响肿瘤细胞侵袭。总之,这些结果显示线粒体RNA特定位点的修饰有可能成为抑制肿瘤转移的新治疗靶点。■推荐人:严冬

Nature | YAP/TAZ信号在基质细胞中通过调控cGAS-STING来抑制衰老

细胞衰老与机体衰老有着密不可分的关系,这其中一个关键的问题是细胞衰老过程究竟伴随着怎样的信号通路改变。2022629日,Nature杂志在线发表了意大利Padua大学Stefano Piccolo教授团队的研究工作(doi:10.1038/s41586-022-04924-6)。他们发现衰老过程中的组织功能衰减与发育相关信号YAPTAZ的分子功能具有重要联系。正常生理过程中YAP/TAZ活性下降与基质细胞老化密切相关,通过分子生物学手段使YAP/TAZ基因失活可以有效地模拟出细胞与组织加速衰老的表型;相反,在胞外基质激活YAP功能可以使衰老的细胞恢复活力,并出现与衰老逆转有关的表型特征。进一步研究表明,YAP/TAZ失活导致的衰老表型在很大程度上是通过抑制cGAS-STING信号的传递来实现的:YAP/TAZ失活的细胞、组织中进一步将STING失活后,衰老表型被有效抑制。YAP可以通过直接转录并上调laminB1ACTR2蛋白水平促使其行使对核膜完整性的保护作用而对抗衰老。因此,维持YAP/TAZ信号或抑制STING可能是限制衰老的有效方法,这一发现为延缓衰老提供了潜在的靶向信号。■推荐人:朱宁,张雷

Nature | DNA证据揭示14世纪早期欧亚大陆中部黑死病大流行的起源

中世纪黑死病(Black Death)大流行(公元1346~ 1353)对欧亚大陆人口产生了广泛而持久的影响,其起源一直被受关注。黑死病普遍被认为是由鼠疫耶尔森氏菌(Y. pestis)引起的,尽管已经对其进行了大量的多学科研究,但黑死病大流行的地理起源仍然不清楚。到目前为止,最有争议的考古学证据来自于现代吉尔吉斯斯坦伊塞克湖(Lake Issyk-Kul)附近的墓地,这些墓地中被埋葬的人因为墓碑铭文上标明了死因是1338~1339年的“瘟疫”,被认为是14世纪流行病的受害者。近日,来自德国马克斯·普朗克进化人类学研究所的Johannes Krause团队报道了其中两个墓地(Kara-DjigachBurana)中发掘的7例被埋葬者的古代DNA数据,对考古、历史和古代基因组数据的综合研究证明鼠疫耶尔森氏菌明显参与了此次流行病事件,通过多项证据指出14世纪早期欧亚大陆中部黑死病大流行的起源(2022615日在线发表,doi: 10.1038/s41586-022-04800-3)两个重建的古代鼠疫耶尔森氏菌基因组(BSK001/003)代表一个起源于本地的古代菌株,被确认为鼠疫耶尔森氏菌1~4分支(与大流行出现有关的主要多样化事件)的最近共同祖先,重新追溯到14世纪上半叶(公元1316~1340)。同时,与该古代菌株关系最密切的现代菌株在天山山脉周围地区被发现,地理位置非常接近古代菌株的发现地,表明黑死病的祖先起源于中亚,为揭示其他古代科学问题提供了重要启示和参考。■推荐人:付巧妹,苗波

Nature Communications | 剂量敏感的miRNA参与玉米基因组失衡状态下的基因表达调控

基因组区域内单条染色体或染色体片段的拷贝数变异(非整倍性)比整个染色体组的拷贝数变异对植物造成的有害影响更大,该现象被称为基因组失衡。非整倍体植物的转录组分析表明,无论是发生拷贝数变异的区域内还是无变异的区域内,基因的表达均受到显著影响。然而,microRNA (miRNA)编码基因MIRNA的拷贝数变异是否也能造成类似的影响,目前尚未有相关的报道。近日,美国密苏里大学James A. Birchler团队发现非整倍体玉米中剂量敏感的miRNA参与基因组失衡状态下的基因表达调控(2022531日在线发表,doi: 10.1038/ s41467-022-30704-x)。该团队系统地分析了含不同拷贝数染色体片段的非整倍体、单倍体、二倍体、三倍体和四倍体玉米中miRNA的表达量,发现非整倍体玉米中染色体片段的拷贝数变异显著影响miRNA的表达;而其他倍性玉米中miRNA的表达量与二倍体无显著差异。非整倍体玉米中染色体拷贝数变异区域内MIRNA的表达大多与MIRNA拷贝数成正比,即呈现剂量效应;而拷贝数变异区域外MIRNA的表达大多与MIRNA拷贝数成反比,即呈现反向剂量效应。该团队还发现非整倍体玉米中miRNA的表达量与其靶标基因的表达量显著相关,表明受剂量变化影响的miRNA参与非整倍体的基因表达调控。推荐人:王群,宋任涛





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遗传    2022, 44 (8): 629-630.  
摘要175)      PDF(pc) (340KB)(49)    收藏

Cell | 另辟蹊径破解小麦条锈病的基因密码

小麦条锈病是由条形柄锈菌小麦专化型(Pucci­nia striiformis f. sp. tritici, Pst)引起的真菌病害,在全世界范围内危害小麦(Triticum aestivium)生产。培育和种植持久抗性小麦品种是控制小麦条锈病最有效的方法。由于病原体突变导致免疫受体逃避检测,因此抗病基因经常失效。而易感基因(S基因)突变介导的抗性常具持久性与广谱性。近日,西北农林科技大学康振生院士和王晓杰教授率领植物免疫研究团队在揭示小麦受S基因保护的分子机制方面取得突破性进展,为抗病育种提供了有力工具。他们发现小麦感染条锈菌后,真菌诱导受体样细胞质激酶TaPsIPK1与效应子PsSpg1特异性互作,通过增强激酶活性和TaPsIPK1进入细胞核促进寄生。TaPsIPK1磷酸化转录因子TaCBF1dTaCBF1d的磷酸化改变了其下游基因的转录活性。因此,TaPsIPK1 PsSpg1增强TaCBF1d磷酸化可能会重新编程靶基因表达,干扰植物防御反应,从而促进病原体感染(2022714日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2022. 06.027)。在2年的田间试验中,小麦中TaPsIPK1CRISPR-Cas9失活赋予了对Pst的广谱抗性,且不影响重要的农艺性状。该研究首次揭示了由PsSpg1-TaPsIPK1-TaCBF1d在小麦条锈病易感基因中触发的新的磷酸化转录调控机制,为通过作物遗传修饰培育持久抗性品种提供了新策略。推荐人:孔令让

Science | 利用“合成调控重建”机制揭示哺乳动物Hox基因簇调节机制

在动物组织和器官的发育过程中,Hox基因簇一直扮演着重要角色,精确的Hox基因表达对胚胎构型至关重要。若Hox基因突变或调控发生变化而失活,细胞便会随之丢失。美国纽约大学生物学副教授Esteban Mazzoni曾说:“若不了解Hox基因,我们就无法很好理解发育或疾病机理。”受合成生物学和生化重建方法的启发,来自美国纽约大学的Sudarshan Pinglay等研究人员通力合作,利用合成调控重构机制揭示了哺乳动物Hox基因簇调节机制(202271日发表,doi: 10.1126/science.abk2820)。该研究团队建立了“合成调控重建”(synthetic re­gulatory reconstitution)机制,人工合成大鼠的HoxA基因簇变体,并将其送至小鼠胚胎干细胞内的一个精确位置。研究发现,在人工合成的HoxA基因簇中,视黄酸响应元件(RARE)的突变使得该变异基因簇对视黄酸(RA)的响应完全消失,得知对视黄酸的响应是RA通过与HoxA内转录因子的结合实现的。此外,研究人员在上述含RARE突变的基因簇变体中加入远端增强子,发现其在转录早期虽增加了特异基因的转录活性,但不能完全填补正常表型的缺失,说明远端增强子与基因簇内激活子结合只会提高转录量,对于特异活化基因是非必要的。该项研究使人们能探索HoxA基因簇变体在不同调控层面的不同能力,展示了“合成调控重建”的力量,为对其他基因组进行类似分析打开了大门,为未来研究人类复杂疾病及动物胚胎发育等铺平了道路。  推荐人:何昊、吕雪梅

Nature Cell Biology | 解旋酶ZNFX-1通过形成核周凝聚体将RNAi沉默效应延伸至后代

RNA介导的干扰(RNAi)是一种通过利用小RNA(sRNAs)来调节基因表达的保守机制。RNAi的核心机制是RNA诱导沉默复合体(RISC),其由单链RNA组成,长度约为20个碱基,与Argonaute蛋白结合后发挥作用。RISC识别互补RNA,并通过降低RNA稳定性或减低翻译效率来实现基因沉默。某些RISC会识别新生转录物,通过阻断RNA聚合酶等方式干扰新生转录的进行。在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中,sRNAs靶向的转录物被用作sRNAs扩增的模板,以将沉默反应延伸到下一代。同时,在线虫的核周凝聚体Nuage中的调控因子ArgonauteWAGO-4ZNFX-1可能也与RNAi遗传有关,但这些因子是否参与sRNAs的扩增并不清楚。美国约翰霍普金斯大学医学院Geraldine Seydoux 研究团队近期揭示了RNAi导致与两个平行的sRNAs扩增通路相关的新生和成熟转录物分布的可遗传变化(2022624日发表,doi: 10.1038/ s41556-022-00940-w)。在这项研究中,研究人员检测了(通过喂食)暴露于基因特异性dsRNA触发器的动物中mRNAs的命运。HRDE-1又被称为WAGO-9,是特异性表达在生殖细胞系中Argonaute。研究结果表明,HRDE-1虽然足以部分沉默核内位点,但不足以实现沉默状态的稳定遗传。同时还需要涉及ZNFX-1的第二个通路。ZNFX-1是一个含有SF1解旋酶结构域的锌指蛋白,定位于核周凝聚体Nuage中。研究人员发现ZNFX-1负责靶向mRNA定位到核周凝聚体,与具有poly(UG)尾的sRNAs靶向转录物相互作用,可以在子代中维持pUGylation和稳定的sRNAs扩增。第一个通路依赖于核Argonaute HRDE-1,以新生转录物为靶点,减少但不消除位点上的高效转录。第二个通路依赖于保守的解旋酶ZNFX-1,靶向成熟转录物并将其浓缩在核周凝聚体Nuage中,防止RNAi沉默反应过早消失,并将沉默反应延伸到下一代。推荐人:史岸冰

Nature Biotechnology | 单细胞多组学数据整合与调控推断方法GLUE

单细胞测序技术目前已实现多种不同组学种类的单细胞检测,整合分析不同组学的单细胞数据有助于更全面地刻画细胞内的基因调控状态、揭示调控机制。然而,与传统的bulk数据相比,单细胞多组学数据具有规模大、噪声高的特点,且多组学观测通常来自非配对的细胞,为整合分析带来了重大计算挑战。近日,北京大学/昌平实验室高歌团队发布了基于图耦联策略的深度学习方法GLUE (202252日在线发表,doi: 10.1038/s41587-022- 01284-4),可利用组学特征间的先验调控关系帮助建立“语义一致”的多组学隐空间,从而克服不同组学特征空间的差异将非配对单细胞数据整合在一起,并综合先验调控信息与单细胞多组学数据的统计相关性实现可靠的转录调控推断。系统的评测实验显示GLUE具有很高的整合准确性,并且对不准确的先验信息表现出很好的鲁棒性。GLUE可扩展性强,可以有效处理百万级单细胞组学数据,目前代码已完全开源(https://github.com/gao-lab/GLUE)推荐人:崔庆华

Science | 揭示玉米和水稻趋同选择的奥秘

玉米、水稻和小麦作为迄今驯化最为成功的三大农作物,为全球人类提供了50%以上的能量摄入。这些作物驯化在长期的改良和选择过程中发生了什么,是否遵循了共同的遗传规律是一个重大的基础科学问题。中国农业大学杨小红、李建生实验室和华中农业大学严建兵实验室合作鉴定了一个调控玉米穗行数的基因KRN2以及其在水稻中的同源基因OsKRN2KRN2/OsKRN2编码一种WD40蛋白,与功能未知蛋白DUF1644互作调控玉米穗行数与水稻穗粒数(2022325日在线发表,doi: 10.1126/ science.abg7985)。该研究从全基因组水平共检测到玉米和水稻中490对经历趋同选择的同源基因对,其在淀粉及蔗糖代谢和辅因子生物合成等途径中显著富集。进一步研究显示,KRN2/OsKRN2的功能缺失能够在不影响其他农艺性状情况下,显著提升籽粒产量。这表明淀粉不仅是谷物类植物在种子中存储能量的主要成分,也是水稻和玉米能够被驯化成主要粮食作物的重要原因,不仅有助于深入认识和理解农作物的进化和改良过程,而且对加速作物的育种进程和为从头驯化创制新型作物提供有价值的信息。推荐人:张克春,宋任涛

Cell | 肢体发育相关基因在指纹花纹形成中发挥关键作用

指纹是存在于指尖皮肤上的凹凸纹路,因其恒定性及高遗传性,已成为目前研究最广泛的肤纹类型。指纹花纹如何形成?何种基因在其中发挥了主导作用?人类对指纹花纹这类表型形成的生物学机制仍知之甚少。中国科学院营养与健康研究所汪思佳和复旦大学金力院士等研究团队精确量化了2万余人的指纹花纹,鉴定出43个与人类指纹花纹相关的遗传基因座,并发现这些基因显著富集在肢体发育与形成,而非皮肤发育的相关通路。其中,3q26.2区域临近Evi1基因突变也会改变小鼠的相应皮纹特征。此外,研究还发现指纹花纹与手指长度比例广泛相关,并具有共同遗传基础(202216日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.12.008,复旦大学遗传工程国家重点实验室李金喜博士为论文第一作者)。本研究为认识指纹花纹发育的生物学基础作出了开拓性的工作,为肤纹与人体其他表型与疾病的关联研究提供了重要理论基础,为人类表型组研究提供了经典案例,充分展现了人类表型组学对生命科学未来发展的重大意义。推荐人:卢大儒

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遗传    2022, 44 (7): 543-544.  
摘要212)      收藏

Plant Cell | 大量新的自噬蛋白质底物被发现

蛋白质降解是生命活动的重要环节,发现自噬降解的蛋白质并阐明其选择性降解调控是生物学研究的重大科学问题。南开大学李磊教授团队联合澳大利亚西澳大学、美国威斯康辛大学团队,通过比较拟南芥野生型与自噬突变体atg5atg11的蛋白质丰度和周转率,发现122种蛋白质在自噬突变体中被累积并且周转变慢,包括此前已经证实的自噬底物核糖体、蛋白酶体和线粒体等细胞器蛋白,以及没有报道的56种新的蛋白质,如参与糖酵解过程的蛋白酶FBA8、分子伴侣CCTs和其他蛋白质(2022629日在线发表,doi: 10.1093/plcell/koac185)。该研究为深入研究蛋白质自噬降解的识别机制奠定了基础,为蛋白质稳态的自噬降解调控研究提供了新的思路。推荐人:陈德富

Nature Microbiology | DarTG毒素-抗毒素系统通过ADP-核糖基化病毒DNA抵抗噬菌体的侵染

毒素抗毒素(toxin-antitoxin, TA)系统是分布广泛但保守性较差的遗传元件,一些TA系统可为细菌提供免疫力来抵抗噬菌体的感染。2022620日,美国麻省理工学院Laub团队在Nature Micro­biology上报道了一种新的毒素抗毒素抵御噬菌体侵染的新机制(doi: 10.1038/s41564-022-01153-5)。首先,为了识别这样的TA系统,该团队用生物信息学方法搜索到TA系统家族的DarTG同源物。DarTG可保护大肠杆菌MG1655免受不同噬菌体的攻击。当DarTG系统感染RB69T5噬菌体时,会触发一种DART毒素(DNA ADP-核糖基转移酶)的释放,然后修改病毒DNA以防止其复制,从而阻止成熟病毒粒子的产生。此外,他们分离出已进化到克服DarTG系统的噬菌体,这些噬菌体可突变DarTG系统的DNA聚合酶,或可突变许多T-偶数噬菌体编码的抗DART因子gp61.2。该研究系统阐述了DarTG抑制噬菌体感染的机制,揭示了TA系统中毒素功能的多样性可能为细菌抵抗噬菌体的感染提供新的防御机制。推荐人:许雪杰,梁海华

Science | 性选择促进长颈鹿头颈进化和生态适应

长颈鹿的脖子为什么那么长?拉马克和达尔文提出过不同的理论解释,并被写入了中学教科书,但无论是哪一种观点都没有充分的科学依据。近日,中国科学院古脊椎动物与古人类研究所王世骐、邓涛团队通过研究1700万年前的长颈鹿类物种—獬豸盘角鹿(Discokeryx xiezhi)化石,为长颈鹿的长颈演化提出了新的解释(202263日在线发表,doi: 10.1126/science.abl8316)。獬豸盘角鹿的头颈化石具有类似于“头盔”的角和特殊的颈椎关节,高速动力学模拟证明,獬豸盘角鹿头骨和颈椎间的附加关节特别适应于高速的头对头撞击,其力学性能远优于麝牛等适应头部撞击的现生动物,这表明獬豸盘角鹿可能是有史以来最适应头部撞击的脊椎动物。系统发育分析显示,獬豸盘角鹿与现生长颈鹿均属于长颈鹿超科。獬豸盘角鹿生存在中新世早期的新疆地区,通过同位素分析发现其占据了和同时期其他食草动物不重叠的边缘生态位。作者认为现生长颈鹿和獬豸盘角鹿具有类似的演化背景和演化策略,它们的头颈结构均与雄性求偶竞争相关,并且向极端方向演化。大约在700万年前的时候,东非高原也由森林环境转变为开阔的草原,本来身体比较高大的长颈鹿占据了取食高处树叶这样一个相对边缘化的生态位。也在这一时期,长颈鹿可能发展出了甩动脖子和头部攻击对手的求偶竞争方式,并成为其进化出长脖子的主要驱动力。在性选择的加持下,长颈鹿的颈部在200万年的时间内迅速加长,同时也起到了更加适应环境变化的作用。推荐人:姜雨,杨启蒙

Molecular Cell | 激活因子的多价互作以不依赖于相分离的方式增强转录激活

基因的选择性转录激活需要激活因子与相关增强子和启动子的结合并将激活信号传递给由RNA聚合酶II和通用转录因子组成的转录机器。激活因子含有的结合结构域和激活结构域分别负责结合DNA和通过互作招募可促进转录的共激活因子。近期研究表明,激活结构域或共激活因子所含有的固有无序区可促进相分离的转录凝集体的形成,但尚不确定相分离是否真能促进转录激活。近日,以德国癌症研究中心Karsten Rippe为首的研究小组发现激活因子的多价互作以不依赖于相分离的方式增强转录激活(2022519日发表,doi: 10.1016/ j.molcel.2022.04.017)。研究人员主要利用超分辨率显微镜分析了一组合成的具有不同结合结构域和激活结构域的激活因子对报告基因的激活能力以及相分离对激活的贡献。该研究首先发现虽然强激活因子的激活结构域具有高的相分离倾向,但对某一强激活因子,加入凝集体与否对其激活能力并没有促进作用,这表明强激活因子的转录激活不依赖于相分离;进一步研究发现强的激活因子有高的参与多价互作的倾向、多价互作可通过延长转录因子的染色质驻留时间促进转录激活。该研究为利用内源基因和激活因子深入地阐明相分离和转录调控的关系奠定了基础。推荐人:于明

Cell Discovery | 单细胞测序解析DBA的发病机制

Diamond–Blackfan anemia (DBA)是一种罕见的以纯红细胞生成障碍为主要表现的遗传性骨髓衰竭综合征。糖皮质激素(glucocorticoid, GC)DBA的一线治疗药物,80%DBA患者在初次使用GC时有效,但仅半数患者对GC治疗持续响应,最终约20%的患者对GC产生耐受。GC能够刺激红系前体细胞增殖,但其耐药机制不明确。中国医学科学院血液学研究所石莉红团队在Cell Discovery 发表了题为“Decoding the pathogenesis of Diamond–Blackfan anemia using single-cell RNA-seq”的论文(2022510日在线发表,doi: 10.1038/s41421-022-00389-z)通过收集未经治疗(UT)GC治疗高响应(GCR)GC治疗无效(GCNR)DBA患者以及健康人的骨髓红系祖细胞进行单细胞测序,发现相较于对照,GCNRUT的红系祖细胞(BFU-E)P53信号通路被激活。发育轨迹分析发现,DBA患者中一群细胞(C3)停留在G1/S期,且G1/S期相关基因在UT高表达,在GCR中低表达。体外实验证实了P53PRS19双敲除可以减弱RPS19缺陷导致的BFU-EDNA损伤水平,说明DBA患者BFU-E由于细胞周期异常激活P53通路而导致细胞凋亡。进一步分析这群细胞(C3),发现干扰素信号通路在GCNR 中表达下调。基于GC可通过激活干扰素信号通路减缓细胞周期以及靶向MYC减弱核仁应激,该研究还进行了DBA患者注射IFNα的临床试验,并证实了IFNα能够促进DBA患者的红细胞生成,这可能成为新的治疗DBA的有效手段。推荐人:方向东

