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编委推荐文章
遗传    2021, 43 (9): 813-815.  
摘要32)     

Nature Communications | 朗飞结是小胶质细胞和神经元沟通的桥梁


小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞,是健康大脑稳态和可塑性的关键参与者。在神经系统疾病(如多发性硬化症)中,活化的小胶质细胞会引起组织损伤,同时也有神经保护和促进髓鞘再生作用。即便如此,小胶质细胞和神经元之间通讯的机制目前仍不清楚。近日,法国巴黎第四大学脑研究中心A. Desmazières团队通过研究朗飞结(Ranvier node:一种短的无髓鞘的轴突结构域)阐明小胶质细胞和神经元互作的调控机制。该研究发现在小鼠及人的中枢神经系统中,小胶质细胞的突起与朗飞结有共定位,朗飞结是小胶质细胞和轴突之间相互作用的直接部位(2021年9月1日在线发表,doi: 10.1038/ s41467-021-25486-7)。同时,二者的相互作用受神经元电活动及小胶质细胞表达的双孔结构域THIK-1钾离子通道的影响,神经元电活动及钾离子释放受抑制时二者的接触均减少,钾离子流的抑制会阻碍小胶质细胞向促再生型小胶的转变,以及降低髓鞘再生率。该研究表明朗飞结可能参与调控小胶质细胞和神经元的通讯,介导髓鞘损伤后小胶质细胞的促髓鞘再生作用。■推荐人:汪林芳,何淑君

Cell Metabolism | 空间转录组揭示脂肪细胞胰岛素敏感性差异



白色脂肪是脂质储存和能量代谢的主要组织,能分泌诸多细胞因子调节能量摄入,在控制机体能量平衡中具有重要作用。不同于脑、肝脏等,白色脂肪缺乏清晰的组织学结构差异,导致对其细胞异质性与功能差异的关联知之甚少。近日,瑞典卡罗林斯卡大学医院首次将空间转录组技术与单细胞转录组测序相结合,绘制了人类白色脂肪组织的细胞组成和空间分布特征(2021年8月10日在线发表,doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.018)。该研究鉴定出18 个具有特定空间分布模式的同型和异型簇的细胞类群。其中,三类大小相似的成熟脂肪细胞具有不同的空间分布和转录谱,且对胰岛素的敏感性存在差异,基于标记基因可将其分为AdipoLEP、AdipoPLIN和 AdipoSAA。应用血糖钳夹技术在体内进一步发现其中只有AdipoPLIN显示出对胰岛素的敏感反应。该研究提示,空间转录组技术能够应用于解剖学结构匀质性较高的组织,对于挖掘这一类样本的组织微环境表达谱具有重要借鉴意义。■推荐人:陆路,李明洲

Science | 介导抗生素复方新诺明耐药的转座元件SXT/ICE通过表观遗传修饰决定细菌的噬菌体抗性


噬菌体治疗被认为是控制抗生素耐药的超级细菌感染的重要手段。但是,噬菌体治疗过程中,噬菌体如何驱动细菌进化,是否会扩散抗生素耐药,仍然有待研究。2021年7月30日,美国加州大学伯克利分校Kimberley D. Seed等首次报道赋予细菌磺胺类抗菌药–复方新诺明抗性的整合性接合元件SXT (sulfamethoxazole and trimethoprim)/ICEs (inte­grative and conjugative elements)中的组分可以导致霍乱弧菌抗噬菌体(doi:10.1126/science.abg2166)。孟加拉国是霍乱频发地。作者采用拮抗性共进化(antagonistic co-evolution)分析的time shift方法,比较1987~2019年收集的孟加拉国的霍乱弧菌与其噬菌体之间的裂解性质的对应关系发现:当代噬菌体可以裂解所有时段的霍乱弧菌,但是过去和未来时段的噬菌体则不能裂解当代霍乱弧菌。当代霍乱弧菌的SXT/ICEs元件中编码的甲基转移酶BrxX负责抗噬菌体。噬菌体基因gp25 编码产物orbA (over­come restriction by BREX)负责anti-BREX,扩大噬菌体的宿主范围。抗生素可以加速SXT/ICEs高频转移。SXT/ICEs在γ动杆菌中广泛存在。噬菌体频繁感染可以促进SXT/ICEs接合,提高噬菌体抗性,同时扩散抗生素耐药性。噬菌体抗性和抗生素耐药性集中在一个转座元件上。这提示噬菌体治疗,尤其是多种噬菌体联合治疗需要从噬菌体–细菌生态和共进化的角度多做研究,优化噬菌体组合,才能提高临床效果。■推荐人:谢建平

Nature Genetics | 极端罕见的遗传变异提示新的孤独症候选风险基因


孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一种典型的神经发育障碍性疾病,对其潜在病因的认识仍然有限。前期大量研究表明新发变异(de novo mutation, DNM)同ASD发生风险密切相关并鉴定到多个候选基因。近日,美国华盛顿大学医学院Evan E. Eichler团队对3474个ASD家系的全基因组测序数据进行重分析,比较了先证者和对照极端罕见的遗传变异,发现了多个新的ASD候选风险基因(2021年7月26日在线发表,doi: 10.1038/s41588- 021-00899-8)。他们发现,双亲遗传给先证者的极端罕见功能缺失变异显著高于未患病的同胞,这种现象在具有多个ASD患者的家庭中更为明显。另外,他们还发现超过95%的极端罕见遗传变异不涉及DNM相关的候选基因,主要富集于E3泛素连接酶复合体、胞内转运、Erb信号蛋白等相关功能网络。该研究表明极端罕见的遗传性功能缺失变异能够增加ASD风险,为ASD的早期临床诊断和预警提供重要理论依据,应充分考虑极端罕见的遗传变异的作用。■推荐人:夏昆

Cell | 全基因组CRISPRi定量敲降筛选适合作为新药靶标的结核分枝杆菌脆弱基因


应对抗生素耐药急需寻找新药物靶标,研发全新抗生素。基于药靶的药物筛选结果一直不如人意。这可能是过去的概念性错误。一般认为药物靶标一定是必需基因(essential gene)。传统遗传操作工具如基因缺失(gene deletion)或者转座子插入突变–测序(transposon insertion sequencing, TnSeq)通过基因表达“全或无”(all or none)的二元结果衡量一个基因是否必需。目前大量转录组、蛋白质组研究结果显示临床疗效好的抗生素并不完全消除其靶标基因的表达,而是部分抑制,给细菌存活造成适合度代价(fitness cost)。细菌基因表达和适合度之间的关系称为脆弱性(vulnerability)。脆弱性反映基因表达被抑制的幅度及因此导致的细菌适合度降低程度之间的关系,可以作为细菌的连续性、定量的性状而被量化。结核分枝杆菌导致的结核病仍然是全球公共卫生重大挑战。2021年7月22日,美国洛克菲勒大学和康奈尔大学Weill医学院的Dirk Schnappinger等首次报道通过设计靶标敲降强度不同的sgRNA文库,基于Sterptococcus thermophilus Cas9 (Sth1dCas9) 进行结核分枝杆菌全基因组水平的CRISPRi (CRISPR interference),研究基因脆弱性(doi: 10.1016/j.cell. 2021.06.033)。结合贝叶斯建模等机器学习方法,该研究发现了结核分枝杆菌脆弱性的生理过程和基因,获得了一批优先的药物靶标,同时也否定了一些过去优先开发的靶标,为结核病新药物靶标研发提供了基础。■推荐人:谢建平

Molecular Cell | SPT6调控RNA聚合酶II的持续合成能力和转录终止

转录是基因表达关键的第一步,细胞类型特异性的转录是多细胞生物发育的基础。转录被人为地划分为3个阶段,即启始、延伸和终止。在3种真核RNA聚合酶中,RNA聚合酶II (Pol II)主要负责mRNA的转录。后生动物细胞中Pol II的转录主要在启始和延伸阶段的早期,即释放启动子附近停滞的Pol II,这两个检验点受到调控。延伸状态的Pol II在合成20~80 nt的RNA后会发生停滞,NELF和DSIF与Pol II的结合会稳定停滞,而释放停滞的Pol II需要P-TEFb、PAF1复合体(PAF1C)和SPT6。SPT6不仅是转录延伸因子还是组蛋白伴侣,但它在转录中的首要功能尚未被确定。近日,德国维尔茨堡大学的Elmar Wolf等人发现SPT6是调控Pol    II持续合成能力的关键因子,并在转录终止过程中也发挥重要作用(2021年7月6日在线发表,doi: 10.1016/ j.molcel.2021.06.016)。研究人员主要利用基因组学技术分析了SPT6的快速可诱导性降解对于转录、转录延伸速率和Pol II持续合成能力的影响,发现SPT6的下调降低Pol II的延伸速率和持续合成能力。进一步对上述基因组学数据的深入分析发现SPT6的下调还导致上千个基因发生通读,这表明转录终止异常。随后的蛋白质组学和基因组学分析发现SPT6可能通过招募CstF等终止相关因子调控转录终止。此外,他们发现SPT6的长期缺失会导致错意转录起始。该研究使得人们对SPT6这一重要转录调控因子的功能有了更全面的认识。■推荐人:于明

Developmental Cell | 多倍体和去多倍体化促进肿瘤发生发展的果蝇模型

染色体倍数异常在各种人类肿瘤组织中十分常见,但多倍体细胞在肿瘤组织中的动态变化和在肿瘤发生发展过程中所起的作用并不清楚,美国图兰大学邓武民实验室建立了一个新的果蝇肿瘤模型回答了这一问题(2021年6月18日在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2021.05.017)。该研究首先发现激活Notch信号可在果蝇幼虫唾液腺的一个表皮过渡区诱发恶性肿瘤发生。进一步研究发现,这一区域内多倍体细胞在Notch信号激活时,一部分细胞进入了去多倍体化的有丝分裂,同时一部分细胞通过多次核复制形成更高倍体的细胞,使肿瘤组织出现了高度的异质性。通过活体显微成像和单细胞基因组测序等手段,该研究发现肿瘤发展过程中,多倍体肿瘤细胞进入了各种异常的有丝分裂,增加了基因组的不稳定性。同时,遗传学分析表明,DNA损伤修复通路在去多倍体化和促进肿瘤生长中起重要作用。该研究为阐明多倍体细胞在肿瘤组织中的作用提供了一个重要的体内模型。■推荐人:阎言

PNAS | 斑马鱼模型揭示脊椎动物组织器官再生极性的分子机制

组织器官再生是动物界广泛存在的现象。一般低等动物拥有较强的再生能力,如涡虫具有向头部(前端)和尾部(末端)再生的双向再生能力。而脊椎动物肢体常常仅表现出面向末端的单向再生能力。脊椎动物肢体是否也具有面向前端的双向再生能力还尚未阐明,有待进一步探索。2021年1月12日,PNAS在线发表了井冈山大学陆辉强团队的创新研究成果(doi: 10.1073/pnas.2009539118)。他们以模式动物斑马鱼为研究对象,设计了独特的鱼鳍切口再生模型,研究发现再生只能出现在切口的前端切面,而后端切面未表现出再生能力,表明鱼鳍表现出了面向末端的单向再生能力。同时,研究还发现后端切面处钙调磷酸酶活性远大于前端切面,表明钙调磷酸酶活性可能发挥对后端切面再生的抑制作用。进一步通过药物抑制剂抑制后端切面处的钙调磷酸酶活性,发现原本不具有再生能力的后端切口也出现再生现象。上述结果表明,脊椎动物肢体也可以具有面向前端的再生能力,其中钙调磷酸酶活性发挥着关键负性调控作用。该研究对于深入理解肢体再生调控机制和器官再生医学临床应用具有潜在的意义。■推荐人:孙永华

Science | 三基因互作图谱揭示蛋白的内在特征限制了重复基因的演化过程

重复基因(duplicate gene)如何在进化中保留并发生功能分歧一直是进化遗传学的核心问题之一。加拿大多伦多大学的Charles Boone团队绘制了酵母基因组中240个重复基因对与其他1200个基因间的三基因(trigenic)的遗传互作(genetic interaction or epistasis)图谱,发现30%的基因对存在功能冗余,即单敲一个拷贝时与1200个基因大都没有二基因(digenic)互作,而双敲时发现较多的trigenic互作。不仅如此,作者进而发现这30%的基因其蛋白不同区域有很强的相互绑定关系(entanglement),进化的空间较小;因此重复基因对经历了比较长的演化时间后依然维持较高水平的功能冗余(2020年6月26日发表,doi: 10.1126/science.aaz5667)。该工作的意义体现于三方面:1)自产大量三基因互作数据;2)传统的单基因和双基因敲除分析只能评估重复基因的冗余性,而三基因互作分析可揭示每个拷贝如何整合进遗传网络;3)各拷贝经常被假定各自独立、自由演化,entanglement暗示着这一假定或不成立。■推荐人:张勇


编委推荐文章
遗传    2021, 43 (8): 715-716.  
摘要52)      PDF (416KB)(18)   

