G-四链体(G-quadruplex，G4)作为基因组中典型的非B型核酸二级结构，通过其独特的四链折叠构象广泛参与端粒稳态维持、DNA复制调控、基因转录及翻译调控等关键生物学过程。在哺乳动物基因组中，G4在功能调控区域的显著富集特征揭示了其在转录调控中具有关键作用。本文聚焦基因组内源G4的动态形成机制与转录调控功能，系统阐述了其通过三重分子路径调控基因表达：(1)介导转录激活复合物的空间组装；(2)动态调控组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传事件；(3)重构三维染色质构象以建立转录活性微环境。通过整合G4拓扑表征技术及动态平衡网络的最新进展，本文明确了G4作为关键顺式调控元件的功能定位，并为靶向G4的治疗策略开发指明了方向。
历史上的移民活动促进了人群和文化的交流与传播，并导致了一些地区文化的变化。以往的研究多依赖于历史文献和考古资料，较少结合遗传学证据进行综合分析。位于重庆市璧山区的生基嘴墓群展示了联排式石室墓的格局，并出土了大量随葬品和人类遗骨。本研究对生基嘴墓群出土的部分随葬品与同地区及同时代墓葬中的随葬品进行了比较分析，确定该墓群的年代为明代中晚期，并揭示了生基嘴人群的谷仓罐文化受到湖广地区影响的事实。进一步通过对人骨样本的单亲遗传标记分析，结果表明该墓地很可能是一个以父系遗传谱系D1ala1a1b-Z31611为主的氏族墓地，但其母系构成更接近我国东南方的汉族人群。结合考古类型学比较和历史文献记载，上述研究结果表明，生基嘴人群曾受到明代移民活动的影响，为西南地方史和移民史的研究提供了遗传学方面的证据。
谷胱甘肽过氧化物酶8 (glutathione peroxidase 8，GPX8)是谷胱甘肽过氧化物酶家族的重要成员。全基因组关联分析(genome-wide association analysis，GWAS)表明，GPX8与猪生长发育及胴体性状高度相关。本研究以猪骨骼肌卫星细胞为研究对象，分别干扰和过表达GPX8，利用免疫荧光染色、qRT-PCR和Western blotting等方法探究GPX8对成肌分化和肌纤维类型转化的影响。结果显示，干扰GPX8显著提高成肌分化指数(P<0.01)，促进分化标志基因MyHC、MyoG mRNA和蛋白的表达(P<0.05)，过表达GPX8得到相反的结果。干扰GPX8显著降低MYH7 mRNA(P<0.01)和慢肌纤维蛋白(slow-twitch MyHC，slow-MyHC)的表达(P<0.05)，抑制线粒体生物发生，过表达GPX8得到相反的结果。整合GWAS等多组学数据筛选出调控GPX8表达的顺式eQTLs (expression quantitative trait locus)，并通过双荧光素酶报告分析检测候选SNPs对GPX8启动子活性的影响，鉴定出GPX8启动子区5个候选SNPs (rs335618489、rs325233940、rs32989756、rs322106839和rs701033890)，其中rs335618489-T、rs325233940-G、rs32989756-T和rs322106839-G通过改变启动子活性显著上调GPX8表达水平(P<0.01)，进而影响猪产肉性状。总之，本研究表明GPX8抑制猪骨骼肌卫星细胞成肌分化并促进快肌纤维向慢肌纤维类型转化，GPX8启动子区功能性SNPs通过调控GPX8表达影响猪肌肉发育，为进一步提高猪肉产量提供了育种靶点。
核型分析作为产前诊断常规项目应用于遗传学诊断和遗传咨询。染色体多态性在核型分析中很常见，但因缺乏以图示为参照的多态性判断标准，使各实验室对同一染色体变异是否应判断为多态性以及用什么符号表达多态性存在差异，从而影响核型分析报告的互认及多态性的临床解读。本共识通过采集已确诊的各种多态性核型图，研究其在不同显带技术中的形态特征，比较各种多态性的G带、C带和N带的特征异同，确认多态性G带特征，并参照《人类细胞基因组学国际命名体系(ISCN 2024)》(An International System for Human Cytogenomic Nomenclature，ISCN 2024)进行多态性归类，提出判断标准、鉴别流程、知情告知和临床解读模式，以规范多态性判别，促进核型分析报告互认，确保遗传咨询结果一致，解决本行业长期困扰的多态性判断标准缺乏和同一多态性被不同解读的遗传咨询问题。