Immunity | 肉芽肿控制结核分枝杆菌需要特殊的细胞亚群和分子

肉芽肿是肺结核的主要特征之一。肉芽肿主要位于肺部和淋巴结,是免疫细胞和非免疫细胞等构成的特殊结构,也是宿主结核分枝杆菌相互作用的关键场所。结核分枝杆菌在肉芽肿内命运迥异,有的可以存活和持留,有的却被消灭。同一结核病患者内的肉芽肿也性质各异。决定肉芽肿内结核分枝杆菌命运的分子和细胞特征还不清楚。美国哈佛大学、麻省理工学院和匹兹堡大学JoAnne L. FlynnSarah M. FortuneAlex K. Shalek3个团队于2022510日在Immunity报道了采用猕猴作为动物模型,综合利用正电子发射计算机断层成像PET-CT、细菌计数、单细胞转录组测序等技术研究该问题的结果(doi: 10.1016/j.immuni.2022.04.004)。他们发现:富集肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞和浆细胞大肉芽肿利于细菌持留(persistence),这些肉芽肿内以II型免疫和伤口愈合途径为主。消灭细菌的肉芽肿富集ITh17细胞,干细胞样细胞以及参与促炎症信号网络的细胞毒性T细胞。感染后期形成的肉芽肿更容易消灭结核分枝杆菌。这个研究提示肉芽肿是一个多细胞组成的复杂生态系统,靶向整个细胞生态系统,而不是个别分子靶标,为研发防控结核病更好的疫苗和药物提供了基础。该结果对于影响上皮屏障组织的炎症或者传染病的控制也有启示。推荐人:谢建平


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26. 编委推荐文章
遗传    2022, 44 (6): 447-448.  
摘要225)      收藏

PNAS | PtsI-CyaA-Crp轴调控胁迫介导的细菌死亡

不同抗生素杀菌是否具有共同的、自我毁灭性的应答途径是科学界颇有争议的学术问题,也和感染控制密切相关。不少科学家认为抗生素杀菌具有共同的途径,比如活性氧(reactive oxygen species, ROS)。为了更好认识胁迫如何介导细菌死亡,厦门大学赵西林教授团队2022年6月1日 在PNAS报道了大肠杆菌的PtsI-CyaA-Crp途径调控胁迫介导的细菌死亡(doi: 10.1073/pnas.2118566119)。该研究首先富集在包括抗生素、消毒剂、环境胁迫物质等不同杀菌剂处理下都抗死亡(anti-death)的大肠杆菌自发突变菌株,富集这些突变菌株时都不考虑ROS含量高低。突变菌株对抑菌物质都敏感(bacteriostatic susceptibility),因此排除了抗生素耐药性(resistance)。遗传研究发现这些广泛耐受(pan-tolerance)突变菌株的分子基础是ptsI (磷酸转移酶,phosphotransferase)和cyaA (腺苷环化酶,adenyl cyclase)基因突变导致的碳代谢(carbohydrate metabolism)缺陷。这些基因作为调控因子,调控共性的、胁迫介导的大肠杆菌死亡。大肠杆菌突变菌株的抗死亡效应可以被遗传互补、外源添加cAMP或激活不需要结合cAMP的Crp变异菌株逆转。突变菌株的代谢发生了一系列改变:从TCA转向糖酵解、戊糖磷酸途径,抑制胁迫介导的ATP突然增加、以及ROS积累减少。这些都与突变菌株的抗死亡效应有关。研究提示不同的上游胁迫信号,最后都汇集到晚期的ROS介导的事件。这些稳定、广泛耐受的大肠杆菌突变菌株的生长表型与野生型一样。这点与过去报导的耐受菌株生长有缺陷显著不同。该研究揭示不受限制地使用消毒剂与抗生素耐受和抗性有关。广泛耐受的细菌也会降低宿主防御能力。因为宿主抗感染一般涉及过氧化氢、低pH等被广泛耐受影响的因素。这些结果为抗生素控制致病菌、同时不改变有益微生物组提供了基础。■推荐人:谢建平

Science | 发现纤毛在减数分裂中的新功能

纤毛作为突出于真核细胞表面的细胞器,在机体运动、机械感知、信号转导等方面具有重要的功能。近日,以色列耶路撒冷希伯来大学Elkouby课题组报道了纤毛在减数分裂中的新功能(2022年5月12日在线发表,doi: 10.1126/science.abh3104)。利用斑马鱼为模式,该课题组发现初级卵母细胞具有纤毛,其功能缺陷可导致卵的发生及卵巢发育出现异常。进一步研究发现,该纤毛对于减数分裂的花束(bouquet)和联会复合体的形成是必需的,推测该纤毛可能通过控制染色体的动态来影响减数分裂的发生。此外,研究发现在小鼠卵母细胞中也存在类似的纤毛结构。该研究首次揭示了纤毛在减数分裂中的功能,为纤毛病导致的生殖缺陷研究提供了重要参考。需要指出的是,该研究中所用到的突变体均为中心体相关蛋白(Cep290、Cc2d2a等),这些基因缺陷本身也可导致中心体发育异常,进而影响细胞分裂。同时,该研究所用到的突变体均为全身突变,有可能减数分裂的异常是由于非细胞自主性原因所导致。未来建立生殖细胞特异的纤毛基因敲除品系,将能够更深入的揭示这一调控过程。■推荐人:谢海波,赵呈天

Nature | 人类泛基因组计划:全面表征基因组多样性的数据资源

人类参考基因组是现代人类遗传学和基因组学的基础开放资源,为发布和比较研究结果提供统一的坐标系统。目前的参考基因组(GRCh38.p13)是由20多个个体的基因组数据拼接而成,其中一个个体构成了大部分序列,并存在错误和空缺,并不完整。近日,人类泛基因组参考联盟在Nature上发表观点文章题为The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity,致力于创建一个更精确、更完整的人类参考基因组(2022年4月20日在线发表,doi: 10.1038/s41586-022-04601-8)。文章利用技术创新,主要包括基因长读长技术和端粒到端粒的二倍体基因组技术;并采用多元合作的方式,包括多学科合作、跨机构和全球工作组合作来构建最高质量的人类泛基因组参考。文章介绍,项目将对现有的人类参考基因组的数据进行改进和简化,实现更为完整的二倍体基因组常规组装,更多地涵盖全球基因组变异信息,改善跨人群的基因疾病关联研究,将基因组研究范围扩大到基因序列重复以及多态性区域,为大规模人类基因组资源提供终极版“说明书”。■推荐人:罗华夏,何顺民

Nature | 发现人肠道菌群产生TH17调节的新型胆汁酸代谢物

初级胆汁酸由肝脏生成,餐后分泌至肠道,在肠道共生菌作用下转变为次级胆汁酸。除了参与食物消化过程,胆汁酸与TH17细胞的分化和Treg的细胞功能维持密切相关。早期的研究发现初级胆汁酸石胆酸(LCA)的衍生物3-oxoLCA由肠道共生菌产生,并通过阻断自身免疫性疾病(RORgt)来抑制TH17细胞分化。然而,相关的共生菌类型以及其与肠道疾病的联系尚未揭晓。美国哈佛医学院A.Sloan Devlin团队利用超高效液相色谱–质谱偶联技术(UPLC-MS)鉴定出15人的粪便中3-oxoLCA含量高,并通过细菌筛选发现12个细菌属的共生菌。利用培养细菌的上清处理体外生长的TH17细胞可显著影响细胞分化。此外,该研究团队还发现了另一种次级胆汁酸isoLCA在15名研究对象粪便中含量很高,并筛选得到15个产生这类胆汁酸的肠道菌群,同时发现3α-HSDH是将LCA转变为3-oxoLCA所必需的,含有3α和3β-HSDH活性的细菌协同共同促进isoLCA的产生,并发挥抑制TH17细胞分化的作用。最后作者在菌群失调的炎症性肠病患者体内检测到含有3α和3β-HSDH活性的细菌丰度下降,3-oxoLCA和isoLCA的抗炎作用受到抑制(2022年3月16日在线发表,doi: 10.1038/s41586-022-04480-z)。该研究系统阐明了细菌如何介导胆汁酸代谢物参与炎症性肠病,并为相关代谢疾病的干预治疗提供了有效的靶点和策略。■推荐人:宋质银,方政

Nature Communications | 肢体细胞位置属性决定子

器官再生中的一个关键问题是如何准确恢复器官的形态与功能。发育生物学家Wolpert认为机体细胞在发育中获得了位置信息,而细胞中的这种“位置记忆”信息确保了再生器官的正确形态。蝾螈肢体再生研究对探索位置信息提供了重要的见解。如蝾螈肢体细胞保留了它们沿近远端轴(上臂–手指)的位置信息,这些信息可以被再生芽基细胞解读,进而实现缺失肢体结构的完美形态再生。介导细胞位置信息的因子需要满足一些条件,如:1)该因子在稳态组织中有梯度表达;2)该因子能够指导图式形成;3)该因子可以被周边细胞甚至远处的细胞相应。2022年3月3日,德国德累斯顿工业大学Maximina Yun团队在Nature Communications发表了题为“Tig1 regulates proximo-distal identity during salamander limb regeneration”论文(doi: 10.1038/s41467-022- 28755-1),证明了Tig1 (tarzarotene-induced gene 1,他扎罗汀诱导基因1)是继2002年发现的Prod1后的又一个位置信息决定子。除了在肢体近远端不同细胞中梯度表达外,Tig1可上调 Prod1 并抑制 Hoxa13 和远端转录网络,从而将远端细胞重新编程为近端细胞。此外,与Prod1仅见于蝾螈不同,Tig1是一个进化上保守、又能够表达于细胞表面的分子。鉴于人类细胞也可能有“位置记忆”,因此该研究值得进一步关注。■推荐人:林古法

Cancer Discovery | 细菌和癌细胞如何在环境压力或药物治疗中生存

进化医学被认为可以为癌症诊断及治疗提供理论或方法支撑体系。意大利Torino大学的学者在Cancer Discovery撰写综述论文讨论返祖理论(atavism)有潜力启迪癌症治疗(2021年8月1日发表,doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1588)。该综述描述了癌症和我们曾经的单细胞祖先的类似之处。简言之,癌症失去了维持多细胞生物体内平衡的调节机制,例如受控增殖、细胞–细胞粘附和组织分化。多细胞规则的崩溃伴随着“自私”的单细胞生命特征的激活;特别是抗生素治疗下的单细胞生物和暴露于药物的肿瘤细胞都可以增加其突变率,以提升其遗传多样性,适应环境压力。该论文的意义在于近十年来的进展支持了返祖理论,即癌症代表了我们古老的单细胞祖先的遗传记忆被重新激活的后果。但这些工作对临床研究的影响比较小,一个主要的原因是返祖理论如何指导临床实践尚不清晰。这篇综述明确提出在靶向治疗的基础上抑制癌症的应激反应体系以降低其在药物压力下的突变率,有可能推动癌症治疗范式的改变。■推荐人:张勇

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27. 编委推荐
遗传    2022, 44 (5): 359-361.  
摘要322)      PDF(pc) (414KB)(50)    收藏

Nature | ABO血型基因影响猪肠道菌群组成

肠道菌群组成因个体而异,并与健康密切相关。宿主遗传变异是否影响自身肠道菌群组成一直备受关注,但在人类中这种关联性迫于遗传因素的复杂性很难被发现。近日,江西农业大学黄路生院士团队以猪(由全世界8个不同的商业品种及中国地方猪种混合杂交而成的嵌合家系F6及F7群体)为研究样本,发现ABO血型基因通过调节N-乙酰半乳糖胺水平影响肠道菌群组成,并系统阐释了作用机制(2022年4月27日在线发表,doi: 10.1038/s41586- 022-04769-z)。该研究指出肠道菌群组成及其丰度是可遗传的,进一步发现家猪ABO血型系统N-乙酰半乳糖胺转移酶基因存在2.3 kb缺失变异(大约出现于350万年前),导致ABO蛋白的N-乙酰半乳糖胺转移酶失去活性,肠道中N-乙酰半乳糖胺水平降低,从而直接影响肠道中丹毒丝菌科相关细菌的丰度。该研究不仅有助于理解进化上微生物与宿主之间的相互选择,而且由于猪与人类的消化系统及肠道菌群组成更为相似,也进一步提示利用以猪为模式动物进行人类肠道相关研究具有重要的参考价值。  ■推荐人:赵要风,黄锦维

Nature | 首个非人灵长类食蟹猴细胞转录图谱构建成功并用于解析人类传染病和遗传病

非人类灵长类动物(non-human primates, NHP) 由于在进化上与人的相近性,其细胞图谱的构建可提供研究人类生理、疾病和衰老的特征目录,揭示非人灵长类和人类之间之间不同组织器官功能的进化机制。但尽管有这些巨大的应用潜力,至今仍然极少有非人灵长类组织在单细胞/细胞核水平上得以描述,并且由于在研究物种、实验条件和检测平台上存在的差异,使得不同研究之间数据的可比性面临困难和挑战。近日,由华大基因(BGI)等国内外多家机构组成的联合研究团队首次构建了一个大规模的非人灵长类食蟹猴细胞转录图谱(2022年4月13日在线发表,doi: 10.1038/s41586-022-04587-3)。该研究采用单核RNA测序(snRNA-seq)和单细胞RNA测序(scRNA-seq),生成了来自成年食蟹猴45个组织、超过100万个细胞的转录组数据集,为研究系统发育上接近人类的物种提供了大量的基因注释资源。为展示该图谱的实用性,研究人员以此重构了全身不同组织中驱动Wnt信号通路的细胞间相互作用网络,绘制了引起人类传染病的病毒受体和共同受体的分布图,并评估了食蟹猴特定细胞类型中与人类表型和疾病相关的遗传变异潜在影响。基于该图谱,研究人员构建了包含新冠、乙肝、狂犬病毒等126种病毒易感细胞类型的病毒数据库,可以快速查询病毒最有可能侵染的细胞类型及可能分布的器官,并可以针对靶向的细胞快速选出有效的药物。研究不仅从单细胞水平提供了对非人灵长类动物的生理研究数据,并且对深入了解尚未在单细胞/细胞核水平上分析过的人类组织特征、实现种间基因和适应性比较、预测疾病的易感性、以及药物研发及疾病诊疗等多个医学生物学领域具有重要价值。■推荐人:杨昭庆

Plant Physiology | 调控黄瓜果实光合同化物韧皮部卸载及源库平衡新机制

光合同化物是作物产量与品质形成的重要决定因素,可直接影响黄瓜果实的经济价值。相对于以蔗糖为主要同化物运输形式的绝大多数高等植物,黄瓜等葫芦科作物为棉子糖系列寡糖(raffinose family oligosaccharides, RFOs;主要包括四糖水苏糖和三糖棉子糖)代谢和运输型的代表作物。近日,中国农业大学眭晓蕾教授研究团队和林涛教授研究团队合作,揭示了碱性α-半乳糖苷酶CsAGA2基因调控黄瓜果实同化物韧皮部卸载以及源库交流与平衡的分子生理机制(2022年3月31日在线发表,doi: 10.1093/plphys/kiac152)。通过对黄瓜源库端之间RFOs寡糖代谢的调控机制研究,该团队发现CsAGA2是分解黄瓜果实RFOs并影响光合同化物源库交流和动态平衡调控的“枢纽”基因。该基因敲除后,黄瓜植株不能正常生长发育,基因干扰结果显示黄瓜果柄以及果实主维管束内RFOs大量“滞留”,果实发育迟缓甚至“化瓜”。进一步研究表明库端果实的变化会通过负反馈调节机制显著影响源端叶片光合速率、同化物装载和输出效率,以适应果实库强的动态变化。该研究证明黄瓜CsAGA2与蔗糖合成酶SUS4、蔗糖转化酶INV和己糖转运蛋白CsSWEET7a相互协调作用,将RFOs分解为己糖,并通过质外体途径卸载至果肉细胞中,促进果实糖分积累和膨大发育。该研究揭示了黄瓜糖代谢酶CsAGA2介导果实同化物韧皮部卸载与源库反馈平衡调控网络的分子生理机制,为促进设施黄瓜高产优质栽培,以及优良遗传资源筛选利用提供了重要理论依据。■推荐人:许勇

Circulation | 缺血性心脏病治疗领域取得新突破:靶向CaMKII-δ保护心脏缺血/再灌损伤及抗肿瘤的小分子药物发现

缺血性心脏病是世界范围内引起人类死亡的最主要原因。虽然及时恢复冠状动脉血流是目前减轻缺血性心脏损伤的最好方法,但会导致进一步心脏损害,这种现象被称为缺血/再灌(ischemia/reperfu­sion, I/R)损伤,目前临床对其缺乏有效的防治手段。钙/钙调素依赖性激酶II (CaMKII)介导多种心肌细胞死亡,在I/R损伤等心脏疾病的发病机制中起着关键作用。近日,北京大学心血管研究所张岩团队与合作者基于CaMKII激酶活性的高通量筛选系统寻找到一个特异地抑制CaMKII-δ的ATP竞争性抑制剂—Hesperadin (2022年3月23日在线发表,doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055920)。研究者利用大鼠新生心室肌细胞,小鼠在体心脏损伤模型,以及胚胎干细胞分化来源的人心肌细胞,发现Hesperadin能保护心肌细胞死亡,降低了在体心脏损伤,改善心功能。更加重要的是,Hesperadin在体内促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤生长,但不引起心脏损伤。同时深入评价了该先导化合物的成药安全性。研究者提出Hesperadin通过抑制肿瘤细胞Aurora kinase B,促进肿瘤细胞凋亡、抑制增殖。心肌细胞是终末分化的细胞,低表达Aurora kinase B,故在心肌细胞中Hesperadin主要靶向CaMKII-δ,抑制心肌细胞死亡,治疗心脏疾病。此工作表明Hesperadin是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的一种有前景的先导化合物,并且为临床癌症和心血管疾病的联合治疗提供了新策略。■推荐人:张岩,张俊霞

Cancer Cell | 结直肠癌和肝脏转移的免疫表型关联

肿瘤微环境与免疫治疗反应密切相关,但目前尚不清楚癌细胞和邻近非癌组织如何差异性地影响肿瘤微环境中的免疫组分。2022年3月10日,北京大学张泽民、任仙文等通过结直肠癌肝转移的自体同源样本的单细胞分析,首次揭示了癌细胞和邻近组织协同决定肿瘤微环境的新机制(doi: 10.1016/ j.ccell.2022.02.013)。作者使用51位未经治疗的结直肠癌肝转移患者的肿瘤、癌旁、肠系膜淋巴结和肝转移样本,开展单细胞测序获得转录组数据。为了定量研究转移瘤中免疫细胞的表型及其来源,作者基于k近邻算法(k-nearest neighbors)设计了一种新的跨组织细胞表型比对工具PhenoAligner,能够精准识别免疫细胞的组织来源。通过将单个细胞的转录组数据比对到结直肠或肝脏组织上,作者发现耗竭型CD8+ T细胞和活化的调控型T细胞主要来源于结直肠癌的原发瘤,其表型与肿瘤恶性相关;自然杀伤(natural killer)和黏膜相关的T细胞则主要来源于转移灶的肝脏组织,其表型与局部组织的微环境相关。有趣的是,SPP1+肿瘤相关巨噬细胞(tumor- associated macrophage, TAM)和树突细胞(dendritic cell)亚型DC3与肿瘤恶性相关,且在肝脏转移灶中富集,表明这两种细胞可能促进肿瘤转移。该工作通过系统研究癌细胞和宿主器官之间复杂的相互作用,阐明了肿瘤微环境形成的新机制,并为后续治疗提供了有价值的线索。■推荐人:薛宇

Nature | 不同孤独症风险基因以相似的方式影响大脑神经发育

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一类严重的儿童神经发育障碍性疾病。遗传学研究发现,孤独症的发生与数百个基因相关,这些基因变异参与调控人脑发育的生物学机制尚不清楚。此外,孤独症具有高度的临床异质性,相同的孤独症风险基因变异在不同患者身上往往具有个体效应。目前,关于不同风险基因变异引起患者出现相似的表型的分子机制尚不清楚。近日,美国哈佛大学和麻省理工学院的研究团队利用干细胞重编程,构建三个孤独症风险基因SUV420H1 (又称KMT5B)、ARID1BCHD8的类脑模型,用以观察基因变异对大脑皮层发育特定细胞类型的影响(2022年2月2日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-04358-6)。研究首先通过单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序,鉴定大脑类器官不同发育时期(1、3、6个月)特异细胞类型基因表达图谱和染色质可及性。结果发现,这3种孤独症风险基因以相近的方式(加速或延缓)影响两类主要神经元细胞,一类是γ-氨基丁酸的抑制性神经元,另一类是深层兴奋性投射神经元。随后,研究者通过钙离子成像技术,发现类器官在早期发育变化之后,出现异常的神经回路活动。研究人员还进一步使用不同捐赠者来源的干细胞,用以观察个体遗传背景对类器官表型变化的影响,类器官也表现出与患者临床表型大头/小头畸形相似的大小缺陷。该研究表明不同ASD风险基因变异影响相同类型的神经元细胞,并受到个体基因组背景的调控,利用大脑类器官模型,能够更好地解读不同孤独症风险基因遗传效应,帮助理解ASD神经生物学和病理学基础。■推荐人:夏昆,夏露