Science | 将小鼠胚胎干细胞体外诱导成为具备受精能力的卵子

一直以来,生殖生物学家都试图在体外制造出功能性的生殖细胞,以助力辅助生殖和开展生殖细胞的发育程序研究。近日,日本九州大学Katsuhiko Hayashi实验室构建了一个能够诱导小鼠胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)产生功能性卵泡的体外系统(2021年7月16日在线发表,doi:10.1126/ science.abe0237)。他们在前期将小鼠多能性干细胞诱导为原始生殖细胞样细胞(primordial germ cell like cells, PGCLCs)的基础上,进一步在体外对ESCs施以一系列多因子(WNT、BMP、SHH、RA)组合诱导,激活下游信号途径,将小鼠ESCs诱导分化为表达Nr5a1的胎儿卵巢体细胞样细胞(fetal ovarian somatic cell-like cells, FOSLCs)。研究人员将PGCLCs和FOSLCs进行三维细胞集群培养,形成的重组类卵巢体(reconstituted ovarioids)可以支持正常的卵子发生进程,并产生具备完全受精能力的成熟卵子。这一概念性成果为在体外规模化生产成熟配子提供了理论模型,并有望为生殖生物学和再生医学等研究提供有力工具。■推荐人:孙永华

Neuron | C9orf72缺陷促进小胶质细胞介导的衰老和蛋白淀粉样积聚中突触的缺失

C9orf72中非编码六核苷酸序列(GGGGCC)的重复扩增是神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的常见的遗传原因,并且这种重复扩增还会导致C9orf72蛋白表达缺陷以及毒性RNA和二肽重复蛋白(DPR)在神经元中的异常积聚。最近也有研究表明,C9orf72的表达缺陷加剧了自噬体与溶酶体运输的缺陷以及二肽重复蛋白(DPR)异常积聚,导致细胞死亡。除此之外,除了肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆,C9orf72重复扩增也已被报道出现在一系列神经退行性综合征中,其中包括阿尔茨海默病。近日,美国西达赛奈尔医学中心Robert H. Baloh团队以及巴洛神经外科研究所Rita Sattler团队的研究成果表明:C9orf72缺陷会促进小胶质细胞介导的衰老和淀粉样蛋白积聚中突触的缺失(2021年6月15日在线发表,doi:10.1016/j.neuron. 2021.05.020)。研究人员首先通过对青年和老年两个年龄段的的C9orf72+/+、C9orf72+/–和C9orf72–/–小鼠的Cd11b+的小胶质细胞进行RNA-seq,结果显示老年鼠C9orf72的缺失导致小胶质细胞转录本中1型干扰素(IFN)特征的增强,即表明C9orf72缺失促进了小胶质细胞内稳态特征的改变,并向炎症状态的进行转变。此外,研究人员还检测发现C9orf72–/–小胶质细胞的突触修剪活性增强,加强了对突触的吞噬,尤其是对皮层突触的吞噬,进而导致神经元功能的损伤并导致ALS/FTD/AD模型小鼠学习和记忆行为的缺陷。有趣的是,研究人员在检测C9orf72的缺失对蛋白淀粉样沉积的影响时发现C9orf72表达缺失小鼠的皮层和海马区的Aβ、淀粉样斑块沉积明显减少,并且有更多的小胶质细胞聚集在斑块周围,这也表明C9orf72缺失致使小胶质细胞功能改变而直接导致突触修剪增强,神经元功能损伤,而与蛋白淀粉样沉积的毒性积聚无关。该研究揭示了C9orf72在大脑中正常小胶质细胞功能以及突触完整性维持中的细胞自主性作用,是对C9orf72在神经退休性疾病致病机制中的深入探究,为ALS、FTD等神经退行性疾病的治疗提供了新思路。■推荐人:樊雯馨,韩俊海

Nature Genetics | 爪蟾三维基因组折叠动力学研究

细胞间期染色质是如何折叠的一直都不是很清楚。近期,南方科技大学侯春晖等团队利用染色质构象捕获结合基因沉默技术系统地研究了爪蟾基因组折叠的动态调控(2021年6月7日在线发表,doi: 10.1038/s41588-021-00878-z)。研究发现爪蟾胚胎发育中基因组TAD形成不依赖于合子转录激活,这与小鼠和果蝇类似而不同于人类;染色质重塑是TAD形成所必需的;TAD结构在不同的组织中是有变化的。一个有意思的发现是CTCF和cohesin非对称性地富集在TAD的一端,这与TAD形成的非对称性相一致,推测CTCF的方向性可能在启动cohesin环挤出中比较关键,在特定条件下cohesin/CTCF复合物能够在一个方向上进行染色质环挤出,直到在环挤出方向上遇到障碍物的阻滞(比如另外一个方向相向的CTCF)。总之,该工作系统性分析了爪蟾胚胎形成中染色质折叠的动态调控,加深了对染色质折叠机理的认识,奠定了以爪蟾作为模式生物研究三维染色质架构及基因调控的基础。■推荐人:吴强

Nature Methods | 组合流体索引实现超高通量单细胞RNA测序

单细胞RNA测序有助于揭示组织异质性和多样性,但在应对数百万级别数量细胞时,基于液滴的传统scRNA-seq技术既昂贵又耗时。奥地利科学院分子医学研究中心的科学家开发了单细胞组合流体索引技术(single-cell combinatorial fluidic indexing, scifi),该技术通过两轮索引从细胞过载的液滴中高精度解析大规模单细胞转录组数据(2021年5月31日在线发表,doi: 10.1038/s41592-021-01153-z)。在这项技术中,透化细胞的转录产物首先在96孔板或384孔板中通过逆转录被预索引条形码进行第一轮标记。随后,高度过载的标准微流控液滴发生器将含有预索引标记cDNA的细胞随机混合和封装,使大多数液滴接收多个细胞或细胞核。在这些过载液滴内部,转录本再被液滴特异的微流控条形码进行第二轮标记,这样双条码组合可以唯一识别来自同一单细胞的转录本。研究者验证了该技术的可行性,包括稳定的过载液滴的产生、透化细胞可以承受液滴产生器的压力,以及单个液滴的试剂足以对所有细胞进行第二轮索引等。研究者进一步利用scifi- RNA-seq对不同类型的人及小鼠细胞系进行阵列CRISPR筛选以研究TCR激活的关键调节因子。该技术有助于大规模降低百万数量级细胞的单细胞测序成本,促进复杂组织、器官及整个机体表征的研究,推进药物筛选,该技术将为精准医学研究提供技术支持。■推荐人:方向东

Molecular Plant/Plant Cell | 控制小麦长颖/长粒P1基因的克隆及功能解析

四倍体波兰小麦(Triticum polonicum)和六倍体半野生小麦新疆小麦(Triticum petropavlovskyi)具有相似的长颖穗部特征,控制该性状的基因位于7A染色体的P1位点上,具有相同的起源。中国农业大学小麦研究中心和南京农业大学作物遗传与种质创新国家重点实验室小麦遗传育种创新团队同一天背靠背在Molecular Plant发表了新疆小麦和波兰小麦控制长颖/长粒的P1基因研究成果(2021年5月25日在线发表,doi:10.1016/j.molp.2021.05.021和doi: 10.1016/j.molp.2021.05.022)。英国JIC研究所Cristobal Uauy课题组等也克隆了P1基因,相关研究成果发表在Plant Cell(2021年5月1日在线发表,doi:10.1093/plcell/koab119)。研究表明,波兰小麦和新疆小麦P1基因序列完全相同,从分子层面证实新疆小麦起源于波兰小麦。P1基因编码SVP类型的MADS转录因子VRT-A2,其第一内含子内部发生了序列插入(157 bp)/缺失(560 bp)变异,其中560 bp序列含有VRT-A2转录的关键负调控顺式元件,其缺失引发该基因的异位激活表达,而157 bp序列插入对该基因转录也起激活作用。近等基因系和突变体分析表明,P1可以增加穗长、粒长和千粒重等产量性状,但增加不育小穗数和减少总小穗数,克隆该基因并解析其作用机制,有望通过优化其表达水平提高作物产量。■推荐人:王秀娥

Cell | 细菌效应分子泛素化宿主的杀菌分子GSDMB逃避免疫清除

人gasdermin家族属于成孔细胞裂解素(pore- forming cytolysin),负责杀死被细菌感染的炎症细胞,该家族至少包括6个分子。其中,Gasdermin B (GSDMB)与多种遗传疾病有关,但是在致病菌感染免疫中的功能未知。近日,美国德克萨斯大学西南医学中心的Neal M. Alto实验室首次报道GSDMB的作用机理不同于其他gasdermin成员(2021年5月21日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.04.036)。GSDMB抑制细菌不通过裂解被感染的宿主细胞,而是识别革兰氏阴性细菌细胞膜上磷脂,直接杀菌。这也说明GSDMB是免疫细胞发挥杀菌功能的核心分子。自然杀细胞通过丝氨酸蛋白酶granzyme A (GZMA)激活GSDMB而杀菌。但是,细菌也进化出降解GSDMB的机制,抵御宿主免疫攻击。宿主细胞的GSDMB可以被福氏志贺菌分泌效应分子IpaH7.8泛素化,继而被26S蛋白酶体降解,防止细菌被NK细胞裂解。未来需要研究GSDMB靶向的致病菌种类,以及先天免疫GZMA/GSDMB信号轴在致病菌感染免疫中的作用大小。■推荐人:谢建平

编委推荐文章
遗传    2021, 43 (7): 623-625.  
摘要71)      PDF (428KB)(17)   

Molecular Plant | 发现生长素调控水稻粒型的新机制


水稻是世界重要的粮食作物,水稻的粒型是影响水稻产量的重要因素之一。到目前为止,已经分离出若干影响粒型的基因,而关于粒长和粒重的调控机制尚未完全清楚。中国农业科学院(深圳)农业基因组研究所钱前院士团队与浙江大学、内蒙古大学以及中国水稻研究所等多个团队合作,在9311和日本晴的重组自交系中鉴定出一个粒长和粒重数量性状位点qGL5,并将其精细定位到一个候选基因OsAUX3上(2021年6月27日在线发表,doi: 10.1016/j.molp.2021.06.023)。研究证明,生长素响应因子OsARF6直接与OsAUX3启动子上的生长素调控元件结合,通过改变颖壳细胞生长素的含量和分布,从而改变水稻的粒长和粒重。同时证明,OsARF6受到miR167a的抑制,且与生长素信号负调控因子OsIAA8/20互作。该研究揭示了通过生长素相关基因调控水稻粒长和粒重的新机制,为水稻粒长和粒重的分子调控提供了新的视角,为水稻产量乃至其他谷类作物的遗传改良提供了新的候选基因。■推荐人:王丽娜,陈德富

Nature Plants | 发现氧化还原依赖的植物耐冻新机制



低温会影响植物的正常生长发育,给农业生产带来损失。为应对低温胁迫,植物进化出了低温适应机制,即暴露在非冰点低温时,植物会通过细胞代谢的重编程和组织结构的重塑实现低温耐受性。低温响应转录因子CBF(C-repeat-binding transcrip­tion factor)是AP2/ERF转录因子家族中的一员,在低温适应中发挥重要作用。CBF的表达受到低温信号和激素信号等多方面的调控,在植物生长发育和低温适应中具有多种功能。植物需要精准调节CBF的活性以适应不同温度下生长发育与耐冷的平衡,但这一精准调控机制仍不清楚。韩国庆尚大学Sang Yeol Lee团队通过鉴定CBF的互作蛋白,发现h2型硫氧还原蛋白Trx-h2通过氧化还原反应诱导CBF蛋白的结构转换,激活CBF蛋白的活性从而增强植物抗冻性(2021年6月21日在线发表,doi: 10.1038/ s41477-021-00944-8)。在常温下,Trx-h2通过Gly2的肉豆蔻酰化作用锚定在细胞质膜上,经低温诱导后Trx-h2去肉豆蔻酰化并转移至细胞核,入核后的Trx-h2将CBF蛋白从失活的寡聚物结构还原为具有活性的单体结构,从而激活CBF下游基因的表达以增加植物抗冻性。该研究揭示了低温诱导的氧化还原变化调控CBF蛋白结构转换与活性的新机制,为后续植物耐低温机制的研究奠定了基础。■推荐人:于绪琛,许操

Science | 猪尾鼠具有回声定位能力


回声定位是利用反射的声音来感知环境特征。最近,中国科学院昆明动物研究所施鹏研究员课题组及其合作者,通过一系列强有力证据表明啮齿目猪尾鼠属(Typhlomys)是除已知的小蝙蝠和齿鲸外,一类全新的具有回声定位能力的哺乳动物(2021年6月18日在线发表,doi: 10.1126/science.aay1513)。该研究通过行为学实验、形态学解剖、进化基因组学和基因功能分析等多个证据链,发现猪尾鼠能通过听觉和超声波脉冲在黑暗中定位和躲避障碍物,形成与喉部回声定位蝙蝠相似的生理结构。而且,基因组水平的与听力相关基因和与回声定位相关的明星基因prestin在猪尾鼠和已知的回声定位哺乳动物之间发生了明显的趋同进化。该研究增加了对回声定位哺乳动物的新认识,同时也进一步说明了基因水平上的趋同进化是理解复杂生物学功能和表型等趋同特征的重要遗传学基础。■推荐人:于黎

Cell | 从鼻到脑的肽能神经通路介导喷嚏反射

打喷嚏是一个重要的呼吸反射,有利于清除呼吸道中有害的环境刺激物和病原体,对机体健康有利。一次喷嚏可产生4万个带有病毒的液滴,并可在周围7~8 m范围内悬浮长达10 min。打喷嚏常与过敏性鼻炎或病毒性的呼吸道感染相关,是包括新冠肺炎病毒SARS-CoV-2和中东呼吸综合征病毒MERS-CoV在内的呼吸道病毒传播的重要途径。虽然在猫和人的脑干三叉神经脊腹内侧核中发现了可激发喷嚏的区域,但是其确切的神经调控环路并不清楚。近日,美国圣路易斯华盛顿大学刘琴实验室基于新构建的小鼠模型,深入探究喷嚏反射的发生机制,首次描绘了从鼻感觉神经元到呼吸中枢神经元介导喷嚏反射的肽能神经通路(2021年6月15日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2021.05.017)。研究人员首先应用两步反向的筛选策略,确定打喷嚏的信号分子及喷嚏诱发区域中必须的神经元群,分别是NMB (neuromedin B)神经肽和Trpv1+小直径感觉神经元。随后,应用神经元追踪、电生理记录和行为研究等策略对喷嚏诱发区域的投射目标进行探索,并锁定了尾腹侧呼吸核团(caudal ventral respiratory group, cVRG)为直接投射目标,进而驱动喷嚏的发生。这一新通路的发现促进了对由化学和过敏刺激介导的喷嚏反射背后神经机制的深入理解,对病理性喷嚏的临床治疗具有指导意义。此外,研究人员也提出了一些问题,如Trpv1+/NMB+鼻感觉神经元中专一介导喷嚏反射的子神经元集未被确定;对于其他类型的喷嚏反射,如机械刺激、强光、冷空气和病毒感染等,是否由相同的肽能神经通路介导,仍需更进一步的研究。■推荐人:朱波峰

Briefings in Bioinformatics | 一种利用共突变模块分析新冠病毒进化和传播模式的分子遗传学新方法

新冠病毒(SARS-CoV-2)已在全球范围人群中广泛传播和大流行,产生了大量的病毒变异体和高度的遗传多样性,这对病毒的感染性和致病性产生了不同程度的影响,并可影响到疫苗的保护效率,精确的新冠病毒变异体分类是了解其进化和传播模式的关键。既往基于病毒分离株和突变数量、病毒株的时空分布变化、病毒种群遗传热点等进行系统发育树的划分和推断方法具有较多的不确定性,因而难以确定不同亚型之间的系统发育关系。中国医学科学院系统医学研究中心蒋太交课题组提出了一种更有效的新冠病毒分类的新方法(2021年6月14日在线发表,doi:10.1093/bib/bbab222)。该课题组基于包含至少两个新冠病毒共替代突变核苷酸(co- substitued nucleotide)组成的共突变模块(co-mutation modules),对新冠病毒种群进行分组,并根据共突变模块的数量进一步确定了病毒种群之间的系统发育。该方法可更为准确地揭示病毒种群之间的进化关系,可通过时空分析显示不同流行时期特定的共循环病毒群体,在有优势病毒株群体存在情况下,能区分多个平行进化的病毒亚群,无需构建复杂的系统发育树也能基于已识别的共突变模块对新冠病毒的传播进行追踪。此外,课题组还开发了一个网络服务器,用于对新冠病毒的基因组进行分组及时空分布的可视化分析。这一方法能有效捕捉新冠病毒的进化和传播模式,有助于指导对新冠病毒大流行的预防和控制。■推荐人:杨昭庆

Nature | 宿主通过泛素化修饰细菌脂多糖抗击细菌感染

经典的泛素化涉及E3泛素连接酶和蛋白质底物。宿主抗击细菌(如沙门氏菌)感染的过程涉及对细菌和宿主蛋白质的泛素化。近日,英国剑桥大学Felix Randow实验室首次报道了细菌脂多糖可以被泛素化,宿主利用特殊的酶泛素化脂多糖,抗击细菌感染(2021年5月19日在线发表,doi: 10.1038/s41586- 021-03566-4)。研究人员利用脂多糖合成缺陷的沙门氏菌突变体和超分辨率成像(super-resolution imaging)技术分析了从人细胞分离的不同感染阶段的泛素化,发现脂多糖被泛素化。进一步通过遗传学、生物化学等手段,利用从人细胞提取物作为泛素化酶、细菌类脂A或者各种截短的脂多糖,构建了体外泛素化系统,排除了蛋白质的氨基被泛素化的可能性,确证泛素化的底物是脂多糖,而且是脂多糖的类脂A,泛素化可能发生在类脂A的羟基或者磷酸基团。接着,通过一系列的蛋白纯化,鉴定了宿主负责泛素化脂多糖的酶是RNF213。该酶与罕见病—烟雾病(moyamoya)有关。烟雾病的特征是双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞,并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病,其颅底异常血管网在脑血管造影图像上形似“烟雾”,因而称为“烟雾病”。RNF213的动力蛋白样AAA+功能域(dynein like AAA+ domain)负责泛素化脂多糖,而不是传统E3连接酶的RING功能域(RING domain)。RNF213的4个半胱氨酸和2个组氨酸组成的CHC3H模体(motif)非常关键,负责招募线性泛素化组装复合体LUBAC,激活免疫反应,并招募自噬受体(autophagy receptor)蛋白,促进自噬体(autophagosome)形成。这是首次报道脂类被泛素化修饰。该研究也提出了更多新问题,如RNF213如何识别脂多糖,其动力蛋白样AAA+功能域如何发挥功能?同时也提示泛素系统还有许多未解之谜,包括可能还存在RNF213之外的其他泛素化机制,泛素化底物也不仅仅是蛋白质和脂类。■推荐人:谢建平

Plant Cell | 锌指结构B-box蛋白作为植物生物钟新组分调控近日节律

植物生物钟由核心振荡子(Core oscillators)构成多重转录–翻译反馈环路,精细调控着分子、生化、生理及动物行为上的近24小时节律,与环境授时因子信号的周期性变化的保持同步,维持机体的环境适应能力。拟南芥生物钟组分PSEUDO-RESPONSE REGULATORs (PRR)家族中的PRR9,7,5,3,1基因从清晨到夜间时序性达到转录高峰;目前研究表明PRRs与PIFs和TOPLESS家族互作,共同抑制清晨相位的CCA1等表达,但有关PRRs抑制靶基因转录的作用机理仍不清楚。河南大学作物逆境适应与改良国家重点实验室徐小冬教授、谢启光教授与中国科学院植物研究所王雷研究员合作完成了题为 “BBX19 fine-tunes the circadian rhythm by interacting with PSEUDO-RESPONSE REGULATOR proteins to facilitate their repressive effect on morning-phased clock genes” 的研究论文(2021年5月14日在线发表,doi:10.1093/plcell/koab133)。该研究发现锌指结构转录因子BBX18和BBX19从清晨到傍晚次序招募PRR9、PRR7和PRR5蛋白,在白天形成BBX19- PRRs转录复合体,直接抑制CCA1RVE8等生物钟核心基因的表达进而维持近日节律。该研究成果揭示出植物生物钟转录-翻译反馈环路中新的运行机制。该课题得到国家自然科学基金委、河北省自然科学基金重点项目及中国科学院战略先导研究计划项目的支持。■推荐人:徐璎

Science | 发现心肌细胞增殖与去分化的关键因子

成年哺乳动物的心肌细胞再生能力非常有限,如何提高心肌细胞的再生能力,促进损伤心脏的修复,是目前心血管疾病面临的重要问题。斑马鱼与哺乳动物不同,其心脏受损后可以有效地进行再生,这一过程需要成熟心肌细胞去分化和增殖,但这种机制尚不清楚。澳大利亚张任谦心脏研究所Kazu Kikuchi研究组通过构建条件性klf1基因表达品系斑马鱼,发现Klf1基因作为一种遗传开关,在心脏损伤后启动心肌细胞增殖,进而修复受损心脏(2021年4月9日发表,doi: 10.1126/science.abe2762)。Klf1是红细胞特异性转录因子,研究组通过构建klf1基因心脏特异性敲除、条件性过表达和雌激素受体调节品系,发现斑马鱼心脏再生需要心肌klf1,其仅在心脏损伤后才会开启,改变未受损心肌细胞代谢途径,使其继续分裂形成新的心肌细胞,进而修复心脏。该研究确定Klf1是一种有效的心肌细胞再生调节因子,为修复再生不良的人类心脏提供了可能的治疗策略。■推荐人:张岩

编委推荐文章
遗传    2021, 43 (6): 523-525.  
摘要131)     

Developmental Cell | 成纤维细胞去分化是断肢再生成功的决定因素

       脊椎动物中只有两栖动物能够再生断肢。有尾两栖动物蝾螈在一生各阶段都可以再生断肢,而无尾两栖动物爪蛙在变态后只有很有限的断肢再生能力。爪蛙断肢能够形成再生芽基,但其再生仅限于形成棘状软骨,而且不分节,即没有图式建成。是什么因素导致爪蛙断肢再生发生了缺陷?爪蛙断肢芽基的细胞,与蝾螈芽基细胞究竟有什么不同?近期,奥地利维也纳分子病理研究所的Elly Tanaka与其合作者报道了对这些问题,特别是针对芽基细胞异同的研究结果(2021年5月17日在线发表,doi: 10.1016/j.devcel.2021.04.016)。利用遗传标记结合单细胞测序技术及组织、细胞移植等手段,该研究详细分析了爪蛙断肢芽基与蝾螈断肢芽基细胞的单细胞转录水平上的异同。与蝾螈相同,成体爪蛙的芽基细胞亦来自于结缔组织,但真皮来源的细胞极少能参与到断肢的再生软骨中,提示爪蛙的结缔组织来源细胞可能并没有像蝾螈一样发生完全的去分化。单细胞测序分析结果也直接表明爪蛙的芽基细胞仅发生了部分去分化,不具有胚胎肢芽的特征,而蝾螈断肢芽基细胞的去分化程度达到了100%胚胎肢芽的程度。通过一系列芽基细胞移植(如断肢芽基移植到早期发育中的肢芽)功能实验,结果证明这些未完全去分化的爪蛙断肢芽细胞本身,而不是系统性或断肢局部的微环境造成了爪蛙断肢再生的失败。经过变态过程的爪蛙断肢芽基细胞去分化重新形成软骨的过程可能被“重编程”了。总之,该研究说明成纤维细胞的去分化程度决定了断肢能否完全再生。尽管该研究也存在一定的不足,如未实现蝾螈与爪蛙断肢芽基的异种移植,不能排除蝾螈存在某种特殊因子诱导蝾螈芽基细胞发生完全去分化,但此研究对哺乳动物器官再生研究仍有很好的启示。■推荐人:林古法

Science Advances | 胶质母细胞瘤中染色质转录活性图谱

胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)是一种恶性脑部原发性肿瘤。通常情况下,它的发病更常见于成年患者。基于基因表达、DNA甲基化和基因组变异的分子图谱结果,对GBM的研究起到重要的推进作用,有助于GBM的临床诊断和治疗。然而肿瘤的异质性对肿瘤的临床治疗是个挑战,调控肿瘤内在转录多样性和亚型身份的增强子结构(enhancer architectures)和核心调控环路(core regulatory circui­tries, CRC)仍然未被阐述。新加坡国立大学H. Phillip KOEFFLER课题组徐良和陈烨博士通过绘制H3K27ac图谱,分析了95个GBM活检组织样本、12个正常脑组织样本和38个对应的细胞系的转录调控活性景观。联合转录组结果,对比分析了正常脑组织和GBM间特异性增强子结构和CRC,定义了新的肿瘤异质性结果。将GBM根据分子亚型分为4种,包括AC1-mesenchymal、AC1-classical、AC2-proneural 和AC3-proneural (2021年4月30日在线发表,doi: 10.1126/sciadv.abd4676)。此外,该研究揭示了在GBM中依赖于超级增强子驱动的转录因子、长链非编码RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)和若干重要药物靶标蛋白驱动了肿瘤的发生发展。该研究结果提供了GBM的分子分型、发病机制和治疗干预的新思路和新见解,将为推动该疾病研究领域的发展提供重要的资源和数据支持,也可为其他遗传性疾病的研究提供有益参考。■推荐人:徐璎

Nature | Archives of Toxicology | 精准检测低频突变新技术的开发与应用

目前的DNA测序方法存在一定的测序错误,对DNA突变的检出率有不同程度的限制,影响了测序在肿瘤、遗传病和衰老等疾病研究以及在环境诱变剂评估检测方面的应用。发展精准的低频突变检测的测序技术具有重要的意义。为了提高测序的准确性,人们已经开发了一些一致性测序的方法,例如对DNA的单个分子进行条形码编码,并对每个分子进行多次测序,从而减少单分子测序的错误率。2021年4月28日, Nature 杂志在线发表了英国Wellcome 桑格研究院的Robert J. Osborne和Iñigo Martin­corena作为通讯作者的“单分子分辨率下的体细胞突变”论文,报道了他们最近开发的nanorate测序(NanoSeq)技术及其在体细胞突变检测中应用(doi: 10.1038/s41586-021-03477-4)。这是一种双重独立校正测序技术,DNA测序错误低于5×10−9,比典型的体细胞突变负荷低两个数量级,可以研究任何组织中的体细胞突变。他们利用这种测序技术精准研究了几种组织中分裂和非分裂细胞的体细胞突变情况,结果发现无论有没有细胞分裂,细胞在整个生命过程中以恒定的速率积累体细胞突变。这表明,独立于细胞分裂的突变过程是体细胞突变的重要因素。