Nature Communications | 乳汁中细胞的转录组改变揭示乳腺的生理变化

女性的乳腺在整个生殖周期可能需要经历多次重塑性,在怀孕、哺乳和静息期状态下其内部结构与细胞种类和比例变化明显。受限于伦理,获取乳腺样本的难度较大,关于人类乳腺功能分化的分子机制仍然知之甚少。普遍认为,母乳中发现的大多数细胞处于死亡或者濒临死亡的状态,不具有研究价值,但实际并非如此。英国Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所(CSCI)研究人员发现母乳中的大部分细胞具有活性,并且证明了这些细胞在体外可以增殖分化,换言之,母乳中的细胞可以完美替代哺乳期乳腺组织成为研究的素材。研究人员对来自母乳和非泌乳期乳腺组织中细胞进行了单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq),通过细胞聚类分群共获得3类细胞:上皮细胞(epithelial cells)、基质细胞(stromal cells)和免疫细胞(immune cells)。这有望在单细胞分辨率下揭示乳腺组织重构过程和乳腺癌发生的分子机制(2022年1月28日在线发表,doi: 10.1038/s41467-021-27895-0)。该研究进一步在乳源细胞(lactation-derived mammary cells, LMCs)和非乳源细胞(non-lactation-derived mammary cells, NMCs)中,分别鉴定了分泌型管腔上皮细胞(luminal cells, LCs)与管腔祖细胞(luminal progenitor cells, LPs),有趣的是,二者具有相似的表达模式,推断分泌型LCs可能来自LPs。基于LMC-LCs和NMC-LPs表达谱鉴定的差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs)为哺乳困难的女性提供了治疗靶点,并为乳腺疾病的治疗提供了新思路。■推荐人:李明洲

Nature | 人类囊胚模拟囊胚发育与胚胎着床

有效、忠实、按照发育的顺序和速度再现人囊胚期胚胎发育的模型对人早期胚胎发育研究有着举足轻重的价值。在过去的研究中,科研人员提出了各种建立人类囊胚模型的方法,但与人囊胚(受精后5~7天)还有很大差距,尚不能很好地模拟人囊胚的发育。2021年12月2日,奥地利维也纳生物中心Nicolas Rivron团队在Nature在线发表了题为“Human blastoids model blastocyst development and implantation”的论文(doi: 10.1038/s41586-021-04267- 8)。该研究表明,在PXGL培养基中培养的Naïve态人多能干细胞,在抑制Hippo、TGF-β和ERK信号通路后,可以有效地(效率超过70%)形成人类囊胚,还能根据人囊胚发育的顺序和时间,分化形成正确的细胞类型(成功率>97%)。这些人类囊胚能够在体外培养长达13天,能准确复现人类胚胎早期发育的关键阶段,能够黏附在体外培养的子宫内膜细胞上,从而实现了体外模拟人类胚胎植入子宫的过程。此外,作者利用该模型研究发现,已获得FDA批准的小分子SC144能够阻碍胚胎的着床,是一种有效的非激素避孕药物。总之,该模型效率高,能很好地模拟人囊胚发育和着床,是研究人类胚胎早期发育和着床的良好模型和药物筛选工具。■推荐人:林古法,陈有为

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28. 编委推荐文章
遗传    2022, 44 (4): 267-268.  
摘要228)      PDF(pc) (332KB)(25)    收藏

Nature Genetics | 新一代测序技术助力小麦基因组测序和抗病基因的克隆

小麦是异源六倍体作物,不但基因组庞大、重复序列多,且不同种质间普遍存在大量染色体的结构重组和外源染色体片段的渗入等现象。因此,在小麦中直接进行重要性状基因克隆的难度较大。条锈病(Strip/Yellow rust)是影响小麦生产的重要病害,虽然在小麦及其近缘种基因库中已定位了83个条锈抗病基因,但只有9个被成功克隆。近日,沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学Simon与CenGen有限公司Renée两个 研究组合作,通过HiFi测序技术对南非普通小麦品种Kariega基因组进行了测序和组装,并成功克隆了小麦条锈抗病基因Yr27 (2022年3月14日发表,doi:10.1038/s41588-022-01022-1)。该研究通过对抗病品种Kariega进行高保真长读长并利用光学图谱和染色体构象捕获等技术,组装并获得了该品种14.66 Gb高质量基因组序列图,并对其约11.7万个高置信基因进行了注释。在重测序的基础上,利用作图群体、EMS诱变、VIGS等方法克隆了2B染色体上的抗病主效QTL-QYr.sgi-2B。根据已有条锈病抗病基因定位和基因序列信息可知,QYr.sgi-2B为已命名的条锈抗病基因Yr27。序列分析发现,Yr27为典型的NBS-LRR抗病基因,与已克隆的叶锈抗性基因Lr13为等位基因。虽然Lr13Yr27在蛋白序列上具有97.3%的相似性,但其对小麦锈病的抗性类型则不相同。该研究结果表明,随着测序技术的发展和成本的降低,新一代测序技术的应用可极大提高小麦基因克隆的进程。此外,Yr27的克隆表明抗病等位基因关键序列的变异导致了抗病等位基因对病原菌抗性的差异,为今后抗病基因的分子设计和定向创制提供重要参考。■推荐人:张福萍,宿振起

Nature Communications | 肠道微生物在自闭症谱系障碍中调控神经活动的新机制

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一类由遗传因素和环境因素共同作用导致的神经发育疾病,其患者的核心症状表现为社交障碍以及重复刻板行为。近年来,越来越多的证据表明肠道微生物能够调节神经活动并且影响中枢神经系统相关的行为。但是,肠道微生物及其代谢产物如何调节与ASD相关的神经活动仍然知之甚少。此外,能否通过肠道干预来治疗ASD目前仍然缺乏足够的证据。近日,中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队从解析ASD动物模型在神经系统和肠道的表型入手,在此基础上引入了菌群定植实验和药物干预实验,开展了肠道微生物对ASD中神经活动调控机制的研究(2022年3月3日在线发表,doi:10.1038/ s41467-022-28746-2)。研究首次阐明了氨基酸转运体在肠道微生物调节与ASD相关的神经活动中的作用,发现肠道微生物和肠道氨基酸转运体抑制剂能够纠正ASD相关的行为,提示肠道干预有可能作为ASD临床治疗的有效手段。■推荐人:赵方庆

Molecular Cell | 食物中的必需氨基酸所介导的泛素化能减轻脂肪肝症状

非酒精型脂肪肝是全球性的健康问题,目前还没有批准的有效治疗药物。高蛋白饮食是目前较为有效的缓解方式,但高蛋白饮食缓解非酒精型脂肪肝的作用机制尚不清楚。北京大学朱健实验室建立了非酒精型脂肪肝的果蝇模型,发现了食物中必需氨基酸所介导的泛素化减轻脂肪肝症状的机制(2022年3月3日在线发表,doi: 10.1016/j.molcel. 2022.01.021)食物中必需氨基酸,尤其是亮氨酸和异亮氨酸,能够激活E3连接酶UBR1。被激活的E3连接酶UBR1进一步结合胞质脂滴结合蛋白Plin2,并促进蛋白Plin2的泛素化和降解,从而缓解脂肪肝的症状。研究人员发现在肥胖和高脂肪饮食引起的患有脂肪肝的小鼠体内表达持续激活的UBR2 (UBR1家族成员)能够显著地减缓脂肪肝的症状,因此该研究揭示激活UBR1家族蛋白是治疗非酒精型脂肪肝的有效方法。■推荐人:王滢,阎言。

Science | 通过博物学驱动的组学分析揭示植物对小叶蝉的化学防御机制

多食性农业害虫小叶蝉(Empoasca leafhopper)通过与植物接触,激活植物的茉莉酸合成与信号转导,然后探测植物的茉莉酸信号响应水平,特异性地选择防御响应水平更低的植物进行取食。然而,植物对小叶蝉进行防御响应的茉莉酸信号下游组分和代谢物仍不清楚。中国科学院分子植物科学卓越创新中心李大鹏团队和德国马克斯普朗克化学生态所Ian T. Baldwin团队通过博物学驱动的多组学分析鉴定到在植物对小叶蝉的化学防御中发挥直接抗性的新型化合物CPH,并解析了其生物合成途径,成功应用于抗虫作物设计(2022年2月4日在线发表,doi: 10.1126/science.abm2948)。该研究通过自然环境下与温室内的正反向遗传学筛选,结合转录组学与非靶向结构代谢组学的联合分析,鉴定到了植物对小叶蝉产生非寄主抗性的关键化合物并将其命名为CPH,进一步研究发现CPH是由酰基转移酶AT1、多酚氧化酶PPO1/PPO2以及小檗碱桥酶BBL2共同催化合成。利用合成生物学技术在番茄(Solanum chilense)和蚕豆(Vicia faba)中对CPH代谢途径进行重建,成功培育出具有小叶蝉抗性的作物。该研究通过多组学分析鉴定到一个新的化合物CPH并解析了其完整合成途径,并成功应用于抗虫作物设计,为从多组学角度研究植物与食草动物的互作提供了新的范例,并为农业害虫的绿色精准防控提供了可行方案。■推荐人:于绪琛,许操

Cell | EMSY抑制同源重组修复和干扰素反应,促进肺癌免疫逃逸

免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)作为一种新型免疫疗法已被应用于多种癌症的治疗。其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)具有高肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)特征,可能对ICB治疗敏感;但是,KEAP1 (the Kelch-like ECH-associated protein)发生突变的NSCLC患者通常会对ICB产生抗性,具体分子机制尚不完全清楚。近日,美国纽约大学格罗斯曼医学院的一项研究发现,KEAP1通过靶向EMSY,介导其泛素化降解,进而调节同源重组修复(homologous reco­mbination repair, HRR)过程和抗肿瘤免疫反应(2021年12月27日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.12. 005)。该研究发现,KEAP1缺失的NSCLC中,EMSY稳定表达,导致BRCAness表型(HRR缺陷和对PARP抑制剂敏感)。并且,EMSY可抑制I型干扰素应答和先天免疫信号,促进肿瘤免疫逃逸。进一步研究发现,采用STING激动剂激活肿瘤微环境中的I型干扰素反应可激活先天和获得性免疫信号,抑制KEAP1突变型肿瘤的生长。总之,该研究提示,单独或联合靶向PARP和STING通路是一种新的治疗KEAP1突变的NSCLC患者的策略。■推荐人:冯岚,曹鹏博,周钢桥

Nature Microbiology | 环境转化测序(ET-seq)DNA编辑一体式RNA介导的CRISPR-Cas转座酶(DART)系统相结合是一种编辑微生物群落中特定菌种基因组特定位点的通用新策略

传统微生物遗传研究流程是分离纯化、培养菌种,寻找理想的转化方式,进行遗传操作,例如靶向编辑。这一过程可能历经数年也未必能成功。然而,绝大多数细菌和古细菌仍未能分离培养出来,因此传统的遗传操作方法无法很好地应用于这些生物自身及其与其他生物相互作用研究。近日,美国加州大学 Jillian F. Banfield和Jennifer A. Doudna团队表征并验证了一种编辑微生物群落中特定生物基因组的通用新策略(2021年12月6日在线发表,doi:10.1038/s41564-021-01014-7)。该策略包括环境转化测序(environmental transformation sequencing, ET-seq)和DNA编辑一体式RNA引导的CRISPR-Cas转座酶(DNA-editing all-in-one RNA-guided CRISPR- Cas transposase, DART)系统。ET-seq可在非靶向的转座子传递到微生物群落后,对其插入位点进行基因组做图和量化,用以识别出可跟踪的生物。利用ET-seq鉴定出菌群落中可跟踪的生物后,可用DART系统对其进行靶向DNA插入,在群落环境中实现特定菌种、特定基因组位点的遗传操作。作者在土壤和婴儿肠道微群落中组合使用ET-seq和DART,对几种细菌进行菌种和位点特异性编辑,测量了一种非模式细菌和丰富目标菌种的基因适合度(gene fitness)以及用于分离特定细菌等。这些工具可以把传统微生物遗传研究流程缩短到数周之内,使分离菌株不再是遗传研究的必要条件,同时为原位(in situ)遗传学这一新的领域提供了必需的技术。   ■推荐人:张天宇

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遗传    2022, 44 (3): 187-188.  
摘要203)      PDF(pc) (277KB)(50)    收藏

Nature | 基因编辑育种创制抗病高产小麦新种质

白粉病是危害世界粮食安全的重要病害,严重影响小麦等作物的产量及品质,重病田减产高达40%。近日,中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队、中国科学院微生物研究所邱金龙团队和中国科学院遗传与发育生物学研究所肖军团队合作,阐明了小麦新型mlo突变体既抗白粉病又高产的分子机制;并通过多重基因组编辑在主栽小麦品种中对MLO相关遗传等位实现精准操控,快速获得广谱抗白粉病且高产的优异新种质(202229日在线发表,doi:10.1038/s41586-022-04395-9)。在编辑小麦感病基因MLO进行抗病育种的过程中,该团队发现了一个对白粉病具有广谱持久抗性且高产的新型mlo突变体Tamlo-R32。经过研究,发现在Tamlo-R32突变体基因组的TaMLO-B1位点附近存在约304 kb的大片段删除,染色体三维结构的改变导致上游基因TaTMT3的表达水平上升,进而克服了感病基因MLO突变引起的负面表型,最终实现了抗病和产量的双赢。更重要的是,利用CRISPR多重基因编辑技术,在小麦主栽品种中直接创制相应的基因突变,数月内即成功在科农199、西农511和石4185等多个小麦品种中获得了广谱白粉病抗性,且生长发育和产量均未见不良影响,表明叠加的遗传改变可以克服感病基因突变带来的生长缺陷。该研究为培育抗病高产作物新品种提供了新的策略和技术,也进一步展现了基因组编辑在现代农业生产中巨大的应用潜力。推荐人:孔令让

Science Immunology | 揭示成孔蛋白GSDMD调控肠道杯状细胞粘液分泌、塑造肠道免疫稳态的新功能

肠道杯状细胞(goblet cell)通过分泌粘液蛋白(mucin)形成粘液层(mucus layer)进而防御肠道病原菌的侵入,在维持肠道免疫稳态中发挥关键作用。然而,杯状细胞中控制粘液蛋白分泌及粘液层形成的关键分子仍不清楚。近日,浙江大学基础医学院王迪课题组报道了一种近年来大家熟知的介导细胞焦亡的成孔蛋白GSDMD在杯状细胞分泌粘蛋白和维持肠道免疫稳态过程中发挥了重要作用(202224日在线发表,doi: 10.1126/sciimmunol.abk2092)。通过在肠道上皮细胞中特异性敲除GSDMD,研究者们发现,GSDMD敲除后,小鼠在生理情况下就缺失肠道粘液层、增加肠道微生物在上皮屏障的物理性贴附,并且增加对肠道病原菌感染的易感性。有趣的是,肠道上皮细胞中GSDMD对于黏液蛋白分泌的控制与细胞焦亡和炎症反应并不相关。其分子机制在于,杯状细胞中活化的GSDMD通过Ca2+-Scinderin依赖的细胞骨架重塑影响粘液囊泡外排(mucin granule exocytosis),进而促进粘液层及肠道屏障稳态的形成和维持。该研究揭示了GSDMD在非免疫细胞中存在的独立于焦亡和炎症的重要生理功能。推荐人:孟卓贤,金露

Cell | 挖掘基因组结构的潜力-预测微生物群落的代谢动力学特征

微生物群落是全球物质循环的重要推动力,其代谢活动是关键的决定因素。尽管所有生命基因组都是长期环境适应的结果,与环境背景密切相关,但从基因组反向预测微生物群落的代谢动态仍极具挑战。近日,美国芝加哥大学Seppe Kuehn团队的研究报道了利用微生物群落中的代谢基因预测该群落的动态行为的方法(2022126日在线发表,doi: 10.1016/ j.cell.2021.12.036)。该项研究以氮循环的反硝化过程(denitrification)为代谢靶标,通过测量微生物群落相关代谢物的变化和宏基因组测序,得出参与反硝化作用的关键基因与它们消耗和产生反硝化代谢物的速率之间存在相对简单的关系。基于此,研究者构建了一个数学模型;针对特定生物过程,该模型能够将微生物群落相关物种的参与基因与这些物种之间的相关作用建立具有生物学意义的联系,从而预测群落在此生物过程中的整体动态变化。研究显示群落基因含量和代谢活动之间的关联复杂性远低于预期,因而设计具有特定用途的微生物群落具有很高的可行性。推荐人:高海春

Genes & Development | YTHDC2依赖其解旋酶活性,而不是与m6A的结合,调控配子发生

YTHDC2含有m6A结合口袋和RNA解旋酶结构域,被认为在减数分裂启动中起关键作用,但其作用机制并不清楚。美国罗格斯大学Devanshi Jain及合作者,为这一问题提供了解答(2022120日在线发表,doi: 10.1101/gad.349190.121)。他们制备了m6A结合结构域突变小鼠模型,发现纯合突变小鼠的配子发生和生育不受影响。与此一致的是,小鼠睾丸CLIP-seq数据显示,YTHDC2mRNA上的结合位点主要位于3' UTR和编码序列中富含UUG的区域,而不是含有m6A的区域。此外,通过对Ythdc2敲除小鼠全睾丸核糖体图谱分析,发现YTHDC2在减数分裂启动阶段缺失并不会显著改变其原本结合的mRNA的翻译,但会影响其丰度。更有趣的是,当把YTHDC2解旋酶结构域突变时,并不影响减数分裂启动,但会干扰减数分裂前期进程,最终导致小鼠不育。这些结果表明:YTHDC2利用与m6A无关的多种机制调控减数分裂启动和前期进程。推荐人:史庆华

PNAS | 根瘤菌“劫持”植物根系干细胞调控因子促进根瘤器官的形成

根瘤菌与豆科植物共生,从而使豆科植物能通过根瘤菌固定大气中的氮,在无氮/少氮土壤中高效生长。豆科植物根瘤器官形成始于根瘤菌诱导的根系皮层细胞分裂,然而这一关键的细胞分裂过程如何发生目前仍不清楚。在植物根系发育过程中,皮层和内皮层的形成起始于组织干细胞的分裂,该过程由关键转录因子SHR-SCR模块介导。有趣的是,福建农林大学吴双教授团队最近的研究发现,这个植物根系发育的调控模块能被根瘤菌诱导激活,参与皮层细胞分裂,从而形成根瘤结构(2022118日发表,doi: 10.1073/pnas.2108641119)。大豆在进化过程中,通过基因组加倍,获得6SHR同源基因,它们的功能发生了分化,其中GmSHR4 GmSHR5能够被根瘤菌激活,在受到侵染的大豆根系皮层细胞高表达,且与大豆根瘤原基分裂紧密相关。通过人为调控这两个GmSHR的表达水平,能够显著影响大豆根系接瘤效率。进一步研究表明,GmSHR4/5通过直接作用细胞分裂素信号,并与GmSCR3/SCR5形成调控模块,进而激活D-型细胞周期蛋白(GmCYCD6;1-6)的表达来促进根瘤原基皮层细胞起始分裂。该研究证明根瘤菌通过劫持植物根系干细胞调控因子,促进根系皮层细胞分裂,从而形成根瘤器官。该研究揭示了大豆根瘤原基的形成机制,研究成果为未来创制出高结瘤、高固氮效率的新品种提供理论基础。推荐人:孔凡江

Developmental Cell | 发现脊髓损伤修复新途径

成年哺乳动物中枢神经系统的轴突不具备再生能力,在脊髓损伤在内的中枢神经系统病变后无法恢复信号传导功能。葡萄牙波尔图大学Mónica M. Sousa实验室新近研究发现,与其他哺乳动物不同,非洲刺毛鼠(Acomys)能够在严重脊髓损伤后自发地快速恢复功能,重新建立后肢协调(202214在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2021.12.008)Acomys在脊髓损伤后形成无疤痕的再生组织,为最初的脊髓损伤修复提供了独特的结构连续性。Acomys在脊髓损伤后有强大的轴突再生能力,包括形成突触和传播电生理信号。转录组分析发现Acomys能够在脊髓损失后重构糖基化生物合成途径,最终在脊髓损伤部位形成有利于再生的细胞外基质蛋白糖基化。该研究发现糖基化开关对脊髓损伤后的轴突再生至关重要,并确定了硫酸角质素生物合成的关键酶b3gnt7是轴突生长的增强剂。这项研究提示开启糖基化合成途径及靶向b3gnt7可能是治疗脊髓损伤的新策略。值得关注的是,近期已有多项研究(doi: 10.1016/j.devcel.2021.09.008, doi: 10.1038/s41536-021- 00186-4, doi: 10.1038/s41536-021-00188-2)报道了非洲刺毛鼠具有非凡的器官再生能力,彰显了其作为再生模式动物的巨大优势。推荐人:林古法,陈有为


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遗传    2022, 44 (2): 93-95.  
摘要290)      收藏

Cell | 基因治疗领域重大突破:新型类病毒载体eVLPs实现治疗性大分子的高效递送

基因编辑元件的安全、高效递送是基因治疗领域的技术瓶颈之一。出于安全性的考量,相比于递送编码功能元件的DNA,提升相应功能蛋白或者核糖核蛋白(ribonucleoproteins, RNPs)的递送效率更为关键。类病毒颗粒 (virus-like particles, VLPs)具备靶向递送RNPs的潜力;但是现有递送效率下,RNPs的编辑效率达不到疾病治疗所需的水平。近期,美国哈佛大学David Liu团队发表了能够高效递送不同编辑元件复合体的工程化VLPs递送载体 (engineered VLPs, eVLPs) (2022年1月11日在线发表,doi:10.1016/j.cell.2021.12.021)。eVLPs在递送治疗性大分子的优势体现在:(1)突破了之前VLPs载体在蛋白的装载、释放和定位中的瓶颈;(2)在不同类型的小鼠和人类细胞中实现了高效率的递送和编辑,其递送的碱基编辑器对小鼠肝脏中高达63%的细胞实现了有效编辑,比同样条件下的VLP高26倍;(3)通过递送碱基编辑器,成功改善了遗传性失明小鼠的视觉;(4)体外或体内递送中均未检测到脱靶,相比于其他递送体系,其安全性更好。综上所述,eVLPs作为RNPs等大分子的递送载体,其靶向性、效率和安全性均处于领先水平,在疾病治疗领域具备广泛的应用前景。■推荐人:简六梅,严建兵

Frontiers in Genetics | 解密中国西南地区苗瑶语人群独特的遗传结构与适应性历史

探索精细的遗传结构背景和解析现代人群特殊环境适应性机制是群体和临床基因组学研究的重要内容之一。近日,厦门大学人类学研究所王传超教授、何光林副研究员联合国内多家合作单位,率先报道并系统刻画了中国西南地区广泛存在的一种早期被遗传学研究忽略的遗传支系,该遗传成分广泛存在于云贵高原及周边苗瑶语人群中(2022年1月3日在线发表,doi: 10.3389/fgene.2021.815160)。该研究通过人类学田野调查采样,收集了中国西南地区苗瑶语土著人群唾液样本,利用超过70万SNP芯片进行分型。进一步整合全球约3千例古今族群参考基因组数据,通过基于共享等位基因数目及共享单倍型片段等经典的群体基因组学分析手段进行了古今族群基因组学对比分析,发现了苗瑶语人群拥有一种特殊的遗传多样性分布模式。该团队进一步基于延伸单倍型块(extended haplotype homogeneity, EHH)等自然选择相关分析揭示了该种特殊的遗传多样性模式形成了中国西南地区环境适应性独特的遗传学基础。同时,该研究重点梳理了过去20年间中国人群基因组遗传多样性研究进展,并强调规模性的开展基于人类学田野采样的遗传学研究有助于全面地理清中国族群的遗传多样性分布模式,同时也有助于促进更加深入地理解疾病健康相关表型的遗传学基础。基于中国丰富的民族、语言及文化多样性背景,该研究团队发起了基于全基因组深度测序的中国人群遗传多样性调查的万人基因组计划 (10K Chinese Population Genomic Diversity Project, 10K-CPGDP)。该计划旨在基于利用全基因组测序技术和规模性的古今族群田野采样,绘制覆盖度更高、代表性更强的中国人群遗传多样性图谱。该计划更加侧重于解析中国民族语言特异性大但人口基数偏少的非都市人群的遗传演化历史及疾病健康等表型的遗传学基础。结合古今族群的基因组学数据,深入解析现代族群的起源、迁徙、混合及演化历史。■推荐人:谢小冬

National Science Review | 新冠的两个疫情起始点—亚洲与欧洲间的并行与竞争

新冠病毒起源和扩散的研究对于国际国内的防疫防控均极为重要。近日中山大学吴仲义、中国科学院昆明动物研究所张亚平团队指出,自新冠疫情伊始,由于新冠病毒的持续进化,形成了多个主流毒株相互竞争、相互取代的势态(2021年12月11日在线发表,doi: 10.1093/nsr/nwab223)。第一波主流毒株,其S蛋白带有D614G的标志性突变,即第614位的氨基酸由酸性的天冬氨酸变为了中性的甘氨酸。这一毒株同时也带有另外三个突变,简称DG组突变,2019 年9月在意大利首次被发现,并在2020年初疫情初始阶段,成为欧洲流行的主要毒株。因为DG组突变在2020年初在亚洲包括中国均极为罕见,因此新冠疫情的爆发最初或许有两个起始点,分别在亚洲与欧洲。虽然亚洲地区的毒株最早开始散播,但是在2020年4月之后,欧洲地区的DG病毒毒株很快取代了亚洲地区的本土毒株。在此之后新出现的主流病毒毒株,均是从DG病毒毒株持续进化而来,比如Delta病毒毒株。■推荐人:李海鹏

Science | 遗传和功能证据将B4GALT1中的错义变异与低密度脂蛋白和纤维蛋白原的降低相关联

血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和纤维蛋白原的升高是心血管疾病(CVD)发生的独立危险因素。美国马里兰大学医学院May Montasser团队的研究人员发现在阿米什人中富含的β-1,4-半乳糖基转移酶1 (B4GALT1)的错义变体(p.Asn352Ser)与血液中LDL-C和纤维蛋白原的降低相关(2021年12月3日发表,doi: 10.1126/science.abe0348)。研究人员对544,955名受试者基于B4GALT1基因进行分析,发现B4GALT1基因的错义突变与冠状动脉疾病的减少有关。该研究发现与野生型蛋白相比,突变蛋白的半乳糖基转移酶活性降低了50%。此外,人血清的N联聚糖分析也发现丝氨酸352等位基因与载脂蛋白B100、纤维蛋白原、免疫球蛋白G和转铁蛋白这些蛋白的半乳糖基化和唾液酸化的降低相关。研究人员还构建了B4galt1 353Ser敲入小鼠,结果显示LDL-C和纤维蛋白原的降低,这与在人群中的表型是一致的。综上,该研究结果揭示了B4GALT1基因和蛋白质糖基化在调节脂质代谢和纤维蛋白原水平中的重要作用,并提供了靶向调节蛋白质半乳糖基化来治疗和预防CVD的可能。■推荐人:陈俏利,陈帅

Science | 不同遗传祖先人群对病毒感染的响应具有高度细胞特异性

人类对传染病的易感性不同,部分原因是感染后的免疫反应不同。近日,美国芝加哥大学Luis B. Barreiro研究组在Science发文题为Genetic ancestry effects on the response to viral infection are pervasive but cell type specific,揭示了不同遗传祖先的人群对于病毒感染的细胞特异性响应(2021年11月25日在线发表,doi: 10.1126/science.abg0928)。该文章将欧洲与非洲遗传祖先来源的外周血单核细胞在体外进行甲型流感病毒感染实验,将感染后的样品进行单细胞RNA-seq测序及个体的全基因组测序。文章鉴定了1949个遗传祖先群体相关的差异表达基因(population differentially expressed, popDE), 而且遗传祖先对于基因表达的影响具有高度的细胞特异性。研究同时发现非洲和欧洲血统个体之间差异表达的基因在与COVID-19严重程度相关的基因中富集存在,这与通过遗传祖先分析观察到的非裔美国人和欧洲裔美国人之间存在COVID-19易感性差异的潜在影响一致。该研究不仅对流感病毒的感染诊治具有潜在的临床意义,也对研究现在大流行的SARS-CoV-2病毒的人群病毒反应时间和幅度、感染病毒后疾病进展和严重程度提供了新的思考。■推荐人:何顺民

Nature Cell Biology | 组蛋白H3K9甲基化通过限定转录因子功能维持组织的结构及功能完整性

组蛋白H3第9位赖氨酸存在多种甲基化修饰(单H3K9me1、双H3K9me2和三甲基化H3K9me3),介导了基因及转座子沉默和异染色质形成,是基因表达负向调控的重要因素。然而,H3K9甲基化如何影响特定基因而调控正常发育仍有待阐明。瑞士弗雷德里克–米歇尔生物医学研究所Susan Gasser团队报道了H3K9甲基化修饰在维持秀丽线虫肌肉组织的结构和功能完整性中的重要作用和分子调控过程(2021年11月23日发表,doi: 10.1038/s41556-021- 00776-w)。该研究为理解H3K9me的发育功能提供了两方面有益线索:第一,细胞存在多种补偿机制可缓冲H3K9甲基化修饰异常。缺失H3K9me3后,H3K9me2可继续发挥基因沉默功能;而丧失全部H3K9me1,2,3后,虽然染色质可及性(chromatin accessibility)得以增加,但其与基因的异常活化无必然联系,很大程度取决于是否存在可激活该基因的转录因子。第二,胚胎发育过程对于基因的异位和异时表达具有极高的耐受性,虽然众多基因在缺失H3K9me1,2,3后发生了表达升高和提前,胚胎发育整体受到的影响微乎其微。然而,通过对肌肉组织结构完整性的分析,该研究提示H3K9甲基化介导的抑制基因异常或异位表达可能在组织器官稳定性维持中发挥重要作用。上述发现有助于更为客观全面地认知H3K9甲基化在体内发育中的功能。■推荐人:杜茁

Nature | HUSH complex-宿主基因组入侵的防御系统

为了对抗逆转录病毒、内源性转座子等触发的DNA遗传元件入侵宿主,真核生物能主动识别这些“外源”DNA并通过染色质修饰等方式抑制其转录。人类沉默复合物(human silencing hub complex, HUSH complex)通过组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化(H3K9me3)的染色质修饰抑制逆转录病毒以及人类逆转录转座子LINE-1。近日,英国剑桥大学Marta Seczynska等首次阐明HUSH complex能广泛地识别无内含子的长转基因DNA元件并抑制其转录(2021年11月18日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021- 04228-1)。作者揭示,无内含子的cDNA,包括逆转录的cDNA、转染的cDNA质粒等,因逆转录病毒和逆转录转座子的特征被识别为入侵的DNA,以此作为区分外源和宿主DNA的依据,从而实现由HUSH complex保护基因组免受非自身DNA的侵害。此项研究揭示了一种宿主针对广泛的DNA入侵的监视系统HUSH complex, 并解释其如何实现在避免宿主基因不适当抑制的同时,对抗入侵的可遗传元件,实现基因组的即时保护。■推荐人:岑山

Nature | 利用古DNA样本确定现代马的起源和传播

马的驯化改变了人类长距离迁徙与战争的形式。但是,现代家马的起源时间和地点一直存在争议,因为与牛等其他牲畜不同,很难区分遗骸是属于家马还是野生马。为了找到现代家马的故乡,法国图卢兹第三大学Ludovic Orlando领导的研究小组收集了来自此前认为的可能的马驯化区域,包括伊比利亚、安纳托利亚,以及亚欧西部和中亚草原的共273份古代马的遗骸(2021年10月20日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-04018-9)。通过分析从这些古代遗骸中分离的DNA,研究人员发现伏尔加河—顿河下游地区是家马的驯化中心。大约4200年前,游牧民族的骑马迁徙和轮辐战车的使用支持着这些新驯化的家马从起源地向亚欧大陆迅速扩张,在此后的500年取代了亚欧大陆几乎所有当地马的品种。研究人员进一步发现,GSDMCZFPM1基因在驯化中受到了很强的选择,这两个基因的改变可以增加马的服从性抗压力能力,并为马提供更强壮的背部,这些特征也许是家马成功扩张的关键。该研究否定了距今5000年前印欧语系民族向欧州快速扩张与骑马相关的传统考古学观点,为研究人类迁徙和不同文化之间的形成提供了新的见解。■推荐人:赵学博,鲁非


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31. 编委推荐文章
遗传    2022, 44 (1): 1-2.  
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Molecular Cell | 组蛋白H3.3 K27MK36M突变通过破坏染色体修饰之间的拮抗作用影响发育

编码组蛋白变体H3.3基因发生点突变是多种癌症发生的原因之一,其中最典型的是第27位(H3.3K27M)和36位赖氨酸被蛋氨酸所取代(H3.3K36M)。这两种突变通过抑制对应组蛋白甲基转移酶的活性调控肿瘤发生。然而,H3.3K27M和H3.3K36M突变是否通过调控组蛋白甲基化来调控个体发育尚不清楚。近日,加拿大麦吉尔大学的Nada Jabado等在果蝇里研究了组蛋白H3.3K27M和K36M突变对发育的影响(2021年11月4日在线发表,doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.008)。在影像眼盘里表达H3.3K27M和H3.3K36M突变体抑制了眼部发育和光受体细胞分化通路上基因的表达,导致眼部发育缺陷。H3.3K27M和H3.3K36M突变引起眼发育基因上的H3K27me3的重新分布,导致相关基因的转录失调。同时,H3.3K27M和H3.3K36M突变使H3K36me2从着丝粒富含转座子的区域向富含基因区域扩散,导致着丝粒区域转座子的转录去抑制。在H3.3K27M和H3.3K36M突变体里敲低H3K27和H3K36甲基转移酶PRC2和ASH1可以回复眼发育基因的表达和突变体表型。说明组蛋白原癌突变可以通过破坏组蛋白修饰之间的拮抗作用以及重分布来引起病变。■推荐人:李珊珊

Circulation | 心肌肥厚疾病中能量状态改变与线粒体功能紊乱

肥厚型心肌病(HCM)是一类多病因的复杂性心脏病,临床病人一般携带肌节相关基因的突变,可部分解释发病病因。在细胞水平上,肥厚型心肌病突变的病人心脏收缩力会增强,从而导致对能量需求的增多。尽管多年来的研究已经阐明了肌节结构和心脏功能的重要联系,但是心脏能量代谢与肥厚型心肌病之间的联系仍有许多未知的问题没有解决。最近,美国斯坦福大学医学院Daniel Bernstein博士团队利用27个HCM临床患者和13个正常对照心脏,通过转录组学、代谢组学、脂质组学、超微结构分析以及能量代谢分析等手段,揭示了能量代谢紊乱和线粒体功能障碍是HCM常见的病理学特征和途径(2021年11月23日发表,doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053575)。整合组学分析结果发现一系列代谢途径的改变,例如脂肪酸代谢失调、游离脂肪酸浓度增加、葡萄糖代谢能力下降等。此外,HCM患者心肌细胞的线粒体数量和线粒体瘠数目都显著降低,与此同时,心肌细胞线粒体的呼吸能力也是降低的,而细胞内的线粒体自噬和活性氧水平增加,最终导致心脏能量供应下降。研究团队通过比较发现HCM患者基因型和代谢表型严重程度之间没有相关性,表明采样时的HCM代谢组学特征相对均匀。这项研究成果提示,通过早期改善心脏能量代谢,提高线粒体功能,将会是延缓HCM病程的一种新的方法。作者也提出该项研究的不足之处,例如样品采样时间窗口较窄,样品数量相对较少,HCM患者的病程不一致等等,这些也是今后需要解决的问题。■推荐人:全超,陈帅

Cell | 孤独症相关饮食偏好介导的自闭症与肠道菌群的关联

肠道菌群对孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)的潜在影响因素缺乏全面综合的解析。近日,澳大利亚昆士兰大学材料研究所的研究团队基于247名儿童开展大型孤独症粪便宏基因组学研究,通过仔细考虑混杂因素,深入探讨ASD同其他表型如年龄、饮食和粪便粘稠度与肠道菌群的关联(2021年11月24日正式发表,doi: 10.1016/j.cell.2021. 10.015)。该研究表明,ASD诊断状态与肠道菌群的直接关联证据可忽略不计,而与年龄、饮食特征和粪便粘稠度等强相关。研究人员认为与ASD相关的行为(如重复性限制行为或兴趣、感官偏好等)带来饮食多样性的降低,进而导致了肠道菌群的多样性降低和粪便粘稠度的异常。总的来说,本研究结果与ASD相关行为和饮食偏好对肠道微生物的上游作用是一致的,而与肠道菌群在ASD中起主要/因果作用的说法相悖。该研究对理解肠道菌群在ASD和其他精神病症中的作用具有重要意义,并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素。但研究人员也总结了不足之处,如无法追踪ASD发生前的微生物作用;粪便微生物无法精准表征肠道黏膜微生物状态;未考虑抗生素使用等,需要更大样本量、考虑因素更多的研究来重现这个结果。■推荐人:朱波峰

Nature | 醛驱动的转录胁迫引发厌食性DNA损伤反应的机制

DNA损伤阻碍转录,促使RNA聚合酶II降解,关闭整体转录,并起始DNA模板的损伤修复,但这一过程在人类疾病科凯恩氏综合征Cockayne syndrome)中是缺乏的。科凯恩氏综合征是早衰症的一种,主要由CSACockayne syndrome A)或者CSB蛋白的缺失造成。然而,内源性DNA损伤的来源及其如何导致科凯恩氏综合征的退行性特征仍是未知的。英国牛津大学Ketan J. Patel团队以科凯恩氏综合征为切入点,揭示了内源性甲醛通过造成转录胁迫引发DNA损伤反应的分子机制(2021年11月24日在线发表,doi:10.1038/s41586-021-04133-7)。研究人员发现在缺乏甲醛解毒酶(Formaldehyde- detoxifying enzyme,ADH)的基础上再缺乏CSB的小鼠(Adh5–/– Csbm/m)对甲醛处理非常敏感,并出现恶病质、神经退行及肾脏衰竭等类似于人类科凯恩氏综合征的病症。利用scRNA-seq,研究人员发现受甲醛损害的科凯恩氏综合征小鼠(Adh5–/– Csbm/m)的肾小管上皮细胞分泌厌食肽GDF15,用GDF15抗体阻断这种反应可以缓解此类小鼠的恶病质。因此,本研究还发现了GDF15及其受体可作为缓解科凯恩氏综合征病人或化疗导致的厌食症的药物开发靶点。■推荐人:黄俊

Nature Cell Biology | 发现线粒体源性囊泡生成机制及线粒体质量控制新途径

线粒体源性囊泡(MDVs)是来源于线粒体的单层或双层膜囊泡,大量的MDVs在稳定状态下可产生,并将其内容物传递到溶酶体进行降解,是线粒体质量控制的一种途径。MDVs参与多种生理过程,并与神经退行性等疾病的发生发展密切相关。然而,关于MDVs的分子组成、生成机制及其生物学功能知之甚少。近日,加拿大麦吉尔大学Heidi M. McBride团队对MDVs进行了完整的蛋白质组和脂质组分析,鉴定了107个高可信度的MDVs成分,其中包括所有线粒体β-桶状蛋白以及TOM复合物;发现MDVs将线粒体内组装的复合物如TOM复合物运送至溶酶体进行降解(2021年12月6日发表,doi: 10.1038/s41556-021-00798-4)。研究人员通过对MDVs进行成分分析,定义了富含磷脂酸的MDVs生成的关键步骤:首先线粒体膜以依赖于MIRO1/2的方式沿微管突起,然后MID49/MID51/ MFF招募GTP蛋白酶家族成员DRP1(线粒体分裂关键调控蛋白)至线粒体分裂位点,最后依赖于DRP1分裂线粒体突起部分形成MDVs。该研究阐明了MDVs的生成机制,揭示了MDVs介导线粒体内容物选择性降解的机制,并发现了一条线粒体质量控制的新途径。■推荐人:董君,宋质银

Nature Plants | 解析干旱胁迫下植物根冠比调控机制

我国干旱、半干旱地区占全国耕地面积的51%,干旱对粮食生产造成巨大损失,所造成的损失几乎是其他自然灾害造成损失的总和。干旱条件下,植物通常通过关闭气孔、减缓地上部分生长等减少水分和养分的消耗,同时利用强大根系从土壤中获取水分和养分,维持其生长。根冠比调控一直是植物干旱分子生理机制最重要的研究内容,但其分子调控机制至今仍然不清楚。中国科学院分子植物科学卓越创新中心/上海植物逆境生物学研究中心赵杨实验室发现植物根系的生长依赖于地上部分光合产物的转运,干旱下植物根冠比的调控依赖于ABA信号,从而揭示了ABA信号介导蔗糖从地上部向根部转运调节干旱胁迫下根系生长的分子机制,也为培育耐旱作物提供了全新的策略(2021年12月23日在线发表,doi: 10.1038/s41477-021-01040-7)。■推荐人:储成才

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遗传    2021, 43 (12): 1105-1106.  
摘要247)      PDF(pc) (386KB)(42)    收藏

Science Advances | 哺乳动物间早期胚胎发育表观遗传调控规律的比较


早期胚胎发育过程中表观遗传信息如何遗传和重编程是重要的科学问题,这些动态变化规律在哺乳动物间是否具有保守性尚不明确。近日,清华大学颉伟团队分析了人、牛、猪、大鼠和小鼠多种哺乳动物卵母细胞以及早期胚胎中的DNA甲基化和组蛋白甲基化(H3K4me3、H3K27me3、H3K36me2和H3K36me3)图谱,结果表明这些表观遗传信息的重编程具有保守性以及物种特异性,并且没有任何一个动物模型的动态变化模式和人类的完全一致(2021年11月24日在线发表,doi: 10.1126/sciadv. abi6178)。对于DNA甲基化而言,虽然在不同物种间水平不同(牛、猪>人>小鼠、大鼠),但从卵母细胞到早期胚胎除了基因印迹区之外均经历了整体去除的过程。在小鼠配子发生过程中DNA甲基化与H3K36me2和H3K36me3密切相关, 在牛和猪的卵母细胞中同样如此,但与小鼠不同的是,牛和猪的卵母细胞中H3K36me2和H3K36me3的分布具有高度的一致性。配子中较宽的H3K4me3和H3K27me3结构域存在于除人以外的所有物种中,但只有小鼠、大鼠卵母细胞中的H3K27me3可以维持至合子基因组激活(zygotic genome activation, ZGA)之后。该研究使得人们对于不同哺乳动物间表观遗传信息的遗传以及重编程模式具有了更全面的认识。■推荐人:吴旭东