与上述精准检测测序技术类似的是日本国家健康科学研究所Takayoshi Suzuki和上海交通大学栾洋教授联合开发了一种无PCR的缩短双链独立一致性测序方法PECC-Seq,可以将测序错误频率降低到10−7以下,具有全基因组超罕见突变检测的潜力(2020年7月31日在Archives of Toxicology在线发表,doi: 10.1101/2019.12.22.886440)。环境诱变剂诱变率低,过去只能通过转基因动物报告基因方法进行检测,不仅昂贵、繁琐复杂,而且局限性较大,该一致性低频突变检测技术则表现出较好的应用前景。■推荐人:卢大儒

Science | 具有表观遗传修饰的核苷可作为BRCA突变耐药肿瘤治疗的增效剂

参与同源重组修复DNA双链断裂的抑癌基因BRCA1BRCA2突变会导致细胞积累突变的DNA,表现出与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌等密切的相关性。靶向DNA损伤备用修复蛋白—多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)的抑制剂可以导致细胞进一步积累DNA变异,杀死癌细胞。但是,肿瘤很快产生耐药性。为寻找PARP抑制剂增效靶标,英国、德国的研究人员采用全基因组CRISPR-Cas9技术和不能解离重组中间产物的同源重组缺陷(HR-deficient)细胞—eHAP MUS81−/−细胞进行筛选,结果发现如果抑制负责阻止羟甲基脱氧尿苷单磷酸摻入DNA的清除因子DNPH1,则可以增强或者恢复BRCA突变的癌细胞对PARP抑制剂的敏感性(2021年4月9日在线发表,doi:10.1126/science.abb4542)。进一步研究发现,单链单功能尿嘧啶DNA糖苷酶SMUG1和hmdU具有联合增效作用,PARP阻滞、DNA复制叉破坏、DNA双链断裂和凋亡都与其最终增效有关。该研究表明,羟甲基脱氧尿苷、DNPH1抑制剂和PARP抑制剂“三管齐下”可能是未来解决BRCA突变肿瘤耐药的新途径。■推荐人:谢建平

Nature Genetics | 国际小鼠表型分析联盟提供5061个基因敲除小鼠系资源

在体研究对于多器官系统的功能解剖和整个生物体的生理至关重要,而实验小鼠仍然是研究哺乳动物(尤其是人类)病理生物学的典型动物模型。国际小鼠表型分析联盟报道了在C57BL/6N遗传背景上,通过靶向小鼠胚胎干细胞重组方法,已经产生了5000多个基因突变的小鼠模型。迄今为止,这些小鼠品系进行了从出生到4月龄的系统性、无偏见表型分析,其中包含了400多个生理参数。数据表明,总共有72%的品系显示至少出现一种指标异常,其中35.8%的品系出现部分或完全致死。所有表型数据通过严格的质控,并且均可通过https://www.mousephenotype.org/从EMBL-EBI托管的IMPC数据库免费获得(2021年4月8日发表,doi: 10.1038/s41588-021-00825-y)。南京大学模式动物研究所和苏州大学剑桥–苏大基因组资源中心也参与了该项目的研究,研究得到了科技部发育编程及其代谢调节重点专项的支持(2018YFA0801100)。■推荐人:徐璎

Nature Genetics | SYK基因功能获得性突变导致人类及小鼠免疫失调

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)是非受体酪氨酸激酶Src家族的一员,在免疫细胞中广泛表达,直接与免疫细胞受体(如B细胞体、Fcγ受体等)结合,参与多种信号通路的激活。SYK在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性哮喘和鼻炎等多种自身免疫相关疾病中发挥着重要的作用,但临床上一直没有发现SYK的致病性突变。近期,复旦大学附属儿科医院黄瑛课题组、华东师范大学李大力课题组以及加拿大多伦多儿童医院Aleixo M. Muise课题组合作发现SYK基因的功能获得性突变(gain-of-function)会导致人及小鼠免疫失调和全身性炎症(2021年3月29日在线发表,doi: 10.1038/s41588- 021-00803-4)。研究者通过对一例极早发型多器官炎症患儿全外显子测序,发现其携带有SYK基因1649位C>A的杂合突变,引起550位氨基酸由丝氨酸(Ser)变为酪氨酸(Tyr) (c.1649C>A,p.S550Y),该突变导致磷酸化SYK蛋白水平显著增加,相应下游信号通路广泛被激活。研究者随后在全球各地还发现了5例类似的SYK激活型致病突变。为了确证该突变是导致人类免疫失调的功能获得性突变,研究者利用CRISPR/Cas9技术快速构建了模拟患者S550Y点突变(小鼠中为S544Y)小鼠模型。突变小鼠在5周龄时开始出现自发关节炎症状,并在免疫细胞的成熟分化方面也与患者有着类似的缺陷,有力地证明SYK点突变是导致病人免疫失调的原因。更重要的是,利用SYK抑制剂对发病小鼠进行药物干预及移植野生型小鼠的骨髓细胞均能显著改善Syk点突变小鼠的关节炎表型,为疾病的治疗提供了潜在的治疗策略。总体而言,本研究工作首次确定了SYK的功能获得性突变可以导致人类免疫失调相关疾病的产生;同时还获得了自发关节炎的小鼠模型,这可能是第一例报道的模拟人类突变导致自发关节炎的模型,将为关节炎发生机制研究、药物效果评价以及精准基因治疗等提供可靠的实验动物模型。■推荐人:李大力

Nature | 巨噬细胞分泌NAMPT促进肌肉再生

巨噬细胞在机体发育、稳态维持、组织修复和再生过程中,除了发挥它的免疫功能,还会发挥非免疫功能。澳大利亚莫纳什大学Peter D. Currie实验室和荷兰乌特勒支大学医学中心Jeroen Bakkers实验室的研究人员利用模式动物斑马鱼活体成像的优势,观察到巨噬细胞在肌肉再生过程中为肌肉干细胞提供暂时的、利于增殖的微环境(2021年2月10日在线发表,doi.org/10.1038/s41586-021-03199-7)。他们利用标记巨噬细胞的转基因鱼,发现肌肉损伤后,巨噬细胞会快速到达伤口处,根据驻留时间和形态可大致分为两类:暂时(transient)和长期(dwelling)的巨噬细胞。而且,他们利用单细胞测序和特异性细胞清除等方法,鉴定出一群高表达mmp9的dwelling巨噬细胞,这群细胞通过与肌肉干细胞的紧密互作,触发肌肉干细胞增殖。进一步研究发现,巨噬细胞分泌的NAMPT与肌肉干细胞上的膜受体CCR5结合,促进肌肉干细胞增殖。同时,他们也在哺乳动物小鼠体内证明NAMPT也有利于肌肉再生。这项研究提出巨噬细胞通过提供有丝分裂刺激,特别是通过NAMPT配体和CCR5受体结合,直接调节肌肉干细胞增殖,为骨骼肌损伤和疾病提供了一种治疗思路和方式。■推荐人:刘峰

Science | 颅神经嵴细胞跨胚层分化潜能与多能因子Oct4重新激活密切相关

Waddington表观遗传景观图展示了细胞的分化潜力随着胚胎发育的进程越来越小。然而,脊椎动物胚胎中存在一群过渡态细胞群体–颅神经嵴细胞(cranial neural crest cells, CNCCs),其分化模式却挑战了这一认知。CNCC起源于外胚层且分化为典型的外胚层细胞类型,但CNCC同时也可以分化产生中胚层相关的间充质细胞。但是,关于CNCC如何跨胚层分化一直无法解释。2021年2月5日,Science在线发表了美国斯坦福大学医学院Joanna Wysocka团队的创新性成果(doi:10.1126/science.abb4776)。他们发现CNCC跨胚层分化潜能的获得与多能性转录因子Oct4重新激活有关。应用单细胞转录组测序及分析,研究人员鉴定了一群处于哺乳动物CNCC发育早期阶段的前体细胞,这一细胞群体表达典型的多能性转录因子。结合谱系追踪以及功能缺失等实验,他们进一步确认这群前体细胞能产生CNCC并参与颅面结构形成。表观基因组分析发现,表达Oct4的CNCC前体细胞的染色质可及性图谱与多能性上胚层干细胞(epiblast stem cell)的染色质图谱大致相似。以上分析及实验证明了CNCC前体细胞通过短暂地重新激活多能性因子(Oct4)转分化生成中胚层间充质细胞,经历了一个自然的体内重编程事件。然而,多能性转录因子重新激活这一机制是否仅适用于CNCC,以及细胞命运的可塑性是否能够应用于再生医学,仍是今后值得探讨的科学问题。■推荐人:夏均,刘峰


编委推荐文章
遗传    2021, 43 (4): 289-290.  
摘要227)     

Developmental Cell | m6A去甲基化酶在胚胎发育和组织稳态中的生理意义

 N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍的mRNA修饰之一,m6A修饰的动态变化由甲基转移酶(Writer)、去甲基化酶(Eraser)和阅读蛋白(Reader)等蛋白复合物共同调控。FTO是主要的m6A去甲基化酶之一,最初被认为可能与纤毛病和肥胖症有关联,然而其生理意义及潜在的作用机制仍然是一个悬而未决的问题。韩国首尔大学Narry Kim实验室通过爪蟾、小鼠和人类细胞澄清了这一问题,发现FTO在运动纤毛发生(motile ciliogenesis)中的保守调控作用,并揭示其机制主要是通过去甲基化从而稳定纤毛发生主导转录因子FOXJ1的mRNA (2021年3月23日在线发表,doi:10.1016/j.devcel.2021.03.006)。爪蟾胚胎中FTO的缺失导致广泛的运动纤毛缺陷,并且发现FOXJ1是引起该表型的主要靶标之一。在人类气道上皮细胞中,FTO的敲低同样导致FOXJ1 mRNA的不稳定、纤毛细胞的丢失以及杯状细胞的增生。FTO基因敲除小鼠在过敏实验中表现出强烈的哮喘样表型,这归因于气道上皮中纤毛细胞的缺陷。该研究揭示了RNA动态修饰在胚胎发育和稳态维持中的重要作用,也为运动纤毛的发生提供了新的调控机理。■推荐人:严冬 

Science | III型分泌系统效应因子形成强大而灵活的细胞内毒力网络 

许多革兰氏阴性病原体的感染依赖于III型分泌系统(T3SS)外排的毒力效应因子。众多效应因子形成一个强大的网络,劫持宿主细胞的重要生命过程,但关于这个网络的组成特征和运作方式一直以来尚不清楚。英国帝国理工学院(伦敦) Gad Frankel 实验室发现在鼠柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)中,T3SS效应因子形成的毒力网络不但强大,而且可以在大量减员的情况下保持网络有效和毒性(2021年3月12日在线发表,doi: 10.1126/science.abc9531)。通过分析不同T3SS效应因子组合形成的毒力网络,研究确定形成有效网络的极限:最多丢失19个彼此不相关的效应因子或者10个与小肠上皮细胞免疫应答相关的效应因子。此外,研究还发现效应因子网络的组成有助于宿主适应,不同效应因子网络触发显著不同的免疫反应,同时也诱导了保护性免疫。利用大量不同突变组合的数据,该实验室建立了能够推算细菌在宿主定植结果的机器学习模型,利用效应因子网络有效性的限制因素,获得了预测可替代网络功能的能力。■推荐人:高海春 

Nature Biotechnology | 基于Nanopore测序的环形RNA数据挖掘新技术 

环形RNA是一类在真核生物中广泛存在的具有特殊环状结构的RNA分子。鉴于环形RNA与其相对应的线性mRNA的相似性,从短读长测序数据中重建环形转录本序列具有很大的挑战性。以前的环形RNA识别方法受到剪接位点、成环机制和细胞器分布等先验知识的局限,很难从头发现新类型的环形RNA分子。中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究团队建立了基于纳米孔技术对环形RNA进行富集和全长测序的实验技术,与既往方法相比,富集效率提升20倍以上,同时还建立了相应环形RNA识别、重建和定量的新算法(2021年3月11日在线发表,doi:10.1038/s41587-021-00842-6)。利用该方法,可系统解析了成年小鼠大脑中环形RNA多样性,包括此前所忽略的线粒体来源的和转录通读所产生的环形RNA。利用该方法,还发现了一类新型的内含子自连环形RNA (intronic self-ligated circ?RNAs),它们表现出特殊的剪接和表达模式。该研究丰富了人们对环形RNA的组成及结构的认识,为深入了解这一类特殊的RNA分子奠定了方法学基础。■推荐人:赵方庆