Science | 基因组研究揭示太平洋岩鱼的长寿密码

不同种太平洋岩鱼的寿命相差极大(11年~超过200年),但其背后的遗传机制仍然不明。近日,美国加州大学伯克利分校的研究团队收集了88种岩鱼的组织样本,并借助全基因组测序,揭示了长寿岩鱼的遗传特征(2021年11月12日正式发表,doi: 10.1126/science.abg5332)。该研究发现,与短寿命的岩鱼(<20年)相比,寿命在105岁以上的长寿岩鱼有更为丰富的DNA修复通路,可将基因组维持在“年轻态”。同时,该研究鉴定了137个长寿相关基因,这些基因通过影响胰岛素信号、岩鱼体型及其对环境的适应能力,进而影响岩鱼寿命。其中,与免疫调节相关的butyrophilin基因家族拷贝数在长寿岩鱼中明显增加,可有效减少伴随年龄增长而出现的炎症反应。该研究为人类疾病研究提供了新视角,比如通过提高DNA修复通路的活性,可能减少癌症的发生;或通过减少身体的炎症反应,从而减少对身体的负担。■推荐人:许琪

PNAS | 闭环微生物群落从自组装到持续碳循环

地球上的生命体系需要通过生态驱动的物质循环来再生资源,从而维持物种的繁衍和平衡。持续的物质循环对生态系统维持至关重要。解析复杂的生态系统中生命体组成以及物质循环过程一直是生态学研究中的难题。美国芝加哥大学的Seppe Kuehn团队巧妙地在实验室里建立了一套可复制、可操纵以及可量化的闭环微生物生态系统(closed microbial ecosystems, CES) (2021年11月9日在线发表,doi: 10.1073/pnas.2013564118)。他们的研究证明由莱因衣藻(负责碳固定)和大肠杆菌组成的CES能够自我组装,形成稳定的碳循环。他们也测试了来自土壤的天然细菌群落与莱因衣藻形成的8种不同的CES在稳定碳循环中的效果,发现它们都能够自我组装并稳定循环碳,它们稳定碳循环的速度要快于由莱因衣藻和大肠杆菌组成的简单的CES。由此可见CES可以作为研究营养循环的强大微生物生态系统模型,该模型对于研究微生物生态系统稳定性乃至物种间相互作用都具有十分重要的意义。■推荐人:刘钢

Cell | 解析转座子在哺乳动物发育过程的重要作用

转座子也被称之为跳跃基因,可插入或整合到寄主基因组的不同区域,进而对基因组的结构功能产生影响。美国加州大学伯克利分校Lin He研究组联合帕多瓦大学和华盛顿大学的研究者,发现了一类逆转录转座子MT2B2在哺乳动物发育过程中发挥了至关重要的作用(2021年10月28日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.09.021)。该研究发现这一类转座子可以在野生型小鼠中发挥调控作用,使基因Cdk2ap1产生一个N端截短的异构体,而该异构体是早期发育过程中的细胞增殖和胚胎着床所必须。作者进一步发现该异构体的序列和功能在8种哺乳动物中均保守存在,但却由各物种特异的转座子来行使调控功能。由此,该研究揭示了物种特异的转座子启动子可以产生演化上保守的蛋白异构体,并赋予它们新的功能和物种特异性的表达。该研究首次报道了转座子在多物种发育过程中发挥重要调控作用,加深了对于生物演化和发育调控的理解和认知。■推荐人:张蔚

Cell | 糖原累积与相分离通过抑制Hippo信号通路驱动肝癌起始的新机制研究

肝脏作为人体重要器官之一,在机体代谢、免疫等方面起到至关重要的作用,肝脏一旦病变,对人身体危害极大。肝癌是具有高发病率、高死亡率和不良预后的肿瘤之一,大量研究证明Hippo通路的失调会诱发肝癌在内的多种癌症疾病产生,但具体机制仍不清楚。厦门大学生命科学学院周大旺和陈兰芬实验室通过构建多种小鼠肝癌模型,分析早期阶段的肝脏组织并结合肝癌的临床样本,发现在肝脏早期肿瘤病灶及小肿瘤中普遍存在糖原(glyco­gen)过度累积的现象,进一步的研究发现早期肝脏肿瘤细胞将汲取的葡萄糖合成糖原作为能量存储,并通过液–液相分离抑制Hippo信号通路的活性,进而驱动肝癌的发生发展(2021年10月21日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.10.001)。糖原作为储能物质,研究中往往关注其能量储存的功能,糖原代谢物的功能和作用一直处于被忽视的地位,而该研究发现糖原能够通过糖原结合蛋白Laforin与Mst1/2相互作用,将部分Mst1/2包裹在糖原液滴中,造成重要抑癌的Hippo信号通路失活,并激活下游靶基因YAP的活性,从而驱动肿瘤的起始。这是首次发现糖原这一大分子代谢物能够通过液–液相分离来调节Hippo信号通路,并在肝脏组织稳态维持中发挥重要作用。该发现改变了人们对肿瘤代谢已有的认知,阐释了临床中糖原累积导致肝肿大与肝癌的致病机理,同时提示糖原储存可能是众多细胞癌变以及肿瘤耐药的共同代谢特征,为肿瘤相关疾病提供了新的诊疗策略。■推荐人:王作云,张雷

Cell | 通过挖掘细胞内DNA修复基因来提高Prime editing编辑效率

先导编辑(prime editing, PE)在基因组的目标位点实现任意类型的碱基替换、小片段的精准插入与删除。然而其编辑效率偏低,极大限制了其应用。中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞课题组优化了PE编辑器并且成功在水稻和小麦中进行了基因编辑(Lin et al., Nature Biotechnology, 2020)。西北农林科技大学王小龙和上海科技大学黄行许课题组合作优化了PE编辑,获得增强型PE编辑系统(ePE) (Liu et al., Cell Research, 2021)。虽然优化后的PE编辑效率有了明显的提高,但细胞内哪些基因与PE编辑的效率有关仍然不甚清楚。近日,美国哈佛大学David Liu课题组对其进行了研究,相关文章于2021年10月14日在Cell在线发表(doi: 10.1016/ j.cell.2021.09.018 )该研究利用CRISPRi技术筛选了与DNA修复相关的476个基因,研究其对编辑的影响,结果表明DNA错配修复(mismatch repair, MMR)相关基因的表达显著抑制了PE编辑效率。利用MLH1dn (Homo sapiens mutL homolog 1 dominant negative, MLH1dn为显性负性MLH1突变体,而野生型MLH1为MMR重要分子)去瞬时关闭MMR,PE的编辑效率能得到显著的提高。为进一步提高PE的基因编辑效率,研究者对逆转录酶的密码子、SpCas9氨基酸、核定位信号序列以及Cas9和逆转录酶之间连接肽的长度和组成进行了优化,构建了活性更强编辑器(PE5max),为人类疾病的治疗提供了更加强大的工具。该研究也指出,对于利用PE来实现大片段的插入或者缺失,MLH1dn促进作用并不明显。这也提示,大片段的插入或者缺失的编辑效率仍然需要提高,另外,如何有效地将PE和MLH1dn导入细胞进行在体疾病治疗仍然需要进一步探索。当然,MLH1dn导入细胞后对全基因组的影响也需要全面评估。■推荐人:谷峰


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33. 编委推荐文章
遗传    2021, 43 (11): 1009-1010.  
摘要258)      PDF(pc) (381KB)(40)    收藏

Cell Metabolism | 发现脂肪组织衰老的免疫学新机制


衰老是体内系统性的退行性变化。不同组织、细胞间相互作用的失调是衰老的重要原因。以脂肪组织衰老为例,近年来的研究就突显脂肪组织中免疫细胞的紊乱导致了脂肪细胞功能的下降。尽管已有许多细致的研究,但是在年老时免疫细胞导致脂肪组织失衡的机制还不清楚。美国耶鲁大学Dixit实验室利用单细胞测序方法系统研究了脂肪组织中各类免疫细胞随衰老的变化,进而发现ILC2细胞的退变驱动了脂肪组织的衰老(2021年11月2日在线发表,doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.004)。具体而言,该研究发现老年内脏脂肪组织(VAT)中的ILC2细胞数量急剧减少。IL33是维持ILC2细胞的主要细胞因子,补充IL33可以促进老年VAT中ILC2细胞的扩增。但是这些扩增的老年ILC2细胞却无法回复VAT的代谢能力,反而加剧了VAT功能的失调。进一步研究发现老年VAT中分泌IL33的细胞类型和ILC2细胞的转录组发生了巨大的改变,使得老年ILC2细胞表现出老化细胞的特征且更加促炎。因此,ILC2细胞数量的下降与性质的转变是VAT衰老的关键原因。从信号传导的角度来看,该研究表明经典的IL33调控ILC2细胞的通路过于简单化,有待进一步完善。该研究更重要的贡献在于探讨了衰老过程中复杂的细胞间相互作用的改变,从ILC2细胞入手展示了组织微环境的改变通过复杂的细胞间级联效应对其中细胞的数量、特性的巨大影响,对于通过干预免疫细胞或细胞因子来对抗衰老及其相关疾病有着十分重要的启示。■推荐人:沈义栋

Nature | 饮食改变肿瘤代谢微环境影响肿瘤生长


饮食干预如热量限制、生酮饮食、禁食,通常会被认为是通过降低血糖和胰岛素水平来抑制肿瘤生长。美国麻省理工学院Matthew G. Vander Heiden研究组发现,虽然热量限制和生酮饮食都导致血糖和胰岛素水平的降低,但是热量限制显著抑制胰腺导管腺癌的肿瘤生长,而生酮饮食却没有影响(2021年10月20日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021- 04049-2)。所以,热量限制对肿瘤生长的影响可能不能完全用血糖和胰岛素的降低来解释。研究发现这一现象与脂代谢相关:热量限制几乎降低了所有种类脂肪酸的水平,而生酮饮食则增加了血浆中许多脂肪酸的水平。因此,脂质和脂肪酸的肿瘤利用率降低是热量限制特有的,环境中的脂质限制可能有助于热量限制抑制肿瘤生长。进一步研究发现,低糖饮食诱导肿瘤硬脂酰辅酶A去饱和酶活性增加,从而影响不同饮食脂质成分产生的饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的平衡,这是低糖饮食影响肿瘤生长的关键。该研究表明饮食可以改变肿瘤代谢物的利用率,影响癌细胞的代谢,为结合饮食干预改善癌症患者护理提供了指导。■推荐人:赵越,李朝军

Current Biology | 微丝crosslinker——plastinspectrin维持有丝分裂收缩环中微丝结构的完整性


细胞有丝分裂过程形成的收缩环(contractile ring)通过收缩作用导致两个子细胞的分离。收缩环由线性微丝及myosin、crosslinker等组成,目前关于crosslinker在有丝分裂中功能的相关研究较为缺乏。在哺乳动物中,多种crosslinker包含多个同源基因,导致研究不同crosslinker之间的协同功能较为困难。来自葡萄牙波尔图大学的Ana Xavier Carvalho研究组利用线虫中crosslinker plastin及spectrin均只存在唯一同源物的优势,在胚胎发育早期研究plastin及spectrin有丝分裂过程中的协同作用 (2021年10月18日在线发表,doi: 10.1016/j.cub.2021.09.055)。研究发现plastin及βH-spectrin仅在共同缺失时造成收缩环中微丝束形成缺陷,导致有丝分裂受阻。plastin及βH-spectrin同时缺失后myosin II动态与F-actin解聚药物处理相似,说明收缩环中微丝结构稳态需要plastin和βH-spectrin共同维持。体外重构实验发现spectrin能更有效地维持收缩环的微丝结构,且缺失11-29 spectrin repeats不影响该功能,说明spectrin的功能不依赖于其分子长度;此外spectrin缺失其膜结合PH结构域后其在收缩环中的功能不受影响,说明该作用主要与微丝crosslinker有关,与微丝–膜结合无关。该研究首次发现spectrin在有丝分裂过程中的功能,揭示了crosslinker在actomyosin骨架网络完整性中的重要作用。■推荐人:史岸冰

Nature | 正常上皮细胞中的突变克隆能够取代并消除新生肿瘤


随着年龄的增长,人类上皮组织会积累癌症驱动突变,但肿瘤发生率仍然很低,这表明有其他因素阻止了癌症的生长。在食道中,这些密集的突变克隆在组织中争夺生存空间,适合度高的克隆则通过消除竞争性较弱的邻近克隆得以扩张。然而,人们对正常上皮中的这种动态竞争如何影响早期肿瘤的发生知之甚少。近日,来自英国剑桥大学MRC Cancer Unit和Wellcome Sanger Institute的研究人员及其合作者,在小鼠食管癌模型中,利用三维成像和深度测序技术,对更早发展阶段的微小肿瘤进行可视化观察(2021年10月13日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-03965-7)。研究结果表明,食道组织中具有一种新的防癌机制,即携带癌症驱动突变的细胞和其邻近的正常突变细胞之间的空间竞争。正常上皮组织中(息肉)的突变克隆通过细胞竞争可以清除大多数新形成的食道肿瘤。这些结果表明,早期肿瘤的生存取决于它们相对于周围正常组织中突变克隆的竞争能力。正常上皮中的突变克隆在通过细胞竞争清除早期肿瘤方面具有意想不到的抗肿瘤作用,从而保持组织完整性。这些发现刷新了对正常组织(或良性息肉)中突变率的认识,也有助于解释食道中的细胞为什么能包含如此多的驱癌突变而不出现较高的肿瘤发生率。■推荐人:冯璥,吕雪梅

American Journal of Human Genetics | 在疾病外显子组测序数据中鉴定致病性的小片段结构变异


遗传变异是人类疾病的重要致病因素。现在的临床遗传检测平台已经普遍采用了高通量的全外显子组测序(whole exome sequencing)和染色体芯片(chromosomal microarray analysis)等技术,可以分别检测基因编码区的单碱基或少数碱基的变异、大片段(长度一般在1 kb以上)的缺失重复等结构变异。但是这些技术针对小片段(如21~500 bp)结构变异的检测效率和准确性都大大降低。2021年10月8日,英国桑格中心的研究团队报道了一种分析方法  “In­Delible” (doi: 10.1016/j.ajhg.2021.09.010),可以在外显子组测序数据的基础上,特异性地鉴定结构变异产生的断点序列,从而高效且准确地发现长度在500 bp以下的小片段结构变异。在分析英国“解密发育疾病项目” (Deciphering Developmental Disorders)产生的实际病例外显子组数据中,InDelible方法可以将小片段致病性结构变异的检出率提高42.9%,因此该方法将明显增加外显子组测序的临床遗传检测效率。■推荐人:张锋

Nature | 发现星形胶质细胞“毒害”神经元的新机制


星形胶质细胞(astrocyte)是体积最大的一种胶质细胞,它从胞体发出许多长而分支的突起,类似星形,伸展充填在神经元的胞体及突起之间,起支持和分隔神经元的作用。星形胶质细胞在应对神经系统疾病和损伤时会发生功能异常,形成“反应性星形胶质细胞”。研究认为这些异常状态的星形胶质细胞对神经元具有杀伤作用,但具体机制还不清楚。纽约大学医学院Shane A. Liddelow实验室和美国斯坦福大学Ben A. Barres实验室联合研究,发现了星形胶质细胞杀伤神经元的机制。该研究发现APOE和APOJ脂质颗粒中含有的饱和脂质是异常星形胶质细胞引起毒性的关键(2021年10月6日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-03960-y)。通过敲除星形胶质细胞中的饱和脂质合成酶ELOVL1,消除长链饱和脂质的生成,可以减轻体外和体内急性轴突损伤模型中星形胶质细胞引起的毒性。这些研究结果揭示了星形胶质细胞在响应神经损伤和疾病时“毒害”神经元的机制,并且展现了脂质在神经信号转导过程中的重要作用,为治疗神经疾病和损伤提供新思路。■推荐人:龚吉红,阳小飞

Nature | 人体肠道菌对治疗药物的生物积累


药物与肠道菌群的相互作用是目前研究的一大热点。菌群对于药物的生物转化已被广泛报道,这也是目前人工的肠道菌群影响药物治疗效果的主要机制。来自欧洲分子生物学实验室的Peer Bork、Athanasios Typas、Kiran R Patil团队发现了一种新的菌群对药物的作用方式——生物积累(2021年9月8日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-03891-8)。通过体外单菌培养分析25株肠道细菌对15种药物的清除作用,作者鉴定出29种新的细菌–药物互作模式,其中17种是生物积累作用,即细菌将药物储存在自身而不对其进行化学修饰,且大多不影响细菌生长。以度洛西汀为例分析其分子机制,发现该药能与细菌的多种代谢酶结合,从而在细菌内积累并改变细菌代谢产物分泌。体外菌群培养实验证实,度洛西汀通过影响细菌间的相互作用而改变群落组成。在秀丽隐杆线虫中,生物积累性细菌能减弱度洛西汀对宿主行为的影响。■推荐人:姜长涛






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遗传    2021, 43 (9): 813-815.  
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Nature Communications | 朗飞结是小胶质细胞和神经元沟通的桥梁


小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞,是健康大脑稳态和可塑性的关键参与者。在神经系统疾病(如多发性硬化症)中,活化的小胶质细胞会引起组织损伤,同时也有神经保护和促进髓鞘再生作用。即便如此,小胶质细胞和神经元之间通讯的机制目前仍不清楚。近日,法国巴黎第四大学脑研究中心A. Desmazières团队通过研究朗飞结(Ranvier node:一种短的无髓鞘的轴突结构域)阐明小胶质细胞和神经元互作的调控机制。该研究发现在小鼠及人的中枢神经系统中,小胶质细胞的突起与朗飞结有共定位,朗飞结是小胶质细胞和轴突之间相互作用的直接部位(2021年9月1日在线发表,doi: 10.1038/ s41467-021-25486-7)。同时,二者的相互作用受神经元电活动及小胶质细胞表达的双孔结构域THIK-1钾离子通道的影响,神经元电活动及钾离子释放受抑制时二者的接触均减少,钾离子流的抑制会阻碍小胶质细胞向促再生型小胶的转变,以及降低髓鞘再生率。该研究表明朗飞结可能参与调控小胶质细胞和神经元的通讯,介导髓鞘损伤后小胶质细胞的促髓鞘再生作用。■推荐人:汪林芳,何淑君

Cell Metabolism | 空间转录组揭示脂肪细胞胰岛素敏感性差异



白色脂肪是脂质储存和能量代谢的主要组织,能分泌诸多细胞因子调节能量摄入,在控制机体能量平衡中具有重要作用。不同于脑、肝脏等,白色脂肪缺乏清晰的组织学结构差异,导致对其细胞异质性与功能差异的关联知之甚少。近日,瑞典卡罗林斯卡大学医院首次将空间转录组技术与单细胞转录组测序相结合,绘制了人类白色脂肪组织的细胞组成和空间分布特征(2021年8月10日在线发表,doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.018)。该研究鉴定出18 个具有特定空间分布模式的同型和异型簇的细胞类群。其中,三类大小相似的成熟脂肪细胞具有不同的空间分布和转录谱,且对胰岛素的敏感性存在差异,基于标记基因可将其分为AdipoLEP、AdipoPLIN和 AdipoSAA。应用血糖钳夹技术在体内进一步发现其中只有AdipoPLIN显示出对胰岛素的敏感反应。该研究提示,空间转录组技术能够应用于解剖学结构匀质性较高的组织,对于挖掘这一类样本的组织微环境表达谱具有重要借鉴意义。■推荐人:陆路,李明洲

Science | 介导抗生素复方新诺明耐药的转座元件SXT/ICE通过表观遗传修饰决定细菌的噬菌体抗性


噬菌体治疗被认为是控制抗生素耐药的超级细菌感染的重要手段。但是,噬菌体治疗过程中,噬菌体如何驱动细菌进化,是否会扩散抗生素耐药,仍然有待研究。2021年7月30日,美国加州大学伯克利分校Kimberley D. Seed等首次报道赋予细菌磺胺类抗菌药–复方新诺明抗性的整合性接合元件SXT (sulfamethoxazole and trimethoprim)/ICEs (inte­grative and conjugative elements)中的组分可以导致霍乱弧菌抗噬菌体(doi:10.1126/science.abg2166)。孟加拉国是霍乱频发地。作者采用拮抗性共进化(antagonistic co-evolution)分析的time shift方法,比较1987~2019年收集的孟加拉国的霍乱弧菌与其噬菌体之间的裂解性质的对应关系发现:当代噬菌体可以裂解所有时段的霍乱弧菌,但是过去和未来时段的噬菌体则不能裂解当代霍乱弧菌。当代霍乱弧菌的SXT/ICEs元件中编码的甲基转移酶BrxX负责抗噬菌体。噬菌体基因gp25 编码产物orbA (over­come restriction by BREX)负责anti-BREX,扩大噬菌体的宿主范围。抗生素可以加速SXT/ICEs高频转移。SXT/ICEs在γ动杆菌中广泛存在。噬菌体频繁感染可以促进SXT/ICEs接合,提高噬菌体抗性,同时扩散抗生素耐药性。噬菌体抗性和抗生素耐药性集中在一个转座元件上。这提示噬菌体治疗,尤其是多种噬菌体联合治疗需要从噬菌体–细菌生态和共进化的角度多做研究,优化噬菌体组合,才能提高临床效果。■推荐人:谢建平