 Nature | 发现m6A调控细胞命运的新机制 

m6A修饰在多种生物学过程中发挥转录后调控的功能,但其在哺乳动物胚胎发育早期细胞命运决定过程中的调控机制尚不明确。中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯团队近期研究发现,m6A通过其识别蛋白YTHDC1招募SETDB1在转座元件(transposable element, TE)区域建立H3K9me3修饰,进而沉默逆转录转座子和Dux等基因以维持小鼠胚胎干细胞命运(2021年3月3日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-03313-9)。具体来说,在小鼠胚胎干细胞中敲除Ythdc1会导致细胞命运向2-细胞类似状态转变,回救实验证明这种转变依赖YTHDC1对m6A的识别。进一步发现YTHDC1靶向一类有m6A修饰的TE RNA,同时染色质TE区域富集H3K9me3抑制型组蛋白修饰,因此这类TE RNA在胚胎干细胞中通过转录和转录后调控被沉默,TE RNA的沉默可以防止胚胎干细胞命运回到2-细胞类似状态。最后,研究人员发现YTHDC1识别m6A修饰的TE RNA有助于其靶向染色质TE区域,并招募SETDB1对该区域进行H3K9me3修饰。该工作揭示了RNA水平m6A修饰与染色质水平H3K9me3修饰互作调控细胞命运决定的新机制。■推荐人:张一帆,刘峰 

Science | 发现成体肝细胞来源的特定肝小叶区域

 作为机体非常重要的五脏之一,成体肝脏具有新陈代谢、免疫防御、解毒与消化等重要的功能。成体肝脏在生理稳态和损伤再生过程中,肝细胞的来源一直是极具争议且亟待解决的问题。2021年2月26日,Science同时在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周斌实验室和得克萨斯州立大学西南医学中心儿童研究所Hao Zhu实验室的研究成果。他们通过多种新型的谱系示踪技术,揭示了肝脏中肝小叶的中间区肝细胞具有更强的增殖能力,是新生肝细胞的主要来源。周斌实验室利用新型的广谱性和细胞特异性增殖示踪技术(proliferation tracer, ProTracer),直观、精准、长时程地标记和检测了增殖性肝细胞的特定区域(2021年2月26日在线发表,doi: 10.1126/science.abc4346)。Hao Zhu实验室采用14种肝小叶区域特异性的转基因小鼠品系,全面性、系统性、精准性地示踪了增殖性肝细胞的特定空间分布,并揭示了增殖性的肝细胞受IGFBP2-mTOR-CCND1信号通路调控的分子机制(2021年2月26日在线发表,doi: 10.1126/science.abb1625)。殊途同归,两个实验室采用不同的示踪技术,均发现了肝细胞的空间异质性,揭开了新生肝细胞主要来源于肝小叶中间区的奥秘。这一重大发现不仅统一了肝脏生物学中的认知,也为肝脏再生与疾病治疗提供了理论基础。■推荐人:高素伟,刘峰 

Nature Plants | 通过CRISPR-Cas9技术对CLE进行基因编辑,提高玉米产量性状 

在作物驯化过程中,有些产量性状的形成与分生组织(meristem)的增大有关。分生组织的发育受CLAVATA-WUSCHEL (CLV-WUS)路径CLE小肽信号的调控。但CLE基因突变后,会产生剧烈的表型变化,无法在育种和生产中有效利用。最近,美国冷泉港实验室(CSHL) David Jackson研究组通过CRISPR-Cas9基因编辑技术,对3个CLE基因进行了编辑,获得了效应较弱的突变体,仅部分增大分生组织,从而有效地提高了玉米的产量性状(2021年2月22日在线发表,doi:10.1038/s41477-021-00858-5)。ZmCLE7和ZmFCP1是两个抑制分生组织发育的CLE小肽基因。通过CRSIPR-Cas9技术对ZmCLE7和ZmFCP1的启动子进行编辑,获得了多个部分调低ZmCLE7和ZmFCP1表达的弱突变体,可以在维持果穗正常发育的前提下,增加籽粒行数和籽粒产量。ZmCLE15是一个与ZmCLE7有部分功能冗余的同源基因。通过基因编辑获得了ZmCLE15的功能缺失突变体,也能维持果穗正常发育,并增加籽粒行数和籽粒产量。该研究是通过基因编辑技术提高作物产量性状的成功案例。■推荐人:宋任涛 

Science Advances | 精子miRNA介导抑郁症代际遗传 

抑郁症成因复杂并可跨代遗传,然而患病亲本与子代高患病风险的关联机制尚不明确。随着表观遗传学研究的逐步深入,人们发现表观调控可为解析这类跨代遗传提供可能。近日,南京大学陈熹、朱景宁和张辰宇教授的研究团队在精子miRNA介导抑郁症代际遗传方向取得了重要进展(2021年2月10日在线发表,doi:10.1126/sciadv.abd7605)。该研究发现,雄性抑郁症小鼠可通过精子miRNA表达谱的变化将“抑郁”的信息传递给子代小鼠,产生抑郁。为验证上述过程中关键miRNA的直接作用,他们将“致抑郁”miRNA注射到正常受精卵,发现其后代同样表现出抑郁症状;而下调这些“致抑郁”miRNA的表达则可削弱抑郁表型。结合高通量测序数据分析发现,miRNA的上调影响了早期胚胎中关键基因的表达,导致子代神经发育存在紊乱,进而使得子代在压力诱导下更易产生抑郁。这一新发现不仅拓展了人们对精子介导表观遗传的认识,同时为抑郁的跨代遗传提供了新的分子机制。此外,他们通过人为干预精子中miRNA的表达水平,实现了对子代抑郁的治疗。这为抑郁症未来的诊断和遗传干预提供了新的靶点和思路,具有一定的临床应用潜力。■推荐人:刘默芳

编委推荐文章
遗传    2021, 43 (3): 197-198.   DOI: 10.16288/j.yczz.21-000
摘要250)      PDF (281KB)(36)   

Nature | 百万年前的古DNA数据反映猛犸象遗传历史


古DNA数据可以直接反映生物种群演化的动态历史。虽然DNA片段在理想环境下的理论保存时间超过一百万年,但是由于古DNA保存受到诸多条件的影响,现有古DNA研究难以涉及更新世物种形成等早期演化问题。此前研究获取的古DNA数据最早只能追溯到78~56万年前,近日,瑞典古遗传学研究中心等单位的研究人员,在西伯利亚永久冻土层出土的3例更新世早、中期猛犸象牙中,成功提取并测序了核基因信息,其中2例距今时间超过一百万年(2021年2月17日在线发表,doi: 10.1038/s41586-021-03224-9)。最古老的Krestovka样本显示其代表一个此前没有认识到的早期猛犸象种群。进一步分析显示,美洲的哥伦比亚猛犸象Mammuthus columbi核基因组由38%~43%的Krestovka猛犸象和57%~62%真猛玛象M. primigenius成分混合而成。此外,研究还发现百万年前的猛犸象已经适应了寒冷环境。该研究达到了古DNA获取的理论时间上限,为古DNA技术在更新世材料的应用提供了成功范例,也为古DNA技术探究早期物种形成提供了新的研究思路。■ 推荐人:付巧妹


Cell Metabolism | 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽调控代谢的相关信号通路


葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)可通过影响胰岛素和胰高血糖素的分泌调节机体血糖水平,相关研究证明在控制进食行为的下丘脑神经元上有GIP受体(GIP receptor, GIPR)的表达,但目前尚不清楚中枢GIPR信号通路是否与能量代谢控制有关。来自德国Helmholtz糖尿病中心的Timo D. Müller团队通过构建中枢系统特异性敲除GIPR (CNS-Gipr KO)以及基因敲入人源性GIPR后中枢系统特异性敲除人源性GIPR (CNS-hGipr KO)的两种小鼠模型系统评估了中枢GIPR在调控代谢中发挥的作用(2021年2月3日在线发表,doi: 10.1016/j.cmet.2021.01.015)。研究发现,高脂喂养条件下CNS-Gipr KO及CNS-hGipr KO小鼠的体重和血糖控制都得到了改善。对饮食诱导肥胖的野生型小鼠进行中枢注射酰基GIP后,其食物摄入、体重和血糖水平降低,并伴随下丘脑关键进食中枢内神经元活动的增加,而CNS-Gipr KO小鼠中并未观察到类似现象。此研究证明了GIP主要通过中枢GIPR信号通路调控摄食行为从而影响代谢,这为基于GIP的代谢药物研究提供了重要理论依据。■ 推荐人:周红文


Nature Plants | 发现植物小RNA组织间单向运输现象


小RNA是一类重要的基因调控因子,广泛存在于动物、植物,甚至病毒,在几乎所有的生命过程中都发挥了重要作用。已有报道某些植物小RNA可短程和长程运输,对植物生理与病生理有重要影响,但这是个别小RNA现象还是系统性植物小RNA行为?如何转移?这些重要问题仍待解答。近日,美国普渡大学农学系、青岛农业大学生命科学学院、普渡大学植物生物学中心的学者通过大豆与菜豆异源及自嫁接植株嫁接实验和高通量测序技术首次报道了豆类作物大量可移动小RNA以“单向运输”的形式由茎端到根部的运输,而mRNA则未发现该现象(2020年1月15日在线发表,doi: 10.1038/s41477-020-00829-2)。该发现表明大量小RNA是植物长距离通信的信号分子,这些小RNA可能对于植物的生理与病生理具有重要意义。■ 推荐人:崔庆华


Nature | 单碱基编辑器ABE基于原位修复实现早衰症的基因治疗


早衰症(Hutchinson–Gilford progeria syndrome,HGPS)通常是由编码核纤层蛋白A的LMNA基因发生负显性C•G到T•A突变(c.1824 C>T)引起的罕见遗传疾病。突变导致RNA错误剪接,进而产生毒性早老蛋白progerin,最终导致过早衰老和细胞死亡。虽然已有报道采用CRSIPR-Cas9技术可破坏LMNA基因的致病拷贝,但是产生的插入和缺失以及损害野生型拷贝的风险,依然是早衰症临床治疗的巨大挑战。美国哈佛大学Broad研究所的David R. Liu团队近期发文证明单碱基编辑器(adenine base editor, ABE)可以直接修复早衰综合征的致病性点突变(2021年1月6日在线发表,doi: 10.1038/s41586-020-03086-7)。研究者使用ABE在病人成纤维细胞和HGPS小鼠模型上对病原性点突变进行直接纠正。借助慢病毒感染成纤维细胞显示纠正效率约为90%,成功减少RNA错误剪接,降低了早老蛋白表达水平,同时安全性评估显示DNA和RNA水平均无明显的脱靶事件发生。随后以AAV9为载体将ABE和sgRNA递送至HGPS小鼠模型,结果显示致病性点突变被大量持久地纠正,修复效率可达10%~60%,同样显著恢复RNA的正常剪接,降低了progerin蛋白丰度。更重要的是,研究发现在产后第14天单次注射治疗效果最佳,挽救了早衰症模型的血管病理,成功地将早衰模型小鼠的平均寿命从215天延长至510天,展示了非常好的疗效。最后,对治疗后衰老死亡的小鼠尸检还发现超过半数的动物出现了肝癌,全基因组测序显示AAV病毒会整合进基因组中。是否由于AAV整合导致了肿瘤还不是非常明确。总的来说,本研究证明了体内碱基编辑可在根源上直接纠正致病基因改善早衰患者的组织功能和寿命,同时这种无需双链断裂的碱基编辑技术有望成为HGPS和更多遗传疾病的极具潜力的治疗策略。■ 推荐人:李大力


The Plant Cell | 发现影响小麦储藏蛋白合成调控的新机制


小麦籽粒高分子量麦谷蛋白(HMW)是小麦重要贮藏蛋白,其含量和组成与小麦加工品质密切相关。有关小麦HMW的合成、积累及其调控机理尚不清楚。中国农业大学农学院小麦研究中心姚颖垠实验室通过酵母单杂交技术筛选到与小麦HMW基因启动子结合的胚乳特异性表达转录因子—TaNAC019 (2021年1月2日在线发表,doi: 10.1093/plcell/koaa040)。该基因敲除后严重影响小麦籽粒面筋和淀粉的合成,导致小麦加工质量参数的降低。研究发现,TaNAC019除了可与HMW启动子中的特定序列直接结合外,该转录因子也可与已报道的谷蛋白转录调节因子TaGAMyb互作,进而调控HMW和淀粉代谢相关基因的表达。对TaNAC019在现有自然群体中的序列分析发现,该基因存在两种等位变异,其中TaNAC019-BI为优异等位变异类型。该研究成果为揭示小麦储藏蛋白的合成及调控机理的研究奠定了重要基础,也为小麦品质遗传改良提供了优异基因资源。■ 推荐人:宿振起


The Plant Cell | 发现植物EDS1蛋白核质均匀分布抗病的新机制


EDS1 (ENHANCED DISEASE SUSCEPTIBILITY 1)是植物免疫的核心调控因子,参与调控植物的基础免疫以及R蛋白介导的ETI。EDS1具有核质穿梭的能力,并且核质中EDS1蛋白量的平衡对EDS1的功能至关重要。但是EDS1在植物免疫反应中保持均匀的核质分布机制尚不清楚。中国科学院华南植物园侯兴亮团队近期研究发现,EIJ1 (EDS1- INTERACTING J PROTEIN1)蛋白与EDS1蛋白互作,EIJ1在细菌侵染或者SA处理后上调表达,但是蛋白水平却随着侵染时间逐渐下降,证明EIJ1是一个免疫负调控因子。进一步实验表明EIJ1与EDS1在细胞质中互作,而细菌侵染可以促进这种互作,并且EIJ1可以通过蛋白互作抑制EDS1的入核,从而维持EDS1蛋白在病菌侵染时在细胞质和细胞核间的平衡,来实现最佳的抗病反应(2020年11月23日在线发表,doi: 10.1093/plcell/koaa007)。EDS1是一个植物免疫的重要调控因子,研究EDS1的相关机制可以极大地提高人们对植物免疫的理解。该研究发现了植物免疫的负调控因子EIJ1,并且阐明了EIJ1通过抑制EDS1负调控免疫的机制。同时,敲除EIJ1不会影响植物的生长表型,所以通过敲除作物中的EIJ1提高作物的抗病能力是一个可能的方向。■ 推荐人:孔凡江


Nature | 确保小鼠性染色体假常染色体区减数分裂DNA双链断裂产生


同源染色体必需重组才能保证精子的正常发生。在许多高等哺乳动物的雄性个体中,性染色体X和Y只在很短的区段(即假常染色体区(pseudoauto¬somal region, PAR))发生重组。减数分裂重组始于程序性DNA双链断裂(double-strand break,DSB)的产生,但精母细胞如何确保PAR中产生DSB则不甚清楚。美国斯隆凯特林癌症中心的Maria Jasin和Scott Keeney实验室以小鼠为模型,发现了减数分裂PAR中染色体超微结构的变化规律,鉴别了控制PAR中DSB产生的顺式和反式作用因子(2020年5月27日在线发表,doi: 10.1038/s41586-020-2327-4)。在DSB形成之前,多个DSB促进因子在PAR大量累积,PAR中染色体轴延长、姐妹染色单体分开。这些过程与异色质mo-2小卫星DNA序列有关,并需要MEI4和ANKRD31蛋白的参与,联会则会破坏延长的PAR结构。这些发现为雄性减数分裂性染色体重组调控提供了新解释。■ 推荐人:史庆华


Nature Communications | 贝达喹啉重编程中心代谢揭示结核分枝杆菌糖酵解脆弱性
遗传    2021, 43 (2): 103-104.   DOI: 10.16288/j.yczz.20-2021-2-103.7
摘要164)     

靶向ATP合成酶的贝达喹啉(bedaquiline, BDQ)成为数十年来首个用于治疗耐药结核的具有新机制药物引起了人们针对病原菌能量代谢开发新药的极大兴趣。然而,BDQ的具体杀菌机理仍有很多谜团,尚不清楚BDQ是如何触发结核分枝杆菌(Myco?bacterium tuberculosis, Mtb)死亡的。美国阿拉巴马大学Adrie J. C. Steyn团队利用13C同位素分析后发现BDQ处理的Mtb改变了中心碳代谢方向,从而诱导形成了对糖酵解和糖异生基因破坏敏感的代谢脆弱状态(2020年11月30日在线发表,doi: 10.1038/ s41467-020-19959-4)。代谢流分析表明,BDQ处理的Mtb依赖于糖酵解产生ATP,通过乙醛酸分流增大通量来运行一个三羧酸循环支路,并且需要回补节点的酶和柠檬酸甲酯循环的酶。在BDQ靶向抑制氧化磷酸化的同时,通过对负责糖酵解的基因破坏来抑制底物水平的磷酸化,可快速杀灭Mtb。这一发现揭示了BDQ诱导细胞死亡的具体代谢机制,并为针对氧化磷酸化和糖酵解开发新联合疗法提供了理论基础。■推荐人:张天宇