Nature Genetics | 极端罕见的遗传变异提示新的孤独症候选风险基因


孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一种典型的神经发育障碍性疾病,对其潜在病因的认识仍然有限。前期大量研究表明新发变异(de novo mutation, DNM)同ASD发生风险密切相关并鉴定到多个候选基因。近日,美国华盛顿大学医学院Evan E. Eichler团队对3474个ASD家系的全基因组测序数据进行重分析,比较了先证者和对照极端罕见的遗传变异,发现了多个新的ASD候选风险基因(2021年7月26日在线发表,doi: 10.1038/s41588- 021-00899-8)。他们发现,双亲遗传给先证者的极端罕见功能缺失变异显著高于未患病的同胞,这种现象在具有多个ASD患者的家庭中更为明显。另外,他们还发现超过95%的极端罕见遗传变异不涉及DNM相关的候选基因,主要富集于E3泛素连接酶复合体、胞内转运、Erb信号蛋白等相关功能网络。该研究表明极端罕见的遗传性功能缺失变异能够增加ASD风险,为ASD的早期临床诊断和预警提供重要理论依据,应充分考虑极端罕见的遗传变异的作用。■推荐人:夏昆

Cell | 全基因组CRISPRi定量敲降筛选适合作为新药靶标的结核分枝杆菌脆弱基因


应对抗生素耐药急需寻找新药物靶标,研发全新抗生素。基于药靶的药物筛选结果一直不如人意。这可能是过去的概念性错误。一般认为药物靶标一定是必需基因(essential gene)。传统遗传操作工具如基因缺失(gene deletion)或者转座子插入突变–测序(transposon insertion sequencing, TnSeq)通过基因表达“全或无”(all or none)的二元结果衡量一个基因是否必需。目前大量转录组、蛋白质组研究结果显示临床疗效好的抗生素并不完全消除其靶标基因的表达,而是部分抑制,给细菌存活造成适合度代价(fitness cost)。细菌基因表达和适合度之间的关系称为脆弱性(vulnerability)。脆弱性反映基因表达被抑制的幅度及因此导致的细菌适合度降低程度之间的关系,可以作为细菌的连续性、定量的性状而被量化。结核分枝杆菌导致的结核病仍然是全球公共卫生重大挑战。2021年7月22日,美国洛克菲勒大学和康奈尔大学Weill医学院的Dirk Schnappinger等首次报道通过设计靶标敲降强度不同的sgRNA文库,基于Sterptococcus thermophilus Cas9 (Sth1dCas9) 进行结核分枝杆菌全基因组水平的CRISPRi (CRISPR interference),研究基因脆弱性(doi: 10.1016/j.cell. 2021.06.033)。结合贝叶斯建模等机器学习方法,该研究发现了结核分枝杆菌脆弱性的生理过程和基因,获得了一批优先的药物靶标,同时也否定了一些过去优先开发的靶标,为结核病新药物靶标研发提供了基础。■推荐人:谢建平

Molecular Cell | SPT6调控RNA聚合酶II的持续合成能力和转录终止

转录是基因表达关键的第一步,细胞类型特异性的转录是多细胞生物发育的基础。转录被人为地划分为3个阶段,即启始、延伸和终止。在3种真核RNA聚合酶中,RNA聚合酶II (Pol II)主要负责mRNA的转录。后生动物细胞中Pol II的转录主要在启始和延伸阶段的早期,即释放启动子附近停滞的Pol II,这两个检验点受到调控。延伸状态的Pol II在合成20~80 nt的RNA后会发生停滞,NELF和DSIF与Pol II的结合会稳定停滞,而释放停滞的Pol II需要P-TEFb、PAF1复合体(PAF1C)和SPT6。SPT6不仅是转录延伸因子还是组蛋白伴侣,但它在转录中的首要功能尚未被确定。近日,德国维尔茨堡大学的Elmar Wolf等人发现SPT6是调控Pol    II持续合成能力的关键因子,并在转录终止过程中也发挥重要作用(2021年7月6日在线发表,doi: 10.1016/ j.molcel.2021.06.016)。研究人员主要利用基因组学技术分析了SPT6的快速可诱导性降解对于转录、转录延伸速率和Pol II持续合成能力的影响,发现SPT6的下调降低Pol II的延伸速率和持续合成能力。进一步对上述基因组学数据的深入分析发现SPT6的下调还导致上千个基因发生通读,这表明转录终止异常。随后的蛋白质组学和基因组学分析发现SPT6可能通过招募CstF等终止相关因子调控转录终止。此外,他们发现SPT6的长期缺失会导致错意转录起始。该研究使得人们对SPT6这一重要转录调控因子的功能有了更全面的认识。■推荐人:于明

Developmental Cell | 多倍体和去多倍体化促进肿瘤发生发展的果蝇模型

染色体倍数异常在各种人类肿瘤组织中十分常见,但多倍体细胞在肿瘤组织中的动态变化和在肿瘤发生发展过程中所起的作用并不清楚,美国图兰大学邓武民实验室建立了一个新的果蝇肿瘤模型回答了这一问题(2021年6月18日在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2021.05.017)。该研究首先发现激活Notch信号可在果蝇幼虫唾液腺的一个表皮过渡区诱发恶性肿瘤发生。进一步研究发现,这一区域内多倍体细胞在Notch信号激活时,一部分细胞进入了去多倍体化的有丝分裂,同时一部分细胞通过多次核复制形成更高倍体的细胞,使肿瘤组织出现了高度的异质性。通过活体显微成像和单细胞基因组测序等手段,该研究发现肿瘤发展过程中,多倍体肿瘤细胞进入了各种异常的有丝分裂,增加了基因组的不稳定性。同时,遗传学分析表明,DNA损伤修复通路在去多倍体化和促进肿瘤生长中起重要作用。该研究为阐明多倍体细胞在肿瘤组织中的作用提供了一个重要的体内模型。■推荐人:阎言

PNAS | 斑马鱼模型揭示脊椎动物组织器官再生极性的分子机制

组织器官再生是动物界广泛存在的现象。一般低等动物拥有较强的再生能力,如涡虫具有向头部(前端)和尾部(末端)再生的双向再生能力。而脊椎动物肢体常常仅表现出面向末端的单向再生能力。脊椎动物肢体是否也具有面向前端的双向再生能力还尚未阐明,有待进一步探索。2021年1月12日,PNAS在线发表了井冈山大学陆辉强团队的创新研究成果(doi: 10.1073/pnas.2009539118)。他们以模式动物斑马鱼为研究对象,设计了独特的鱼鳍切口再生模型,研究发现再生只能出现在切口的前端切面,而后端切面未表现出再生能力,表明鱼鳍表现出了面向末端的单向再生能力。同时,研究还发现后端切面处钙调磷酸酶活性远大于前端切面,表明钙调磷酸酶活性可能发挥对后端切面再生的抑制作用。进一步通过药物抑制剂抑制后端切面处的钙调磷酸酶活性,发现原本不具有再生能力的后端切口也出现再生现象。上述结果表明,脊椎动物肢体也可以具有面向前端的再生能力,其中钙调磷酸酶活性发挥着关键负性调控作用。该研究对于深入理解肢体再生调控机制和器官再生医学临床应用具有潜在的意义。■推荐人:孙永华

Science | 三基因互作图谱揭示蛋白的内在特征限制了重复基因的演化过程

重复基因(duplicate gene)如何在进化中保留并发生功能分歧一直是进化遗传学的核心问题之一。加拿大多伦多大学的Charles Boone团队绘制了酵母基因组中240个重复基因对与其他1200个基因间的三基因(trigenic)的遗传互作(genetic interaction or epistasis)图谱,发现30%的基因对存在功能冗余,即单敲一个拷贝时与1200个基因大都没有二基因(digenic)互作,而双敲时发现较多的trigenic互作。不仅如此,作者进而发现这30%的基因其蛋白不同区域有很强的相互绑定关系(entanglement),进化的空间较小;因此重复基因对经历了比较长的演化时间后依然维持较高水平的功能冗余(2020年6月26日发表,doi: 10.1126/science.aaz5667)。该工作的意义体现于三方面:1)自产大量三基因互作数据;2)传统的单基因和双基因敲除分析只能评估重复基因的冗余性,而三基因互作分析可揭示每个拷贝如何整合进遗传网络;3)各拷贝经常被假定各自独立、自由演化,entanglement暗示着这一假定或不成立。■推荐人:张勇


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遗传    2021, 43 (8): 715-716.  
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Science | 将小鼠胚胎干细胞体外诱导成为具备受精能力的卵子

一直以来,生殖生物学家都试图在体外制造出功能性的生殖细胞,以助力辅助生殖和开展生殖细胞的发育程序研究。近日,日本九州大学Katsuhiko Hayashi实验室构建了一个能够诱导小鼠胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)产生功能性卵泡的体外系统(2021年7月16日在线发表,doi:10.1126/ science.abe0237)。他们在前期将小鼠多能性干细胞诱导为原始生殖细胞样细胞(primordial germ cell like cells, PGCLCs)的基础上,进一步在体外对ESCs施以一系列多因子(WNT、BMP、SHH、RA)组合诱导,激活下游信号途径,将小鼠ESCs诱导分化为表达Nr5a1的胎儿卵巢体细胞样细胞(fetal ovarian somatic cell-like cells, FOSLCs)。研究人员将PGCLCs和FOSLCs进行三维细胞集群培养,形成的重组类卵巢体(reconstituted ovarioids)可以支持正常的卵子发生进程,并产生具备完全受精能力的成熟卵子。这一概念性成果为在体外规模化生产成熟配子提供了理论模型,并有望为生殖生物学和再生医学等研究提供有力工具。■推荐人:孙永华

Neuron | C9orf72缺陷促进小胶质细胞介导的衰老和蛋白淀粉样积聚中突触的缺失

C9orf72中非编码六核苷酸序列(GGGGCC)的重复扩增是神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的常见的遗传原因,并且这种重复扩增还会导致C9orf72蛋白表达缺陷以及毒性RNA和二肽重复蛋白(DPR)在神经元中的异常积聚。最近也有研究表明,C9orf72的表达缺陷加剧了自噬体与溶酶体运输的缺陷以及二肽重复蛋白(DPR)异常积聚,导致细胞死亡。除此之外,除了肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆,C9orf72重复扩增也已被报道出现在一系列神经退行性综合征中,其中包括阿尔茨海默病。近日,美国西达赛奈尔医学中心Robert H. Baloh团队以及巴洛神经外科研究所Rita Sattler团队的研究成果表明:C9orf72缺陷会促进小胶质细胞介导的衰老和淀粉样蛋白积聚中突触的缺失(2021年6月15日在线发表,doi:10.1016/j.neuron. 2021.05.020)。研究人员首先通过对青年和老年两个年龄段的的C9orf72+/+、C9orf72+/–和C9orf72–/–小鼠的Cd11b+的小胶质细胞进行RNA-seq,结果显示老年鼠C9orf72的缺失导致小胶质细胞转录本中1型干扰素(IFN)特征的增强,即表明C9orf72缺失促进了小胶质细胞内稳态特征的改变,并向炎症状态的进行转变。此外,研究人员还检测发现C9orf72–/–小胶质细胞的突触修剪活性增强,加强了对突触的吞噬,尤其是对皮层突触的吞噬,进而导致神经元功能的损伤并导致ALS/FTD/AD模型小鼠学习和记忆行为的缺陷。有趣的是,研究人员在检测C9orf72的缺失对蛋白淀粉样沉积的影响时发现C9orf72表达缺失小鼠的皮层和海马区的Aβ、淀粉样斑块沉积明显减少,并且有更多的小胶质细胞聚集在斑块周围,这也表明C9orf72缺失致使小胶质细胞功能改变而直接导致突触修剪增强,神经元功能损伤,而与蛋白淀粉样沉积的毒性积聚无关。该研究揭示了C9orf72在大脑中正常小胶质细胞功能以及突触完整性维持中的细胞自主性作用,是对C9orf72在神经退休性疾病致病机制中的深入探究,为ALS、FTD等神经退行性疾病的治疗提供了新思路。■推荐人:樊雯馨,韩俊海

Nature Genetics | 爪蟾三维基因组折叠动力学研究

细胞间期染色质是如何折叠的一直都不是很清楚。近期,南方科技大学侯春晖等团队利用染色质构象捕获结合基因沉默技术系统地研究了爪蟾基因组折叠的动态调控(2021年6月7日在线发表,doi: 10.1038/s41588-021-00878-z)。研究发现爪蟾胚胎发育中基因组TAD形成不依赖于合子转录激活,这与小鼠和果蝇类似而不同于人类;染色质重塑是TAD形成所必需的;TAD结构在不同的组织中是有变化的。一个有意思的发现是CTCF和cohesin非对称性地富集在TAD的一端,这与TAD形成的非对称性相一致,推测CTCF的方向性可能在启动cohesin环挤出中比较关键,在特定条件下cohesin/CTCF复合物能够在一个方向上进行染色质环挤出,直到在环挤出方向上遇到障碍物的阻滞(比如另外一个方向相向的CTCF)。总之,该工作系统性分析了爪蟾胚胎形成中染色质折叠的动态调控,加深了对染色质折叠机理的认识,奠定了以爪蟾作为模式生物研究三维染色质架构及基因调控的基础。■推荐人:吴强

Nature Methods | 组合流体索引实现超高通量单细胞RNA测序

单细胞RNA测序有助于揭示组织异质性和多样性,但在应对数百万级别数量细胞时,基于液滴的传统scRNA-seq技术既昂贵又耗时。奥地利科学院分子医学研究中心的科学家开发了单细胞组合流体索引技术(single-cell combinatorial fluidic indexing, scifi),该技术通过两轮索引从细胞过载的液滴中高精度解析大规模单细胞转录组数据(2021年5月31日在线发表,doi: 10.1038/s41592-021-01153-z)。在这项技术中,透化细胞的转录产物首先在96孔板或384孔板中通过逆转录被预索引条形码进行第一轮标记。随后,高度过载的标准微流控液滴发生器将含有预索引标记cDNA的细胞随机混合和封装,使大多数液滴接收多个细胞或细胞核。在这些过载液滴内部,转录本再被液滴特异的微流控条形码进行第二轮标记,这样双条码组合可以唯一识别来自同一单细胞的转录本。研究者验证了该技术的可行性,包括稳定的过载液滴的产生、透化细胞可以承受液滴产生器的压力,以及单个液滴的试剂足以对所有细胞进行第二轮索引等。研究者进一步利用scifi- RNA-seq对不同类型的人及小鼠细胞系进行阵列CRISPR筛选以研究TCR激活的关键调节因子。该技术有助于大规模降低百万数量级细胞的单细胞测序成本,促进复杂组织、器官及整个机体表征的研究,推进药物筛选,该技术将为精准医学研究提供技术支持。■推荐人:方向东

Molecular Plant/Plant Cell | 控制小麦长颖/长粒P1基因的克隆及功能解析

四倍体波兰小麦(Triticum polonicum)和六倍体半野生小麦新疆小麦(Triticum petropavlovskyi)具有相似的长颖穗部特征,控制该性状的基因位于7A染色体的P1位点上,具有相同的起源。中国农业大学小麦研究中心和南京农业大学作物遗传与种质创新国家重点实验室小麦遗传育种创新团队同一天背靠背在Molecular Plant发表了新疆小麦和波兰小麦控制长颖/长粒的P1基因研究成果(2021年5月25日在线发表,doi:10.1016/j.molp.2021.05.021和doi: 10.1016/j.molp.2021.05.022)。英国JIC研究所Cristobal Uauy课题组等也克隆了P1基因,相关研究成果发表在Plant Cell(2021年5月1日在线发表,doi:10.1093/plcell/koab119)。研究表明,波兰小麦和新疆小麦P1基因序列完全相同,从分子层面证实新疆小麦起源于波兰小麦。P1基因编码SVP类型的MADS转录因子VRT-A2,其第一内含子内部发生了序列插入(157 bp)/缺失(560 bp)变异,其中560 bp序列含有VRT-A2转录的关键负调控顺式元件,其缺失引发该基因的异位激活表达,而157 bp序列插入对该基因转录也起激活作用。近等基因系和突变体分析表明,P1可以增加穗长、粒长和千粒重等产量性状,但增加不育小穗数和减少总小穗数,克隆该基因并解析其作用机制,有望通过优化其表达水平提高作物产量。■推荐人:王秀娥

Cell | 细菌效应分子泛素化宿主的杀菌分子GSDMB逃避免疫清除

人gasdermin家族属于成孔细胞裂解素(pore- forming cytolysin),负责杀死被细菌感染的炎症细胞,该家族至少包括6个分子。其中,Gasdermin B (GSDMB)与多种遗传疾病有关,但是在致病菌感染免疫中的功能未知。近日,美国德克萨斯大学西南医学中心的Neal M. Alto实验室首次报道GSDMB的作用机理不同于其他gasdermin成员(2021年5月21日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.04.036)。GSDMB抑制细菌不通过裂解被感染的宿主细胞,而是识别革兰氏阴性细菌细胞膜上磷脂,直接杀菌。这也说明GSDMB是免疫细胞发挥杀菌功能的核心分子。自然杀细胞通过丝氨酸蛋白酶granzyme A (GZMA)激活GSDMB而杀菌。但是,细菌也进化出降解GSDMB的机制,抵御宿主免疫攻击。宿主细胞的GSDMB可以被福氏志贺菌分泌效应分子IpaH7.8泛素化,继而被26S蛋白酶体降解,防止细菌被NK细胞裂解。未来需要研究GSDMB靶向的致病菌种类,以及先天免疫GZMA/GSDMB信号轴在致病菌感染免疫中的作用大小。■推荐人:谢建平

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Molecular Plant | 发现生长素调控水稻粒型的新机制


水稻是世界重要的粮食作物,水稻的粒型是影响水稻产量的重要因素之一。到目前为止,已经分离出若干影响粒型的基因,而关于粒长和粒重的调控机制尚未完全清楚。中国农业科学院(深圳)农业基因组研究所钱前院士团队与浙江大学、内蒙古大学以及中国水稻研究所等多个团队合作,在9311和日本晴的重组自交系中鉴定出一个粒长和粒重数量性状位点qGL5,并将其精细定位到一个候选基因OsAUX3上(2021年6月27日在线发表,doi: 10.1016/j.molp.2021.06.023)。研究证明,生长素响应因子OsARF6直接与OsAUX3启动子上的生长素调控元件结合,通过改变颖壳细胞生长素的含量和分布,从而改变水稻的粒长和粒重。同时证明,OsARF6受到miR167a的抑制,且与生长素信号负调控因子OsIAA8/20互作。该研究揭示了通过生长素相关基因调控水稻粒长和粒重的新机制,为水稻粒长和粒重的分子调控提供了新的视角,为水稻产量乃至其他谷类作物的遗传改良提供了新的候选基因。■推荐人:王丽娜,陈德富

Nature Plants | 发现氧化还原依赖的植物耐冻新机制



低温会影响植物的正常生长发育,给农业生产带来损失。为应对低温胁迫,植物进化出了低温适应机制,即暴露在非冰点低温时,植物会通过细胞代谢的重编程和组织结构的重塑实现低温耐受性。低温响应转录因子CBF(C-repeat-binding transcrip­tion factor)是AP2/ERF转录因子家族中的一员,在低温适应中发挥重要作用。CBF的表达受到低温信号和激素信号等多方面的调控,在植物生长发育和低温适应中具有多种功能。植物需要精准调节CBF的活性以适应不同温度下生长发育与耐冷的平衡,但这一精准调控机制仍不清楚。韩国庆尚大学Sang Yeol Lee团队通过鉴定CBF的互作蛋白,发现h2型硫氧还原蛋白Trx-h2通过氧化还原反应诱导CBF蛋白的结构转换,激活CBF蛋白的活性从而增强植物抗冻性(2021年6月21日在线发表,doi: 10.1038/ s41477-021-00944-8)。在常温下,Trx-h2通过Gly2的肉豆蔻酰化作用锚定在细胞质膜上,经低温诱导后Trx-h2去肉豆蔻酰化并转移至细胞核,入核后的Trx-h2将CBF蛋白从失活的寡聚物结构还原为具有活性的单体结构,从而激活CBF下游基因的表达以增加植物抗冻性。该研究揭示了低温诱导的氧化还原变化调控CBF蛋白结构转换与活性的新机制,为后续植物耐低温机制的研究奠定了基础。■推荐人:于绪琛,许操

Science | 猪尾鼠具有回声定位能力


回声定位是利用反射的声音来感知环境特征。最近,中国科学院昆明动物研究所施鹏研究员课题组及其合作者,通过一系列强有力证据表明啮齿目猪尾鼠属(Typhlomys)是除已知的小蝙蝠和齿鲸外,一类全新的具有回声定位能力的哺乳动物(2021年6月18日在线发表,doi: 10.1126/science.aay1513)。该研究通过行为学实验、形态学解剖、进化基因组学和基因功能分析等多个证据链,发现猪尾鼠能通过听觉和超声波脉冲在黑暗中定位和躲避障碍物,形成与喉部回声定位蝙蝠相似的生理结构。而且,基因组水平的与听力相关基因和与回声定位相关的明星基因prestin在猪尾鼠和已知的回声定位哺乳动物之间发生了明显的趋同进化。该研究增加了对回声定位哺乳动物的新认识,同时也进一步说明了基因水平上的趋同进化是理解复杂生物学功能和表型等趋同特征的重要遗传学基础。■推荐人:于黎