Nucleic Acids Res | 猪肉性状调控新发现
遗传    2021, 43 (2): 103-104.   DOI: 10.16288/j.yczz.20-2021-2-103.5
摘要163)     
中国作为世界上最大的猪肉消费国,人们对猪肉品质的追求日益增加。而解析猪肉性状的调控机制是品种改良以及满足国内市场对优质猪肉需求的关键。中国农业科学院(深圳)农业基因组研究所唐中林研究员团队通过绘制瘦肉型长白猪从胚胎到成年27个生长发育时间点骨骼肌的全基因组甲基化与转录组图谱并通过整合分析,揭示了DNA甲基化在骨骼肌生长发育过程中的重要调控机制(2021年1月12日在线发表,doi:10.1093/nar/gkaa1203/6090302)。该研究发现骨骼肌全基因组甲基化水平随着生长发育逐渐降低的过程与DNA甲基化转移酶DNMT1紧密相关,所发现的4万个与发育相关的甲基化差异位点能够通过影响转录因子的结合调控骨骼肌的生长发育。同时,该研究还发现了猪肉性质改良新的候选基因IGF2BP3,该基因的表达受到转录因子SP1甲基化水平的调控,进而影响骨骼肌的生长发育。总之,该研究扩展了基因甲基化影响骨骼肌生长发育的理论机制,为猪肉性状的改良提供了思路与方向,并对人类肌肉相关疾病研究提供了极为重要的信息。■推荐人:赵要风
Cell Stem Cell | 组蛋白巴豆酰化促进人类胚胎干细胞中内胚层命运决定
遗传    2021, 43 (2): 103-104.   DOI: 10.16288/j.yczz.20-2021-2-103.4
摘要102)     
细胞代谢不仅为细胞生长提供能量和物质,其中间产物亦可以修饰染色质,进而以表观遗传信息的方式调控基因表达。组蛋白巴豆酰化是2011年由质谱学驱动发现的一种非乙酰化酰基化修饰。巴豆酰辅酶A是组蛋白巴豆酰化的供体,可以由脂肪酸和氨基酸等代谢等产生。组蛋白巴豆酰化在基因组范围内的分布和乙酰化一样普遍,然而其生理功能仍不明晰。美国国立卫生研究院环境健康科学研究所李小玲团队近期研究发现,无论在人类胚胎干细胞的体外分化过程中还是在小鼠胚胎中,巴豆酰辅酶A合成酶特异性在内胚层细胞中表达上调,从而提升组蛋白巴豆酰化修饰在内胚层基因上的丰度,最终促进内胚层分化(2021年1月14日在线发表,doi: 10.1016/j.stem.2020.12.009)。更重要的是,研究还发现巴豆酰辅酶A合成酶的敲除可引起中内胚层分化缺陷,而巴豆酸的添加则可提升胚胎干细胞分化成内胚层细胞的比例。表观遗传景观是细胞代谢状态的反应,胚胎干细胞和外胚层糖酵解活跃,代谢产生的乙酰辅酶A可促进干细胞多能性基因的表达,而中内胚层转而依赖氧化磷酸化。本研究不仅说明了代谢转化介导的表观景观改变对细胞命运决定的重要性,也将有助于推动干细胞疗法在有关中内胚层来源器官的相关疾病中的应用。■推荐人:李海涛
Nature | 肺鱼基因组的解析揭示了脊椎动物由水生向陆生生活进化的机制
遗传    2021, 43 (2): 103-104.   DOI: 10.16288/j.yczz.20-2021-2-103.3
摘要131)     
肉鳍鱼类(Sarcopterygii)肇始于泥盆纪,是包括人类在内的所有陆生四足脊椎动物的祖先。肺鱼是现存不多的一种肉鳍鱼类,拥有超大的基因组。近日,德国维尔茨堡大学Manfred Schartl教授及其合作者对澳大利亚肺鱼(Neoceratodus forsteri)的基因组进行了三代测序和组装,分析结果为理解脊椎动物从水生到陆生的演变以及巨型基因组的进化和形成提供了非常有意义的线索(2021年1月18日在线发表,doi:10.1038/s41586-021-03198-8)。肺鱼基因组约为人类的14倍,该研究发现它拥有巨大的基因间区和含有高度重复序列的内含子。肺鱼基因组在组成上相较于辐鳍鱼纲来说,与四足动物更像。进一步的分析证实了肺鱼作为四足动物的近亲,在基因层面已经体现出对陆地生活的预适应性(Preadap¬tations),其中包括四足动物肢体发育相关模式基因如hoxc13和sall1在其叶状鳍表达,与空气呼吸相关基因的进化和复制速率的增加,以及感应空气中气味的受体基因家族扩大。这些结果大大加深了人们从遗传角度对脊椎动物进化过程中由海洋到陆地这一重大转变的理解。■推荐人:赵要风
Science | 新技术助力解析肿瘤细胞转移的分子机制
遗传    2021, 43 (2): 103-104.   DOI: 10.16288/j.yczz.20-2021-2-103.2
摘要75)     
恶性肿瘤的发生发展是非常复杂的过程。早期肿瘤可能源于少量细胞,随后这些细胞恶性增殖并逐渐成为一群肿瘤细胞,同时会发生转移和进一步的恶性增殖,由此导致重要器官功能的丧失是人类个体死亡的原因。如何在单细胞水平解析肿瘤细胞的转移机制,将为肿瘤的治疗和药物的研发提供新的线索。然而,因为肿瘤遗传的复杂性,利用经典的研究方法无法很好地回答该问题。基因编辑技术作为本世纪最强大的生物技术之一,其在人类疾病治疗、药物研发、生物育种等方面扮演着重要角色。随着基因编辑技术和单细胞测序技术的快速发展,可以实现对单个肿瘤细胞进行独特的“标签”,利用这些“标签”可以示踪肿瘤细胞以及其子代细胞在体内或体外的动态变化过程。美国麻省理工学院 Jonathan S. Weissman团队利用该方法解析了肿瘤细胞转移的分子机理(2021年1月21日在线发表,doi: 10.1126/science.abc1944)。他们利用遗传改造的人肺腺癌细胞系(A549)移植到免疫缺陷的小鼠,然后收集转移的肿瘤细胞,利用单细胞测序技术分析了不同细胞转移的速率和转移后细胞的来源。同时,对数据进行挖掘,发现了影响肿瘤细胞转移的基因谱和关键基因。该研究部分阐明了肿瘤转移的分子机制。■推荐人:谷峰
Nature | Genome Research | GigaScience: 动物性染色体演化的多样性
施鹏
遗传    2021, 43 (1): 1-1.  
摘要130)     
PNAS | 发现控制生菜结球性状关键基因
许勇
遗传    2021, 43 (1): 1-1.  
摘要76)     
Nature Plants | 玉米75.5 Mb倒位的定向回复开启基因组模块化编辑时代
严建兵
遗传    2021, 43 (1): 2-2.  
摘要93)     
Science | 解析鹿眼蛱蝶发育可塑性的遗传机制
张蔚
遗传    2021, 43 (1): 3-3.  
摘要52)     
Nature | 10+小麦基因组揭示全球小麦当代育种材料丰富的变异
推荐人:孔令让
遗传    2020, 42 (12): 0-1142-1.  
摘要726)     
基因组技术的发展加快了水稻(Oryza sativa L.)、玉米(Zea mays L.)等多种重要农作物的改良进程,与其相比,普通小麦(Triticum aestivum L.)却面临着诸多挑战。普通小麦作为多倍体,基因组庞大且复杂,序列组装拼接困难,缺乏多小麦品系的基因组组装数据为小麦改良提供参考。小麦10+基因组团队基于飞速发展的基因组测序及组装技术,由加拿大萨斯喀彻温大学Curtis Pozniak、瑞士苏黎世大学Thomas Wicker、德国环境健康研究中心Manuel Spannagl和加拿大农业和农业食品部Curt A. McCartney等合作完成了15个六倍体小麦的基因组拼装,其中10个达到染色体水平参考基因组的质量,另外5个为scaffold水平的基因组,并探讨了全球育种计划中小麦品系的基因组多样性(2020年11月25日在线发表,doi: 10.1038/s41586-020-2961-x)。通过比较分析组装的10+六倍体小麦基因组序列,该研究分析了一些农艺性状相关基因家族在各个基因组中的分布,注释了大量的NLR抗病基因;揭示了这些小麦品系中广泛的结构重排、野生近缘物种基因片段的导入以及复杂的育种历史导致的基因含量差异;开发了单倍型可视化工具,快速锁定了一个抗小麦橙色花蠓虫(Sitodiplosis mosellana Géhin)的Sm1基因,该工具为农艺性状基因的筛选定位提供了极大的便利。 10+小麦基因组这项工程将为小麦功能基因的发现和育种提供基础,从而促进未来小麦新品种的培育。
Developmental Cell | 时空各异的转录因子可组合发挥功能
推荐人:杜茁
遗传    2020, 42 (12): 0-1142-2.  
摘要117)     
尽管单个转录因子的表达和功能并非高度特异,但是通过多个转录因子的组合可以发挥细胞特异性功能。作为基因表达和命运决定的基本策略,该模式通常假定多个转录因子在同一细胞表达。以线虫(Caenorhabditis elegans)左–右不对称神经元ASEL-ASER命运决定过程为模型,奥地利分子病理研究所Luisa Cochella团队对该模型进行了拓展:一个早期转录因子的效应可通过有丝分裂随细胞谱系传递,并与另一晚期转录因子的功能发生组合,实现特异性基因调控(2020年11月23日发表,doi: 10.1016/j.devcel.2020.09.002)。在胚胎发育早期,转录因子TBX-37/38在ABa谱系的祖细胞瞬时表达并预活化microRNA基因lsy-6,该预活化状态可随ABa细胞谱系传递多代,后期,转录因子CHE-1“登场”并继承TBX-37/38的“未尽事业”,特异性地在ABa谱系后代细胞ASEL中激活lsy-6基因表达和细胞命运决定。“君生我未生”,尽管TBX-37/38和CHE-1从未碰面,但它们的功能却可以经过细胞谱系跨越时空叠加。该研究提示,在发育调控过程中,也许我们不应该忽略细胞在其发育历史中所经历的一切。
Nature Microbiology | 在结核分支杆菌中开发基于转录因子诱导表型的药物适应性体系
推荐人:梁海华
遗传    2020, 42 (12): 0-1142-3.  
摘要52)     
为破译结核分枝杆菌(M. tuberculosis)分子应激机制,鉴定特殊环境下其适应性,从而发现药物靶标及增强治疗的新策略,美国华盛顿大学David R. Sherman实验室采用一种新型基于网络遗传筛选法——转录调控因子诱导表型(transcriptional regulator-induced phenotype, TRIP)筛选法,与之前转座子介导基因突变池筛选法有很大不同,其可量化与诱导M. tuber?culosis每一个转录因子相关演化的过程(2020年11月16日在线发表,doi:10.1038/s41564-020-00810-x)。他们用TRIP法鉴定M. tuberculosis对一线抗结核药物异烟肼(isoniazid, INH)的网络适应性,发现一种特殊调节器mec3R,当其被诱导时可增强INH的活性;并发现受mecR3抑制调节的ctpD (Rv1469)可能是INH的一个效应因子,当ctpD突变时,可增强M. tuberculosis对INH的敏感性。TRIP筛选方法对网络信息集成化分析,有助于深入了解M. tuberculosis在特殊生长条件下应急机制中更复杂的分子反应程序,而这一新方法亦可运用于其他生物体中的相关研究。
Science Advances | 单细胞匹配的人工智能生物学新算法
推荐人:薛宇
遗传    2020, 42 (12): 0-1142-4.  
摘要99)     
不依赖标记基因注释的细胞类型匹配算法,能够根据单细胞转录组数据识别单个细胞类型,对于探索复杂组织和器官的异质性具有重要意义,是单细胞数据分析中的重大挑战。已有算法准确性不高、稳定性不足、难以发现新的细胞类型。同济大学生命科学与技术学院刘琦教授团队利用前沿人工智能生物学技术,设计了基于度量学习(metric learning)的单细胞匹配算法scLearn,从海量数据中学习定量的测度和参数,从而准确识别单细胞的类型(2020年10月30日在线发表,doi:10.1126/sciadv.abd0855)。通过比较,scLearn的准确性优于同类算法,模型稳定性大为提高,且能够精准预测新的细胞类型。该研究为后续单细胞数据分析提供了全新的计算工具。
Nature | 发现TERRA lncRNA被招募到端粒的新机制
推荐人:单革
遗传    2020, 42 (12): 0-1142-5.  
摘要123)     
端粒介导基因组稳定并与细胞寿命密切相关。TERRA (telomeric-repeat-containing RNA)是染色体末端转录产生的长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA),是端粒酶的RNA组分。然而TERRA RNA被招募到染色体末端的机制尚不清楚。瑞士洛桑联邦理工学院Lingner实验室利用PP7-GFP报告系统,在哺乳动物细胞中发现重复序列UUAGGG对TERRA靶向定位到染色体末端至关重要(2020年10月14日在线发表,doi: 10.1038/s41586-020-2815-6)。作者随后利用siRNA文库筛选与TERRA及端粒相关的蛋白质编码基因,发现敲低RNaseH1可以显著增加TERRA在端粒的招募,暗示TERRA在端粒上反式形成R-loop。进一步研究确定这一现象依赖于DNA同源重组修复蛋白RAD51,其通过促进R-loop的产生而招募TERRA。TERRA可能作为一个支架引导调节端粒R-loop的生成,而端粒R-loop的生成对于端粒稳态十分重要。该研究对于其他lncRNA的细胞核内定位机制也具有重要借鉴意义。
Science | 新型冠状病毒重症感染相关遗传因素的新证据
推荐人:周钢桥
遗传    2020, 42 (12): 0-1142-6.  
摘要161)     
2019年底以来,新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染所致的新冠肺炎在全球流行,严重威胁人类的生命健康。然而,个体感染SARS-CoV-2后,会发生显著不同的病程转归,可表现为单纯性感染、轻型肺炎、普通型肺炎、重型肺炎和危重型肺炎。先前发表于《新英格兰医学杂志》的研究表明,个体的重症感染可能与遗传变异有关,但人们对重症新冠肺炎的遗传贡献和相关机制仍然了解较少。近日,美国洛克菲勒大学Jean-Laurent Casanova团队通过对1193例新冠肺炎患者进行基因组检测,发现其中的重症患者携带有害的罕见变异(2020年9月24日在线发表,doi: 10.1126/science.abd4570)。这些突变来自于13个基因座位,相关基因富集于TLR3/IRF7依赖的I型干扰素通路。对这13个基因座位上的全部118个非同义突变进行进一步的功能研究,发现携带这些突变的细胞对SARS-CoV-2易感性更高。该研究表明,参与双链RNA感应的TLR3/IRF7依赖的I型干扰素免疫可能在控制SARS-CoV-2中发挥重要作用,而这些免疫相关基因的遗传缺陷可能是部分个体发展为重症新冠肺炎的原因。
Nature | 三万例精子基因组解析人类减数分裂重组变异规律
推荐人:姜雨
遗传    2020, 42 (12): 0-1142-7.  
摘要126)     
遗传重组是有性生殖的重要概念,测定重组率、进行单倍型分析也是遗传分析的主要手段。那么每次减数分裂会发生多少次重组,在不同个体的不同染色体上的分布规律又如何?这个老问题需要获得更精确和更细节的解答。美国Broad研究所Steven A. McCarroll和Avery Davis Bell团队对20个健康精子捐献者的31,228个配子基因组进行了平均0.01×的低深度单细胞测序,鉴定出813,122个染色体重组和787个非整倍染色体交换(2020年6月3日发表,doi: 10.1038/s41586-020-2347-0)。结果发现在个体间和细胞间,其重组率和变异率的变化比较大。不同捐献者的每个精子平均重组次数在22.2~28.1之间分布,集中发生在远着丝粒区以及距离适度的近着丝粒区,特别是第一次重组更容易发生在远着丝粒区。染色体重组发生的函数是沿减数分裂联会复合体的物理长度发生,而不是基因组的碱基距离。卵母细胞比精母细胞具有更长的联会复合体,因此也会发生更多的交换重组。不同精母细胞的染色体物理长度反映了它们之前的差异高达两倍,意味着染色体更紧密的精母细胞会有较少交换重组。此外,捐赠者的精子非整倍体发生率差异更大,从1.0%~ 4.6%不等,发生染色体丢失是染色体获得的2.4倍。性染色体的非整倍体发生率最高,并更可能在减数分裂I期发生,常染色体则相反。该研究通过大规模单细胞测序分析揭示了减数分裂染色体的可变物理压缩可能决定了个体间和个体内的变异。这种细胞生物学和人类生物学变异之间的相似性,原则上可用于多种环境下的生物学问题分析。
Nature | 发现胆固醇合成调控的新途径
推荐人:黄勋
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-1.  
摘要394)     
作为机体必需的脂类成分,胆固醇合成是一个高耗能的过程。机体如何在饥饿和进食转换间精细调节胆固醇的合成并不清楚。武汉大学宋保亮实验室通过研究胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶(HMGCR)的翻译后调节,发现了一个去泛素酶USP20可以在进食状态下稳定HMGCR (2020年11月11日在线发布,doi: 10.1038/s41586-020-2928-y)。进食后随着胰岛素和葡萄糖水平的升高,激活了mTORC1,mTORC1继而磷酸化USP20,促进其结合并稳定HMGCR,增加胆固醇的合成。USP20抑制剂GSK2643943A处理后不仅降低了进食后HMGCR水平升高及胆固醇合成,减缓了肥胖小鼠的代谢综合征,还可能通过代谢重编程增加琥珀酸水平而促进产热。与传统的抑制HMGCR活性的药物他汀不同,mTORC1-USP20-HMGCR途径只影 响进食状态下HMGCR的水平,展示了USP20作为降胆固醇和代谢综合征治疗新靶点的良好前景。