Cell | 从鼻到脑的肽能神经通路介导喷嚏反射

打喷嚏是一个重要的呼吸反射,有利于清除呼吸道中有害的环境刺激物和病原体,对机体健康有利。一次喷嚏可产生4万个带有病毒的液滴,并可在周围7~8 m范围内悬浮长达10 min。打喷嚏常与过敏性鼻炎或病毒性的呼吸道感染相关,是包括新冠肺炎病毒SARS-CoV-2和中东呼吸综合征病毒MERS-CoV在内的呼吸道病毒传播的重要途径。虽然在猫和人的脑干三叉神经脊腹内侧核中发现了可激发喷嚏的区域,但是其确切的神经调控环路并不清楚。近日,美国圣路易斯华盛顿大学刘琴实验室基于新构建的小鼠模型,深入探究喷嚏反射的发生机制,首次描绘了从鼻感觉神经元到呼吸中枢神经元介导喷嚏反射的肽能神经通路(2021年6月15日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.05.017)。研究人员首先应用两步反向的筛选策略,确定打喷嚏的信号分子及喷嚏诱发区域中必须的神经元群,分别是NMB (neuromedin B)神经肽和Trpv1+小直径感觉神经元。随后,应用神经元追踪、电生理记录和行为研究等策略对喷嚏诱发区域的投射目标进行探索,并锁定了尾腹侧呼吸核团(caudal ventral respiratory group, cVRG)为直接投射目标,进而驱动喷嚏的发生。这一新通路的发现促进了对由化学和过敏刺激介导的喷嚏反射背后神经机制的深入理解,对病理性喷嚏的临床治疗具有指导意义。此外,研究人员也提出了一些问题,如Trpv1+/NMB+鼻感觉神经元中专一介导喷嚏反射的子神经元集未被确定;对于其他类型的喷嚏反射,如机械刺激、强光、冷空气和病毒感染等,是否由相同的肽能神经通路介导,仍需更进一步的研究。■推荐人:朱波峰

Briefings in Bioinformatics | 一种利用共突变模块分析新冠病毒进化和传播模式的分子遗传学新方法

新冠病毒(SARS-CoV-2)已在全球范围人群中广泛传播和大流行,产生了大量的病毒变异体和高度的遗传多样性,这对病毒的感染性和致病性产生了不同程度的影响,并可影响到疫苗的保护效率,精确的新冠病毒变异体分类是了解其进化和传播模式的关键。既往基于病毒分离株和突变数量、病毒株的时空分布变化、病毒种群遗传热点等进行系统发育树的划分和推断方法具有较多的不确定性,因而难以确定不同亚型之间的系统发育关系。中国医学科学院系统医学研究中心蒋太交课题组提出了一种更有效的新冠病毒分类的新方法(2021年6月14日在线发表,doi:10.1093/bib/bbab222)。该课题组基于包含至少两个新冠病毒共替代突变核苷酸(co- substitued nucleotide)组成的共突变模块(co-mutation modules),对新冠病毒种群进行分组,并根据共突变模块的数量进一步确定了病毒种群之间的系统发育。该方法可更为准确地揭示病毒种群之间的进化关系,可通过时空分析显示不同流行时期特定的共循环病毒群体,在有优势病毒株群体存在情况下,能区分多个平行进化的病毒亚群,无需构建复杂的系统发育树也能基于已识别的共突变模块对新冠病毒的传播进行追踪。此外,课题组还开发了一个网络服务器,用于对新冠病毒的基因组进行分组及时空分布的可视化分析。这一方法能有效捕捉新冠病毒的进化和传播模式,有助于指导对新冠病毒大流行的预防和控制。■推荐人:杨昭庆

Nature | 宿主通过泛素化修饰细菌脂多糖抗击细菌感染

经典的泛素化涉及E3泛素连接酶和蛋白质底物。宿主抗击细菌(如沙门氏菌)感染的过程涉及对细菌和宿主蛋白质的泛素化。近日,英国剑桥大学Felix Randow实验室首次报道了细菌脂多糖可以被泛素化,宿主利用特殊的酶泛素化脂多糖,抗击细菌感染(2021年5月19日在线发表,doi: 10.1038/s41586- 021-03566-4)。研究人员利用脂多糖合成缺陷的沙门氏菌突变体和超分辨率成像(super-resolution imaging)技术分析了从人细胞分离的不同感染阶段的泛素化,发现脂多糖被泛素化。进一步通过遗传学、生物化学等手段,利用从人细胞提取物作为泛素化酶、细菌类脂A或者各种截短的脂多糖,构建了体外泛素化系统,排除了蛋白质的氨基被泛素化的可能性,确证泛素化的底物是脂多糖,而且是脂多糖的类脂A,泛素化可能发生在类脂A的羟基或者磷酸基团。接着,通过一系列的蛋白纯化,鉴定了宿主负责泛素化脂多糖的酶是RNF213。该酶与罕见病—烟雾病(moyamoya)有关。烟雾病的特征是双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞,并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病,其颅底异常血管网在脑血管造影图像上形似“烟雾”,因而称为“烟雾病”。RNF213的动力蛋白样AAA+功能域(dynein like AAA+ domain)负责泛素化脂多糖,而不是传统E3连接酶的RING功能域(RING domain)。RNF213的4个半胱氨酸和2个组氨酸组成的CHC3H模体(motif)非常关键,负责招募线性泛素化组装复合体LUBAC,激活免疫反应,并招募自噬受体(autophagy receptor)蛋白,促进自噬体(autophagosome)形成。这是首次报道脂类被泛素化修饰。该研究也提出了更多新问题,如RNF213如何识别脂多糖,其动力蛋白样AAA+功能域如何发挥功能?同时也提示泛素系统还有许多未解之谜,包括可能还存在RNF213之外的其他泛素化机制,泛素化底物也不仅仅是蛋白质和脂类。■推荐人:谢建平

Plant Cell | 锌指结构B-box蛋白作为植物生物钟新组分调控近日节律

植物生物钟由核心振荡子(Core oscillators)构成多重转录–翻译反馈环路,精细调控着分子、生化、生理及动物行为上的近24小时节律,与环境授时因子信号的周期性变化的保持同步,维持机体的环境适应能力。拟南芥生物钟组分PSEUDO-RESPONSE REGULATORs (PRR)家族中的PRR9,7,5,3,1基因从清晨到夜间时序性达到转录高峰;目前研究表明PRRs与PIFs和TOPLESS家族互作,共同抑制清晨相位的CCA1等表达,但有关PRRs抑制靶基因转录的作用机理仍不清楚。河南大学作物逆境适应与改良国家重点实验室徐小冬教授、谢启光教授与中国科学院植物研究所王雷研究员合作完成了题为 “BBX19 fine-tunes the circadian rhythm by interacting with PSEUDO-RESPONSE REGULATOR proteins to facilitate their repressive effect on morning-phased clock genes” 的研究论文(2021年5月14日在线发表,doi:10.1093/plcell/koab133)。该研究发现锌指结构转录因子BBX18和BBX19从清晨到傍晚次序招募PRR9、PRR7和PRR5蛋白,在白天形成BBX19- PRRs转录复合体,直接抑制CCA1RVE8等生物钟核心基因的表达进而维持近日节律。该研究成果揭示出植物生物钟转录-翻译反馈环路中新的运行机制。该课题得到国家自然科学基金委、河北省自然科学基金重点项目及中国科学院战略先导研究计划项目的支持。■推荐人:徐璎

Science | 发现心肌细胞增殖与去分化的关键因子

成年哺乳动物的心肌细胞再生能力非常有限,如何提高心肌细胞的再生能力,促进损伤心脏的修复,是目前心血管疾病面临的重要问题。斑马鱼与哺乳动物不同,其心脏受损后可以有效地进行再生,这一过程需要成熟心肌细胞去分化和增殖,但这种机制尚不清楚。澳大利亚张任谦心脏研究所Kazu Kikuchi研究组通过构建条件性klf1基因表达品系斑马鱼,发现Klf1基因作为一种遗传开关,在心脏损伤后启动心肌细胞增殖,进而修复受损心脏(2021年4月9日发表,doi: 10.1126/science.abe2762)。Klf1是红细胞特异性转录因子,研究组通过构建klf1基因心脏特异性敲除、条件性过表达和雌激素受体调节品系,发现斑马鱼心脏再生需要心肌klf1,其仅在心脏损伤后才会开启,改变未受损心肌细胞代谢途径,使其继续分裂形成新的心肌细胞,进而修复心脏。该研究确定Klf1是一种有效的心肌细胞再生调节因子,为修复再生不良的人类心脏提供了可能的治疗策略。■推荐人:张岩

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遗传    2021, 43 (6): 523-525.  
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Developmental Cell | 成纤维细胞去分化是断肢再生成功的决定因素

       脊椎动物中只有两栖动物能够再生断肢。有尾两栖动物蝾螈在一生各阶段都可以再生断肢,而无尾两栖动物爪蛙在变态后只有很有限的断肢再生能力。爪蛙断肢能够形成再生芽基,但其再生仅限于形成棘状软骨,而且不分节,即没有图式建成。是什么因素导致爪蛙断肢再生发生了缺陷?爪蛙断肢芽基的细胞,与蝾螈芽基细胞究竟有什么不同?近期,奥地利维也纳分子病理研究所的Elly Tanaka与其合作者报道了对这些问题,特别是针对芽基细胞异同的研究结果(2021年5月17日在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2021.04.016)。利用遗传标记结合单细胞测序技术及组织、细胞移植等手段,该研究详细分析了爪蛙断肢芽基与蝾螈断肢芽基细胞的单细胞转录水平上的异同。与蝾螈相同,成体爪蛙的芽基细胞亦来自于结缔组织,但真皮来源的细胞极少能参与到断肢的再生软骨中,提示爪蛙的结缔组织来源细胞可能并没有像蝾螈一样发生完全的去分化。单细胞测序分析结果也直接表明爪蛙的芽基细胞仅发生了部分去分化,不具有胚胎肢芽的特征,而蝾螈断肢芽基细胞的去分化程度达到了100%胚胎肢芽的程度。通过一系列芽基细胞移植(如断肢芽基移植到早期发育中的肢芽)功能实验,结果证明这些未完全去分化的爪蛙断肢芽细胞本身,而不是系统性或断肢局部的微环境造成了爪蛙断肢再生的失败。经过变态过程的爪蛙断肢芽基细胞去分化重新形成软骨的过程可能被“重编程”了。总之,该研究说明成纤维细胞的去分化程度决定了断肢能否完全再生。尽管该研究也存在一定的不足,如未实现蝾螈与爪蛙断肢芽基的异种移植,不能排除蝾螈存在某种特殊因子诱导蝾螈芽基细胞发生完全去分化,但此研究对哺乳动物器官再生研究仍有很好的启示。■推荐人:林古法

Science Advances | 胶质母细胞瘤中染色质转录活性图谱

胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)是一种恶性脑部原发性肿瘤。通常情况下,它的发病更常见于成年患者。基于基因表达、DNA甲基化和基因组变异的分子图谱结果,对GBM的研究起到重要的推进作用,有助于GBM的临床诊断和治疗。然而肿瘤的异质性对肿瘤的临床治疗是个挑战,调控肿瘤内在转录多样性和亚型身份的增强子结构(enhancer architectures)和核心调控环路(core regulatory circui­tries, CRC)仍然未被阐述。新加坡国立大学H. Phillip KOEFFLER课题组徐良和陈烨博士通过绘制H3K27ac图谱,分析了95个GBM活检组织样本、12个正常脑组织样本和38个对应的细胞系的转录调控活性景观。联合转录组结果,对比分析了正常脑组织和GBM间特异性增强子结构和CRC,定义了新的肿瘤异质性结果。将GBM根据分子亚型分为4种,包括AC1-mesenchymal、AC1-classical、AC2-proneural 和AC3-proneural (2021年4月30日在线发表,doi: 10.1126/sciadv.abd4676)。此外,该研究揭示了在GBM中依赖于超级增强子驱动的转录因子、长链非编码RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)和若干重要药物靶标蛋白驱动了肿瘤的发生发展。该研究结果提供了GBM的分子分型、发病机制和治疗干预的新思路和新见解,将为推动该疾病研究领域的发展提供重要的资源和数据支持,也可为其他遗传性疾病的研究提供有益参考。■推荐人:徐璎

Nature | Archives of Toxicology | 精准检测低频突变新技术的开发与应用

目前的DNA测序方法存在一定的测序错误,对DNA突变的检出率有不同程度的限制,影响了测序在肿瘤、遗传病和衰老等疾病研究以及在环境诱变剂评估检测方面的应用。发展精准的低频突变检测的测序技术具有重要的意义。为了提高测序的准确性,人们已经开发了一些一致性测序的方法,例如对DNA的单个分子进行条形码编码,并对每个分子进行多次测序,从而减少单分子测序的错误率。2021年4月28日, Nature 杂志在线发表了英国Wellcome 桑格研究院的Robert J. Osborne和Iñigo Martin­corena作为通讯作者的“单分子分辨率下的体细胞突变”论文,报道了他们最近开发的nanorate测序(NanoSeq)技术及其在体细胞突变检测中应用(doi: 10.1038/s41586-021-03477-4)。这是一种双重独立校正测序技术,DNA测序错误低于5×10−9,比典型的体细胞突变负荷低两个数量级,可以研究任何组织中的体细胞突变。他们利用这种测序技术精准研究了几种组织中分裂和非分裂细胞的体细胞突变情况,结果发现无论有没有细胞分裂,细胞在整个生命过程中以恒定的速率积累体细胞突变。这表明,独立于细胞分裂的突变过程是体细胞突变的重要因素。

与上述精准检测测序技术类似的是日本国家健康科学研究所Takayoshi Suzuki和上海交通大学栾洋教授联合开发了一种无PCR的缩短双链独立一致性测序方法PECC-Seq,可以将测序错误频率降低到10−7以下,具有全基因组超罕见突变检测的潜力(2020年7月31日在Archives of Toxicology在线发表,doi: 10.1101/2019.12.22.886440)。环境诱变剂诱变率低,过去只能通过转基因动物报告基因方法进行检测,不仅昂贵、繁琐复杂,而且局限性较大,该一致性低频突变检测技术则表现出较好的应用前景。■推荐人:卢大儒

Science | 具有表观遗传修饰的核苷可作为BRCA突变耐药肿瘤治疗的增效剂

参与同源重组修复DNA双链断裂的抑癌基因BRCA1BRCA2突变会导致细胞积累突变的DNA,表现出与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌等密切的相关性。靶向DNA损伤备用修复蛋白—多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)的抑制剂可以导致细胞进一步积累DNA变异,杀死癌细胞。但是,肿瘤很快产生耐药性。为寻找PARP抑制剂增效靶标,英国、德国的研究人员采用全基因组CRISPR-Cas9技术和不能解离重组中间产物的同源重组缺陷(HR-deficient)细胞—eHAP MUS81−/−细胞进行筛选,结果发现如果抑制负责阻止羟甲基脱氧尿苷单磷酸摻入DNA的清除因子DNPH1,则可以增强或者恢复BRCA突变的癌细胞对PARP抑制剂的敏感性(2021年4月9日在线发表,doi:10.1126/science.abb4542)。进一步研究发现,单链单功能尿嘧啶DNA糖苷酶SMUG1和hmdU具有联合增效作用,PARP阻滞、DNA复制叉破坏、DNA双链断裂和凋亡都与其最终增效有关。该研究表明,羟甲基脱氧尿苷、DNPH1抑制剂和PARP抑制剂“三管齐下”可能是未来解决BRCA突变肿瘤耐药的新途径。■推荐人:谢建平

Nature Genetics | 国际小鼠表型分析联盟提供5061个基因敲除小鼠系资源

在体研究对于多器官系统的功能解剖和整个生物体的生理至关重要,而实验小鼠仍然是研究哺乳动物(尤其是人类)病理生物学的典型动物模型。国际小鼠表型分析联盟报道了在C57BL/6N遗传背景上,通过靶向小鼠胚胎干细胞重组方法,已经产生了5000多个基因突变的小鼠模型。迄今为止,这些小鼠品系进行了从出生到4月龄的系统性、无偏见表型分析,其中包含了400多个生理参数。数据表明,总共有72%的品系显示至少出现一种指标异常,其中35.8%的品系出现部分或完全致死。所有表型数据通过严格的质控,并且均可通过https://www.mousephenotype.org/从EMBL-EBI托管的IMPC数据库免费获得(2021年4月8日发表,doi: 10.1038/s41588-021-00825-y)。南京大学模式动物研究所和苏州大学剑桥–苏大基因组资源中心也参与了该项目的研究,研究得到了科技部发育编程及其代谢调节重点专项的支持(2018YFA0801100)。■推荐人:徐璎

Nature Genetics | SYK基因功能获得性突变导致人类及小鼠免疫失调

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)是非受体酪氨酸激酶Src家族的一员,在免疫细胞中广泛表达,直接与免疫细胞受体(如B细胞体、Fcγ受体等)结合,参与多种信号通路的激活。SYK在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性哮喘和鼻炎等多种自身免疫相关疾病中发挥着重要的作用,但临床上一直没有发现SYK的致病性突变。近期,复旦大学附属儿科医院黄瑛课题组、华东师范大学李大力课题组以及加拿大多伦多儿童医院Aleixo M. Muise课题组合作发现SYK基因的功能获得性突变(gain-of-function)会导致人及小鼠免疫失调和全身性炎症(2021年3月29日在线发表,doi: 10.1038/s41588- 021-00803-4)。研究者通过对一例极早发型多器官炎症患儿全外显子测序,发现其携带有SYK基因1649位C>A的杂合突变,引起550位氨基酸由丝氨酸(Ser)变为酪氨酸(Tyr) (c.1649C>A,p.S550Y),该突变导致磷酸化SYK蛋白水平显著增加,相应下游信号通路广泛被激活。研究者随后在全球各地还发现了5例类似的SYK激活型致病突变。为了确证该突变是导致人类免疫失调的功能获得性突变,研究者利用CRISPR/Cas9技术快速构建了模拟患者S550Y点突变(小鼠中为S544Y)小鼠模型。突变小鼠在5周龄时开始出现自发关节炎症状,并在免疫细胞的成熟分化方面也与患者有着类似的缺陷,有力地证明SYK点突变是导致病人免疫失调的原因。更重要的是,利用SYK抑制剂对发病小鼠进行药物干预及移植野生型小鼠的骨髓细胞均能显著改善Syk点突变小鼠的关节炎表型,为疾病的治疗提供了潜在的治疗策略。总体而言,本研究工作首次确定了SYK的功能获得性突变可以导致人类免疫失调相关疾病的产生;同时还获得了自发关节炎的小鼠模型,这可能是第一例报道的模拟人类突变导致自发关节炎的模型,将为关节炎发生机制研究、药物效果评价以及精准基因治疗等提供可靠的实验动物模型。■推荐人:李大力

Nature | 巨噬细胞分泌NAMPT促进肌肉再生

巨噬细胞在机体发育、稳态维持、组织修复和再生过程中,除了发挥它的免疫功能,还会发挥非免疫功能。澳大利亚莫纳什大学Peter D. Currie实验室和荷兰乌特勒支大学医学中心Jeroen Bakkers实验室的研究人员利用模式动物斑马鱼活体成像的优势,观察到巨噬细胞在肌肉再生过程中为肌肉干细胞提供暂时的、利于增殖的微环境(2021年2月10日在线发表,doi.org/10.1038/s41586-021-03199-7)。他们利用标记巨噬细胞的转基因鱼,发现肌肉损伤后,巨噬细胞会快速到达伤口处,根据驻留时间和形态可大致分为两类:暂时(transient)和长期(dwelling)的巨噬细胞。而且,他们利用单细胞测序和特异性细胞清除等方法,鉴定出一群高表达mmp9的dwelling巨噬细胞,这群细胞通过与肌肉干细胞的紧密互作,触发肌肉干细胞增殖。进一步研究发现,巨噬细胞分泌的NAMPT与肌肉干细胞上的膜受体CCR5结合,促进肌肉干细胞增殖。同时,他们也在哺乳动物小鼠体内证明NAMPT也有利于肌肉再生。这项研究提出巨噬细胞通过提供有丝分裂刺激,特别是通过NAMPT配体和CCR5受体结合,直接调节肌肉干细胞增殖,为骨骼肌损伤和疾病提供了一种治疗思路和方式。■推荐人:刘峰

Science | 颅神经嵴细胞跨胚层分化潜能与多能因子Oct4重新激活密切相关

Waddington表观遗传景观图展示了细胞的分化潜力随着胚胎发育的进程越来越小。然而,脊椎动物胚胎中存在一群过渡态细胞群体–颅神经嵴细胞(cranial neural crest cells, CNCCs),其分化模式却挑战了这一认知。CNCC起源于外胚层且分化为典型的外胚层细胞类型,但CNCC同时也可以分化产生中胚层相关的间充质细胞。但是,关于CNCC如何跨胚层分化一直无法解释。2021年2月5日,Science在线发表了美国斯坦福大学医学院Joanna Wysocka团队的创新性成果(doi:10.1126/science.abb4776)。他们发现CNCC跨胚层分化潜能的获得与多能性转录因子Oct4重新激活有关。应用单细胞转录组测序及分析,研究人员鉴定了一群处于哺乳动物CNCC发育早期阶段的前体细胞,这一细胞群体表达典型的多能性转录因子。结合谱系追踪以及功能缺失等实验,他们进一步确认这群前体细胞能产生CNCC并参与颅面结构形成。表观基因组分析发现,表达Oct4的CNCC前体细胞的染色质可及性图谱与多能性上胚层干细胞(epiblast stem cell)的染色质图谱大致相似。以上分析及实验证明了CNCC前体细胞通过短暂地重新激活多能性因子(Oct4)转分化生成中胚层间充质细胞,经历了一个自然的体内重编程事件。然而,多能性转录因子重新激活这一机制是否仅适用于CNCC,以及细胞命运的可塑性是否能够应用于再生医学,仍是今后值得探讨的科学问题。■推荐人:夏均,刘峰


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38. 编委推荐文章
遗传    2021, 43 (4): 289-290.  
摘要541)      收藏

Developmental Cell | m6A去甲基化酶在胚胎发育和组织稳态中的生理意义

 N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍的mRNA修饰之一,m6A修饰的动态变化由甲基转移酶(Writer)、去甲基化酶(Eraser)和阅读蛋白(Reader)等蛋白复合物共同调控。FTO是主要的m6A去甲基化酶之一,最初被认为可能与纤毛病和肥胖症有关联,然而其生理意义及潜在的作用机制仍然是一个悬而未决的问题。韩国首尔大学Narry Kim实验室通过爪蟾、小鼠和人类细胞澄清了这一问题,发现FTO在运动纤毛发生(motile ciliogenesis)中的保守调控作用,并揭示其机制主要是通过去甲基化从而稳定纤毛发生主导转录因子FOXJ1的mRNA (2021年3月23日在线发表,doi:10.1016/j.devcel.2021.03.006)。爪蟾胚胎中FTO的缺失导致广泛的运动纤毛缺陷,并且发现FOXJ1是引起该表型的主要靶标之一。在人类气道上皮细胞中,FTO的敲低同样导致FOXJ1 mRNA的不稳定、纤毛细胞的丢失以及杯状细胞的增生。FTO基因敲除小鼠在过敏实验中表现出强烈的哮喘样表型,这归因于气道上皮中纤毛细胞的缺陷。该研究揭示了RNA动态修饰在胚胎发育和稳态维持中的重要作用,也为运动纤毛的发生提供了新的调控机理。■推荐人:严冬 

Science | III型分泌系统效应因子形成强大而灵活的细胞内毒力网络 

许多革兰氏阴性病原体的感染依赖于III型分泌系统(T3SS)外排的毒力效应因子。众多效应因子形成一个强大的网络,劫持宿主细胞的重要生命过程,但关于这个网络的组成特征和运作方式一直以来尚不清楚。英国帝国理工学院(伦敦) Gad Frankel 实验室发现在鼠柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)中,T3SS效应因子形成的毒力网络不但强大,而且可以在大量减员的情况下保持网络有效和毒性(2021年3月12日在线发表,doi: 10.1126/science.abc9531)。通过分析不同T3SS效应因子组合形成的毒力网络,研究确定形成有效网络的极限:最多丢失19个彼此不相关的效应因子或者10个与小肠上皮细胞免疫应答相关的效应因子。此外,研究还发现效应因子网络的组成有助于宿主适应,不同效应因子网络触发显著不同的免疫反应,同时也诱导了保护性免疫。利用大量不同突变组合的数据,该实验室建立了能够推算细菌在宿主定植结果的机器学习模型,利用效应因子网络有效性的限制因素,获得了预测可替代网络功能的能力。■推荐人:高海春 

Nature Biotechnology | 基于Nanopore测序的环形RNA数据挖掘新技术 

环形RNA是一类在真核生物中广泛存在的具有特殊环状结构的RNA分子。鉴于环形RNA与其相对应的线性mRNA的相似性,从短读长测序数据中重建环形转录本序列具有很大的挑战性。以前的环形RNA识别方法受到剪接位点、成环机制和细胞器分布等先验知识的局限,很难从头发现新类型的环形RNA分子。中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究团队建立了基于纳米孔技术对环形RNA进行富集和全长测序的实验技术,与既往方法相比,富集效率提升20倍以上,同时还建立了相应环形RNA识别、重建和定量的新算法(2021年3月11日在线发表,doi:10.1038/s41587-021-00842-6)。利用该方法,可系统解析了成年小鼠大脑中环形RNA多样性,包括此前所忽略的线粒体来源的和转录通读所产生的环形RNA。利用该方法,还发现了一类新型的内含子自连环形RNA (intronic self-ligated circ?RNAs),它们表现出特殊的剪接和表达模式。该研究丰富了人们对环形RNA的组成及结构的认识,为深入了解这一类特殊的RNA分子奠定了方法学基础。■推荐人:赵方庆

 Nature | 发现m6A调控细胞命运的新机制 

m6A修饰在多种生物学过程中发挥转录后调控的功能,但其在哺乳动物胚胎发育早期细胞命运决定过程中的调控机制尚不明确。中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯团队近期研究发现,m6A通过其识别蛋白YTHDC1招募SETDB1在转座元件(transposable element, TE)区域建立H3K9me3修饰,进而沉默逆转录转座子和Dux等基因以维持小鼠胚胎干细胞命运(2021年3月3日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-03313-9)。具体来说,在小鼠胚胎干细胞中敲除Ythdc1会导致细胞命运向2-细胞类似状态转变,回救实验证明这种转变依赖YTHDC1对m6A的识别。进一步发现YTHDC1靶向一类有m6A修饰的TE RNA,同时染色质TE区域富集H3K9me3抑制型组蛋白修饰,因此这类TE RNA在胚胎干细胞中通过转录和转录后调控被沉默,TE RNA的沉默可以防止胚胎干细胞命运回到2-细胞类似状态。最后,研究人员发现YTHDC1识别m6A修饰的TE RNA有助于其靶向染色质TE区域,并招募SETDB1对该区域进行H3K9me3修饰。该工作揭示了RNA水平m6A修饰与染色质水平H3K9me3修饰互作调控细胞命运决定的新机制。■推荐人:张一帆,刘峰 

Science | 发现成体肝细胞来源的特定肝小叶区域

 作为机体非常重要的五脏之一,成体肝脏具有新陈代谢、免疫防御、解毒与消化等重要的功能。成体肝脏在生理稳态和损伤再生过程中,肝细胞的来源一直是极具争议且亟待解决的问题。2021年2月26日,Science同时在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周斌实验室和得克萨斯州立大学西南医学中心儿童研究所Hao Zhu实验室的研究成果。他们通过多种新型的谱系示踪技术,揭示了肝脏中肝小叶的中间区肝细胞具有更强的增殖能力,是新生肝细胞的主要来源。周斌实验室利用新型的广谱性和细胞特异性增殖示踪技术(proliferation tracer, ProTracer),直观、精准、长时程地标记和检测了增殖性肝细胞的特定区域(2021年2月26日在线发表,doi: 10.1126/science.abc4346)。Hao Zhu实验室采用14种肝小叶区域特异性的转基因小鼠品系,全面性、系统性、精准性地示踪了增殖性肝细胞的特定空间分布,并揭示了增殖性的肝细胞受IGFBP2-mTOR-CCND1信号通路调控的分子机制(2021年2月26日在线发表,doi: 10.1126/science.abb1625)。殊途同归,两个实验室采用不同的示踪技术,均发现了肝细胞的空间异质性,揭开了新生肝细胞主要来源于肝小叶中间区的奥秘。这一重大发现不仅统一了肝脏生物学中的认知,也为肝脏再生与疾病治疗提供了理论基础。■推荐人:高素伟,刘峰 

Nature Plants | 通过CRISPR-Cas9技术对CLE进行基因编辑,提高玉米产量性状 

在作物驯化过程中,有些产量性状的形成与分生组织(meristem)的增大有关。分生组织的发育受CLAVATA-WUSCHEL (CLV-WUS)路径CLE小肽信号的调控。但CLE基因突变后,会产生剧烈的表型变化,无法在育种和生产中有效利用。最近,美国冷泉港实验室(CSHL) David Jackson研究组通过CRISPR-Cas9基因编辑技术,对3个CLE基因进行了编辑,获得了效应较弱的突变体,仅部分增大分生组织,从而有效地提高了玉米的产量性状(2021年2月22日在线发表,doi:10.1038/s41477-021-00858-5)。ZmCLE7和ZmFCP1是两个抑制分生组织发育的CLE小肽基因。通过CRSIPR-Cas9技术对ZmCLE7和ZmFCP1的启动子进行编辑,获得了多个部分调低ZmCLE7和ZmFCP1表达的弱突变体,可以在维持果穗正常发育的前提下,增加籽粒行数和籽粒产量。ZmCLE15是一个与ZmCLE7有部分功能冗余的同源基因。通过基因编辑获得了ZmCLE15的功能缺失突变体,也能维持果穗正常发育,并增加籽粒行数和籽粒产量。该研究是通过基因编辑技术提高作物产量性状的成功案例。■推荐人:宋任涛 

Science Advances | 精子miRNA介导抑郁症代际遗传 

抑郁症成因复杂并可跨代遗传,然而患病亲本与子代高患病风险的关联机制尚不明确。随着表观遗传学研究的逐步深入,人们发现表观调控可为解析这类跨代遗传提供可能。近日,南京大学陈熹、朱景宁和张辰宇教授的研究团队在精子miRNA介导抑郁症代际遗传方向取得了重要进展(2021年2月10日在线发表,doi:10.1126/sciadv.abd7605)。该研究发现,雄性抑郁症小鼠可通过精子miRNA表达谱的变化将“抑郁”的信息传递给子代小鼠,产生抑郁。为验证上述过程中关键miRNA的直接作用,他们将“致抑郁”miRNA注射到正常受精卵,发现其后代同样表现出抑郁症状;而下调这些“致抑郁”miRNA的表达则可削弱抑郁表型。结合高通量测序数据分析发现,miRNA的上调影响了早期胚胎中关键基因的表达,导致子代神经发育存在紊乱,进而使得子代在压力诱导下更易产生抑郁。这一新发现不仅拓展了人们对精子介导表观遗传的认识,同时为抑郁的跨代遗传提供了新的分子机制。此外,他们通过人为干预精子中miRNA的表达水平,实现了对子代抑郁的治疗。这为抑郁症未来的诊断和遗传干预提供了新的靶点和思路,具有一定的临床应用潜力。■推荐人:刘默芳

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39. 编委推荐文章
遗传    2021, 43 (3): 197-198.   DOI: 10.16288/j.yczz.21-000
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Nature | 百万年前的古DNA数据反映猛犸象遗传历史


古DNA数据可以直接反映生物种群演化的动态历史。虽然DNA片段在理想环境下的理论保存时间超过一百万年,但是由于古DNA保存受到诸多条件的影响,现有古DNA研究难以涉及更新世物种形成等早期演化问题。此前研究获取的古DNA数据最早只能追溯到78~56万年前,近日,瑞典古遗传学研究中心等单位的研究人员,在西伯利亚永久冻土层出土的3例更新世早、中期猛犸象牙中,成功提取并测序了核基因信息,其中2例距今时间超过一百万年(2021年2月17日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-03224-9)。最古老的Krestovka样本显示其代表一个此前没有认识到的早期猛犸象种群。进一步分析显示,美洲的哥伦比亚猛犸象Mammuthus columbi核基因组由38%~43%的Krestovka猛犸象和57%~62%真猛玛象M. primigenius成分混合而成。此外,研究还发现百万年前的猛犸象已经适应了寒冷环境。该研究达到了古DNA获取的理论时间上限,为古DNA技术在更新世材料的应用提供了成功范例,也为古DNA技术探究早期物种形成提供了新的研究思路。■ 推荐人:付巧妹


Cell Metabolism | 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽调控代谢的相关信号通路


葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)可通过影响胰岛素和胰高血糖素的分泌调节机体血糖水平,相关研究证明在控制进食行为的下丘脑神经元上有GIP受体(GIP receptor, GIPR)的表达,但目前尚不清楚中枢GIPR信号通路是否与能量代谢控制有关。来自德国Helmholtz糖尿病中心的Timo D. Müller团队通过构建中枢系统特异性敲除GIPR (CNS-Gipr KO)以及基因敲入人源性GIPR后中枢系统特异性敲除人源性GIPR (CNS-hGipr KO)的两种小鼠模型系统评估了中枢GIPR在调控代谢中发挥的作用(2021年2月3日在线发表,doi: 10.1016/j.cmet.2021.01.015)。研究发现,高脂喂养条件下CNS-Gipr KO及CNS-hGipr KO小鼠的体重和血糖控制都得到了改善。对饮食诱导肥胖的野生型小鼠进行中枢注射酰基GIP后,其食物摄入、体重和血糖水平降低,并伴随下丘脑关键进食中枢内神经元活动的增加,而CNS-Gipr KO小鼠中并未观察到类似现象。此研究证明了GIP主要通过中枢GIPR信号通路调控摄食行为从而影响代谢,这为基于GIP的代谢药物研究提供了重要理论依据。■ 推荐人:周红文


Nature Plants | 发现植物小RNA组织间单向运输现象


小RNA是一类重要的基因调控因子,广泛存在于动物、植物,甚至病毒,在几乎所有的生命过程中都发挥了重要作用。已有报道某些植物小RNA可短程和长程运输,对植物生理与病生理有重要影响,但这是个别小RNA现象还是系统性植物小RNA行为?如何转移?这些重要问题仍待解答。近日,美国普渡大学农学系、青岛农业大学生命科学学院、普渡大学植物生物学中心的学者通过大豆与菜豆异源及自嫁接植株嫁接实验和高通量测序技术首次报道了豆类作物大量可移动小RNA以“单向运输”的形式由茎端到根部的运输,而mRNA则未发现该现象(2020年1月15日在线发表,doi: 10.1038/s41477-020-00829-2)。该发现表明大量小RNA是植物长距离通信的信号分子,这些小RNA可能对于植物的生理与病生理具有重要意义。■ 推荐人:崔庆华


Nature | 单碱基编辑器ABE基于原位修复实现早衰症的基因治疗


早衰症(Hutchinson–Gilford progeria syndrome,HGPS)通常是由编码核纤层蛋白A的LMNA基因发生负显性C•G到T•A突变(c.1824 C>T)引起的罕见遗传疾病。突变导致RNA错误剪接,进而产生毒性早老蛋白progerin,最终导致过早衰老和细胞死亡。虽然已有报道采用CRSIPR-Cas9技术可破坏LMNA基因的致病拷贝,但是产生的插入和缺失以及损害野生型拷贝的风险,依然是早衰症临床治疗的巨大挑战。美国哈佛大学Broad研究所的David R. Liu团队近期发文证明单碱基编辑器(adenine base editor, ABE)可以直接修复早衰综合征的致病性点突变(2021年1月6日在线发表,doi: 10.1038/s41586-020-03086-7)。研究者使用ABE在病人成纤维细胞和HGPS小鼠模型上对病原性点突变进行直接纠正。借助慢病毒感染成纤维细胞显示纠正效率约为90%,成功减少RNA错误剪接,降低了早老蛋白表达水平,同时安全性评估显示DNA和RNA水平均无明显的脱靶事件发生。随后以AAV9为载体将ABE和sgRNA递送至HGPS小鼠模型,结果显示致病性点突变被大量持久地纠正,修复效率可达10%~60%,同样显著恢复RNA的正常剪接,降低了progerin蛋白丰度。更重要的是,研究发现在产后第14天单次注射治疗效果最佳,挽救了早衰症模型的血管病理,成功地将早衰模型小鼠的平均寿命从215天延长至510天,展示了非常好的疗效。最后,对治疗后衰老死亡的小鼠尸检还发现超过半数的动物出现了肝癌,全基因组测序显示AAV病毒会整合进基因组中。是否由于AAV整合导致了肿瘤还不是非常明确。总的来说,本研究证明了体内碱基编辑可在根源上直接纠正致病基因改善早衰患者的组织功能和寿命,同时这种无需双链断裂的碱基编辑技术有望成为HGPS和更多遗传疾病的极具潜力的治疗策略。■ 推荐人:李大力


The Plant Cell | 发现影响小麦储藏蛋白合成调控的新机制


小麦籽粒高分子量麦谷蛋白(HMW)是小麦重要贮藏蛋白,其含量和组成与小麦加工品质密切相关。有关小麦HMW的合成、积累及其调控机理尚不清楚。中国农业大学农学院小麦研究中心姚颖垠实验室通过酵母单杂交技术筛选到与小麦HMW基因启动子结合的胚乳特异性表达转录因子—TaNAC019 (2021年1月2日在线发表,doi: 10.1093/plcell/koaa040)。该基因敲除后严重影响小麦籽粒面筋和淀粉的合成,导致小麦加工质量参数的降低。研究发现,TaNAC019除了可与HMW启动子中的特定序列直接结合外,该转录因子也可与已报道的谷蛋白转录调节因子TaGAMyb互作,进而调控HMW和淀粉代谢相关基因的表达。对TaNAC019在现有自然群体中的序列分析发现,该基因存在两种等位变异,其中TaNAC019-BI为优异等位变异类型。该研究成果为揭示小麦储藏蛋白的合成及调控机理的研究奠定了重要基础,也为小麦品质遗传改良提供了优异基因资源。■ 推荐人:宿振起


The Plant Cell | 发现植物EDS1蛋白核质均匀分布抗病的新机制


EDS1 (ENHANCED DISEASE SUSCEPTIBILITY 1)是植物免疫的核心调控因子,参与调控植物的基础免疫以及R蛋白介导的ETI。EDS1具有核质穿梭的能力,并且核质中EDS1蛋白量的平衡对EDS1的功能至关重要。但是EDS1在植物免疫反应中保持均匀的核质分布机制尚不清楚。中国科学院华南植物园侯兴亮团队近期研究发现,EIJ1 (EDS1- INTERACTING J PROTEIN1)蛋白与EDS1蛋白互作,EIJ1在细菌侵染或者SA处理后上调表达,但是蛋白水平却随着侵染时间逐渐下降,证明EIJ1是一个免疫负调控因子。进一步实验表明EIJ1与EDS1在细胞质中互作,而细菌侵染可以促进这种互作,并且EIJ1可以通过蛋白互作抑制EDS1的入核,从而维持EDS1蛋白在病菌侵染时在细胞质和细胞核间的平衡,来实现最佳的抗病反应(2020年11月23日在线发表,doi: 10.1093/plcell/koaa007)。EDS1是一个植物免疫的重要调控因子,研究EDS1的相关机制可以极大地提高人们对植物免疫的理解。该研究发现了植物免疫的负调控因子EIJ1,并且阐明了EIJ1通过抑制EDS1负调控免疫的机制。同时,敲除EIJ1不会影响植物的生长表型,所以通过敲除作物中的EIJ1提高作物的抗病能力是一个可能的方向。■ 推荐人:孔凡江


Nature | 确保小鼠性染色体假常染色体区减数分裂DNA双链断裂产生


同源染色体必需重组才能保证精子的正常发生。在许多高等哺乳动物的雄性个体中,性染色体X和Y只在很短的区段(即假常染色体区(pseudoauto¬somal region, PAR))发生重组。减数分裂重组始于程序性DNA双链断裂(double-strand break,DSB)的产生,但精母细胞如何确保PAR中产生DSB则不甚清楚。美国斯隆凯特林癌症中心的Maria Jasin和Scott Keeney实验室以小鼠为模型,发现了减数分裂PAR中染色体超微结构的变化规律,鉴别了控制PAR中DSB产生的顺式和反式作用因子(2020年5月27日在线发表,doi: 10.1038/s41586-020-2327-4)。在DSB形成之前,多个DSB促进因子在PAR大量累积,PAR中染色体轴延长、姐妹染色单体分开。这些过程与异色质mo-2小卫星DNA序列有关,并需要MEI4和ANKRD31蛋白的参与,联会则会破坏延长的PAR结构。这些发现为雄性减数分裂性染色体重组调控提供了新解释。■ 推荐人:史庆华


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40. Science | 新技术助力解析肿瘤细胞转移的分子机制
遗传    2021, 43 (2): 103-104.   DOI: 10.16288/j.yczz.20-2021-2-103.2
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恶性肿瘤的发生发展是非常复杂的过程。早期肿瘤可能源于少量细胞,随后这些细胞恶性增殖并逐渐成为一群肿瘤细胞,同时会发生转移和进一步的恶性增殖,由此导致重要器官功能的丧失是人类个体死亡的原因。如何在单细胞水平解析肿瘤细胞的转移机制,将为肿瘤的治疗和药物的研发提供新的线索。然而,因为肿瘤遗传的复杂性,利用经典的研究方法无法很好地回答该问题。基因编辑技术作为本世纪最强大的生物技术之一,其在人类疾病治疗、药物研发、生物育种等方面扮演着重要角色。随着基因编辑技术和单细胞测序技术的快速发展,可以实现对单个肿瘤细胞进行独特的“标签”,利用这些“标签”可以示踪肿瘤细胞以及其子代细胞在体内或体外的动态变化过程。美国麻省理工学院 Jonathan S. Weissman团队利用该方法解析了肿瘤细胞转移的分子机理(2021年1月21日在线发表,doi: 10.1126/science.abc1944)。他们利用遗传改造的人肺腺癌细胞系(A549)移植到免疫缺陷的小鼠,然后收集转移的肿瘤细胞,利用单细胞测序技术分析了不同细胞转移的速率和转移后细胞的来源。同时,对数据进行挖掘,发现了影响肿瘤细胞转移的基因谱和关键基因。该研究部分阐明了肿瘤转移的分子机制。■推荐人:谷峰
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