Science | 青藏高原溶洞遗址沉积物中获取丹尼索瓦人DNA
推荐人:于黎
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-2.  
摘要88)     
2019年在青藏高原白石崖溶洞遗址中发现了更新世晚期人类的下颌骨,推测其是与尼安德特人有亲缘关系的丹尼索瓦人,但由于仅基于胶原蛋白的氨基酸置换信息,证据单一而亟待明确。2020年,兰州大学张东菊教授带领的考古团队联合中国科学院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹带领的古DNA研究团队等中外多个研究团队,首次从沉积于大约10万~6万年前的溶洞土壤沉积物中成功提取并确认了丹尼索瓦人的线粒体基因序列,并结合地层学、考古学、年代学等多学科综合研究,揭示丹尼索瓦人在晚更新世就长期生活在青藏高原,并已经适应了高海拔环境,为现代人类对青藏高原环境的适应做出了贡献(2020年10月30日在线发表,doi: 10.1126/science.abb6320)。该研究增加了对丹尼索瓦人的史前分布、遗传特征等的新认识,对深入理解丹尼索瓦人、现代人类以及东亚其他古人类的演化历史具有重要意义。
Nature Genetics | 小麦属全基因组遗传变异图谱揭示小麦适应性进化关键机制
推荐人:鲁非
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-3.  
摘要107)     
小麦是人类历史上最为成功的作物之一,在短短的1万年间,从地区性的野生植物迅速转变成为全世界种植面积最广的作物,小麦对自然环境和人类粮食需求两方面同时成功适应的遗传机制尚不清楚。中国科学院遗传与发育生物学研究所鲁非研究组和焦雨铃研究组合作,对小麦属(Triticum)和粗山羊草属(Aegilops)的25个小麦近缘亚种进行全基因组测序,构建了小麦属全基因组遗传变异图谱(2020年10月26日在线发表,doi:doi.org/10.1038/s41588- 020-00722-w)。研究发现来自小麦近缘种的复合基因渗入贡献了小麦基因组的4%~32%,极大地增加了小麦的遗传多样性,使其在世界范围内具有广泛的环境适应性。同时,该研究还发现不同倍性、不同地域的小麦属品种,甚至整个禾本科作物,已经在长期的人工选择过程中产生了趋同进化的特征,部分同源基因反复经历独立的人工选择,成为小麦在不同环境下塑造重要农艺性状、保持产量稳定的关键。该研究结果一方面说明了增加作物遗传多样性对于应对气候变化威胁、保障粮食安全的重要意义;另一方面证明了进化限制对物种性状形成的重要影响,阐明了利用适应性进化基因进行跨物种遗传研究的巨大潜力,为加速小麦和其他作物的遗传改良提供了全新的思路。
Nature | 小胶质细胞组织的新生小鼠无疤痕脊髓修复
推荐人:林古法
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-4.  
摘要110)     
哺乳动物脊髓损伤后形成的疤痕抑制了神经轴突的生长,而鱼类及两栖类动物的脊髓在损伤后形成一个允许轴突生长穿越的桥。因此,如何改变脊髓损伤后的微环境,逆转疤痕形成,建立允许轴突长程生长的桥接,是脊髓修复研究的重要内容。2020年10月7日,美国哈佛大学何志刚团队及合作者报道新生(P2)小鼠脊髓在挤压离断后能无疤痕修复,使得较长的轴突可以跨越损伤区域,实现脊髓再生(doi: 10.1038/s41586-020-2795-6)。该研究证明了小胶质细胞在这一过程中起到关键的协调作用。单细胞RNA测序和功能分析表明新生小鼠小胶质细胞在脊髓损伤后短暂激活,分泌纤维连接蛋白及其结合蛋白,形成胞外基质桥接结构而将损伤两端的脊髓连接起来。其次,新生小鼠的小胶质细胞表达多种胞外和胞内肽酶抑制剂及其他参与炎症消退的分子。更重要的是,该研究发现新生小胶质细胞或者经过肽酶抑制剂处理的成体小胶质细胞能显著改善成年小鼠脊髓损伤愈合情况,促进轴突生长并穿越损伤区域。因此该研究揭示了新生小鼠脊髓具有几近完全再生性修复能力的细胞和分子基础,为促进成年哺乳动物神经系统的无疤痕修复提供了研究思路。本研究再次提示了新生哺乳动物具有较强的器官再生能力,而器官再生在出生后的快速丧失则是值得深入研究的现象。
Nature | 发现仅存在于灵长类动物大脑中的一种新型神经元
推荐人:许琪
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-5.  
摘要74)     
常用于神经精神疾病研究的非人灵长类和啮齿类动物在行为和认知能力方面差异巨大,但尚不清楚其中的细胞机制。近日,美国哈佛大学–麻省理工学院的Broad研究院的McCarroll实验室通过对3种灵长类、一种啮齿类和鼬鼠同源脑区进行单细胞转录组测序,发现物种间的同源中间神经元类型在丰度和RNA表达水平上差异巨大,而灵长类内差异略小。同时,发现仅在灵长类动物中存在的新类型中间神经元,能够表达独特组合的转录因子、受体和神经肽(2020年9月30日在线发表,doi: 10.1038/ s41586-020-2781-z)。这类中间神经元位于大脑中与亨廷顿病和潜在的精神分裂症有关的纹状体中,在猴和人类中占纹状体中间神经元的约30%。该研究为选择能更好地模拟与疾病有关的人类大脑特征的实验室模型提供了重要参考,有助于加快对神经精神疾病病因和治疗方法的研究。
Cell | 发现运动调控骨骼肌重塑的新机制
推荐人:孟卓贤
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-6.  
摘要140)     
已知运动引起骨骼肌重塑需要旁分泌过程的参与,包括局部神经营养信号、血管生成和细胞外基质重塑。然而,启动该旁分泌过程的上游信号并不清楚。美国Dana-Farber癌症研究所Edward T. Chouchani团队通过对跑步后小鼠的骨骼肌进行代谢组学分析,发现运动诱导骨骼肌发生pH依赖性的琥珀酸分泌,琥珀酸借助转运蛋白MCT1转运到细胞外,结合到细胞膜上的SUCNR1受体,影响下游基因转录,进而调控骨骼肌重塑(2020年9月17日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2020.08.039.)。非常有趣的是,响应琥珀酸-SUCNR1信号驱动肌肉重塑转录程序的主要是肌肉中的非肌原纤维细胞,尤其是卫星细胞和基质细胞。通过构建SUCNR1敲除小鼠模型,研究人员发现琥珀酸-SUCNR1信号通路在运动训练诱导的神经肌肉支配和细胞外基质重塑、肌肉力量增强,以及胰岛素敏感性改善中起着核心作用。该研究也为临床上需要增肌的卧床患者提供了新的治疗思路。
Nature Genetics | LSD1介导FOXA1去甲基化促进其与染色质结合而导致前列腺癌去势抵抗
推荐人:吴旭东
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-7.  
摘要107)     
在真核细胞转录过程中,通常认为先锋转录因子(pioneer transcription factors)通过染色质调控来开启下游基因的表达。在前列腺癌中,先锋转录因子FOXA1协助雄激素受体(androgen receptor, AR)结合到功能不同的增强子上从而诱导癌细胞增殖。此前有数据表明LSD1在保持其对H3K4me1/2去甲基酶功能的同时,还具有作为AR辅活化子的功能,但是目前其具体的作用机制尚不清楚。2020年8月31日,美国马萨诸塞州大学波士顿分校蔡昶萌团队、加拿大多伦多大学何厚胜团队以及美国哈佛大学Steven Balk团队提出染色质调控蛋白反过来调控先锋因子FOXA1的表观遗传学分子机理(doi: 10.1038/ s41588-020-0681-7)。研究者通过FOXA1的ChIP-seq发现LSD1抑制剂可以很强烈并迅速地降低FOXA1的基因组结合;接着ATAC-seq进一步证明抑制LSD1可以大幅度降低FOXA1和AR所在增强子的开放程度。多个体内外实验证实LSD1催化非组蛋白FOXA1第270位赖氨酸的去甲基化,并进一步使AR与DNA的结合更加稳定,从而使得癌细胞可以抵抗雄激素剥夺治疗。因此,LSD1抑制剂阻断FOXA1去甲基化有望成为靶向治疗前列腺癌新的策略。
Molecular Cell | 首次揭示SCNT胚胎早期发育过程中Cohesin对初级合子基因组激活相关基因表达的阻碍
推荐人:赵建国
遗传    2020, 42 (11): 0-1037-8.  
摘要73)     
体细胞核移植(somatic cell nuclear transfer,SCNT)技术可将体细胞重编程为全能细胞,但研究人员对这一过程中染色体3D构象的重塑却知之甚少。清华大学生命科学学院颉伟研究组与华中农业大学动科动医学院苗义良研究组通过少量细胞全基因组染色质构象捕获技术(sisHi-C)检测了小鼠SCNT胚胎和体外受精(in vitro fertilization, IVF)胚胎卵裂期染色体构象变化(2020年6月23日在线发表,doi:10.1016/j.molcel.2020.06.001)。研究发现胚胎在卵裂期发育过程中拓扑相关结构域(topologically associating domain, TADs)相较其供体细胞或MII卵显著减弱,但SCNT胚胎在1-细胞期TADs明显强于相应时期的体外受精胚胎,2-细胞期之后两种胚胎TADs的变化趋同,2-细胞期之后TADs减弱,至8-细胞期TADs重新增强。研究人员进一步在1-细胞期敲低了TADs关键蛋白Cohesin (黏连蛋白),发现Cohesin敲低的SCNT胚胎1-细胞期TADs和对照组相比明显减弱,胚胎发育至囊胚的比例显著增加。转录组测序发现Cohesin敲低后的染色体构象变化促进了初级合子基因组激活相关基因的表达,从而促进了SCNT胚胎的体外发育。该研究结果表明染色体构象的异常可能是SCNT胚胎发育能力较IVF胚胎低的重要原因,为提高SCNT胚胎发育能力提供了新思路。
Cell | 发现新型冠状病毒抑制宿主防御的新机制
宋旭
遗传    2020, 42 (10): 0-927-1.  
摘要335)     
近一年来,新型冠状病毒SARS-CoV-2在全球肆虐,引起的新冠肺炎已达3615万例,患者死亡已超过105万例。尽管疫情紧迫,但人们对SARS-CoV-2的致病机制仍知之甚少。美国加州理工大学Guttman及南加州大学Majumdar团队通过综合研究SARS-CoV-2的病毒蛋白与人类RNA之间的相互作用,发现SARS-CoV-2可破坏宿主细胞mRNA的剪接加工、蛋白质翻译及蛋白质运输等过程,从而抑制宿主防御(2020年10月8日在线发表,doi: 10.1016/j.cell.2020.10.004)。具体来说,发生SARS-CoV-2感染后,病毒NSP16蛋白可结合U1和U2 snRNA的mRNA识别域,从而在转录组层面影响宿主细胞的mRNA剪接加工;病毒NSP1蛋白在核糖体的mRNA进入通道中与18S rRNA结合,从而引起蛋白质翻译的全面抑制;并且,病毒NSP8和NSP9蛋白与信号识别颗粒中的7SL RNA结合,从而干扰蛋白质向细胞膜的运输。这些基本生命活动的破坏抑制了细胞对病毒感染的干扰素反应。该研究揭示了SARS-COV-2通过全面抑制细胞基本生命过程来拮抗宿主防御的策略。
Molecular Plant | 独脚金内酯和脱落酸协同调控水稻分蘖
储成才
遗传    2020, 42 (10): 0-927-2.  
摘要162)     
独脚金内酯(strigolactone, SL)是一种新型植物激素,通过抑制侧芽伸长负调控水稻分蘖数目。脱落酸(abscisic acid, ABA)是另一种重要植物激素,在植物响应生物和非生物胁迫过程中发挥关键作用,同时能够抑制种子萌发以及侧枝生长。SL和ABA合成均起源于类胡萝卜素合成途径,但SL与ABA间是否存在协同调控尚不清楚。中国科学院遗传与发育生物学研究所李家洋院士团队近期研究发现,SL和ABA分别负责在不同部位调控水稻分蘖,SL主要抑制水稻茎基部分蘖的形成,而ABA对水稻高节位分蘖有抑制作用。类胡萝卜素合成途径的关键酶15-cis-ζ-carotene isomerase参与了SL和ABA合成的协同调控(2020年10月6日在线发表,doi: 10.1016/j.molp.2020. 10.001)。在水稻生产中,通过晒田等方式促进ABA产生,能有效减少高节位无效分蘖,提高水稻产量。因此,该研究发现的SL与ABA合成及信号途径紧密偶联进而协同调控水稻分蘖发育的分子机制,对培育高产耐逆水稻具有重要的指导意义。
Nature | 发现维持植物根系生长平衡的关键细菌
刘钢
遗传    2020, 42 (10): 0-927-3.  
摘要75)     
生长素(auxins)能够显著促进植物根系生长,但尚不清楚植物在自然环境中如何维持根系的生长平衡。美国(北卡罗莱纳)大学的Jeffery Dangl实验室通过建立植物–微生物–环境互作模型,发现细菌Vario?vorax能够通过调节生长素的浓度控制植物根系的生长平衡(2020年9月30日在线发表,doi: doi.org/10. 1038/s41586-020-2778-7)。用合成菌群接种拟南芥种子,通过观察菌株定植以及生根情况,将合成菌群分成了4个模块。其中模块C和D显著抑制根系的生长,而模块A能够消除或减弱这种抑制效果。进一步发现在模块A中的细菌Variovorax是维持根系生长平衡的关键。Variovorax属细菌基因组都存在一个保守的生长素降解操纵子(Operon),该操纵子能够调节生长素的产生水平,从而维持自然生态环境中植物根系生长平衡。该工作显示通过微生物调节植物根系生长平衡是改善生态环境的良好策略。
Nature Biotechnology | 发现prime editor的编辑活性规律,开发靶点设计工具
李大力
遗传    2020, 42 (10): 0-927-4.  
摘要210)     
作为基因编辑领域突破性的工具,先导编辑(prime editor,PE)可以精确地引入碱基插入、缺失以及12种所有可能的碱基变化。自报道以来,它的优化及应用一直备受关注,然而它在不同靶点、不同物种的靶点效率差异极大。因此,系统地评价靶点及pegRNA的序列特性对PE效率的影响, 找到其编辑规律,开发设计高效pegRNA的工具对其广泛应用极其重要。为了解决这个问题,韩国延世大学医学院Hyongbum Henry Kim实验室通过评价54,836靶点及pegRNAs不同设计对编辑活性的影响,找到了设计高效靶点的规律(2020年9月21日在线发表,doi: 10.1038/s41587-020-0677-y)。首先,发现pegRNAs的活性与其对应的Cas9中sgRNA活性高度相关;另外,通过Tree SHAP算法进一步对其他影响PE效率的因素,如PBS中的GC数量、Tm值等进行系统评估并分级。发现编辑效率一般为碱基插入>碱基删除>碱基替换;编辑类型C-to-T效率最高,T-to-G的效率最低;编辑位置在+5与+6位置(相对于Cas9切口位置)效率最高,+3效率最低。最后,开发了用于预测pegRNAs效率的网站http://deepcrispr.info/ DeepPE,它可提供pegRNAs的设计3个参数DeepPE、PE_type 和 PE_position,对设计的pegRNAs进行评分排序,为今后PE的广泛应用提供了帮助。
Science | 饮食通过翻译后修饰肠道菌群蛋白组调节肾脏功能
姜长涛
遗传    2020, 42 (10): 0-927-5.  
摘要95)     
高含硫氨基酸饮食常常被推荐为慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)患者的饮食疗法,但其改善肾脏功能的机制并不完全请楚。美国哈佛大学Wendy Garrett 实验室发现饮食中的硫可以巯基化修饰肠道菌的色氨酸酶,从而抑制吲哚和吲哚酚硫酸盐的产生,进而改善肾脏的功能(2020年9月18日在线发表,doi: 10.1126/science.abb3763)。通过高含硫氨基酸饮食和低含硫氨基酸饮食的处理,发现富含硫的饮食可以改善CKD的进展,无菌小鼠的使用证明肠道菌群确实参与了这一过程。进一步通过建立巯基化修饰蛋白组学,筛选到肠道微生物的色氨酸酶可以被高度巯基化修饰,色氨酸酶是合成尿毒症毒素成分——吲哚和吲哚酚硫酸盐的关键酶,对色氨酸酶的巯基化修饰可以抑制其活性,从而减少尿毒素的生成,改善CKD的进展。该工作表明通过调节微生物的功能而非组成也是调节肠道微生物和宿主相互作用的良好策略。
Cell Research | 家鸡的中国和东南亚起源和驯化
李海鹏
遗传    2020, 42 (10): 0-927-6.  
摘要109)     
家鸡是全球人工饲养最多的动物,鸡肉和鸡蛋对改善人们的营养水平起了至关重要的作用,然而其驯化的时间和地点在国际上依然存在很大争议。中国科学院昆明动物所张亚平课题组、吴东东课题组和中国农业科学院北京畜牧兽医研究所韩建林课题组,通过分析全部5个红原鸡亚种,以及世界范围内各个地区家鸡的全基因组数据,发现生活在现中国西南部和东南亚的人类,早在公元前7500年即已经开始驯化红原鸡(2020年6月25日正式发表,doi: 10.1038/s41422-020-0349-y)。并发现家鸡是由红原鸡的滇南亚种Gallus gallus spadiceus驯化而来。通过研究家鸡基因组中受人工选择作用的基因,发现大量受选择的基因与家鸡的繁殖行为相关。该工作显示了中国西南和东南亚很可能是家鸡的驯化中心。