达斡尔族是蒙古语族人群的古老分支，其遗传演化历史对于解析蒙古语族人群乃至东亚人群核心谱系的形成机制具有重要学术价值。学界曾围绕达斡尔族与古契丹人群的亲缘关系展开多角度的探讨，相关议题也引发了广泛关注。近年来，随着深度测序数据的大量积累，人类群体遗传演化及迁徙融合历史的复杂性得以被更清晰地揭示。在此背景下，本文系统综述了近7年达斡尔族Y染色体与线粒体DNA谱系研究的最新进展，并结合该民族的发展历史及重要家族的世系资料，进一步梳理了达斡尔族父系与母系遗传历史的演化轨迹，以期为后续相关群体的遗传历史研究提供有益参考。
石峁遗址地处陕北农牧交错带，其宏大的城防体系与丰富的祭祀遗存展现了早期国家社会的复杂面貌，但其人群的来源、社会结构及其与周边文化的互动关系，一直是学界争论的焦点。为探究这些问题，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹团队联合陕西省考古研究院等机构历经13年系统研究，对来自石峁核心遗址、周边聚落及晋南地区共169例古代人骨开展了大规模系统性的古基因组分析，在以下三个方面获得突破：证实了石峁文化人群的遗传成分源于陕北本地的仰韶晚期人群，其与本地年代较早的人群间存在遗传连续性；发现了石峁文化人群与晋南陶寺文化人群之前具有紧密的遗传联系，并与北方草原地区的裕民成分相关人群、南方稻作农业人群之间存在着密切关联；首次成功重构了石峁遗址内部横跨四代的家族谱系，表明石峁社会是一个以父系血缘为主导、具有严格社会等级的社会。该研究不仅为理解中国早期国家的形成提供了前所未有的社会组织范本，更从遗传学层面为探索东亚早期国家的权力继承与阶层构成提供了直接证据。
在涉及突变、近亲和亲缘关系鉴定中，需要检验更多的短串联重复序列(short tandem repeat, STR)。然而既往群体研究几乎限于40个以内STR，为此本研究调查了81个常染色体STR基因座在中国北方汉族人群中的遗传多态性、连锁不平衡和突变率情况，确认了STR基因座的核心重复结构，并重点评价了《法庭科学 DNA数据库选用的基因座及其数据结构》(GB/T 41009-2021)中C类和该标准外新增21个STR基因座法医学应用价值。首先，采集400份中国北方汉族健康无关个体血样以及157个家系中父母与孩子血样，利用GSTAR TM25以及新研制的GSTAR TM31FS和GSTAR TM29HS试剂盒进行检测，对81个常染色体STR基因座分型数据进行遗传学分析。本研究对新增的15个STR基因座经测序明确核心序列结构。结果显示，81个常染色体STR基因座经Bonferroni校正之后均符合Hardy-Weinberg平衡，杂合度观测值在0.4375~0.9075之间，个体识别率在0.6332~0.9845之间(LPL基因座最低)，多态性信息含量在0.3938~0.9092之间，三联体非父排除率在0.1384~0.8108之间，二联体非父排除率在0.0955~0.7069之间，D5S2500与D5S2800基因座之间存在连锁不平衡，在不统计D5S2800基因座情形下，80个常染色体STR基因座的累积个体识别率为1-2.293×10-89，三联体累积非父排除率为1-5.074×10-31，二联体累积非父排除率为1-1.400×10-19。观察157个家系中508次减数分裂，在10个STR基因座上有13次突变，D5S818、D11S2368和D18S51基因座突变率为0.004，D6S1043、D7S1517、D11S4463、D13S325、D14S1434、D20S482和D20S85基因座突变率为0.002。结果表明，本研究使用的81个STR基因座多态性为良好或中等，适用于个体识别、亲子鉴定和亲缘关系鉴定。鉴于D5S2500与D5S2800基因座之间存在连锁不平衡，在毛细管电泳平台同时检验时建议仅用D5S2500基因座的检验结果进行统计学分析。本研究提供了大数量STR的等位基因频率数据、突变率，且明确了STR的核心序列，为DNA证据力评估提供重要的数据基础。
不同灵长类物种中存在体型上的显著差异，为探究影响灵长类体型演化的相关基因，选取6种体型差异显著的灵长类物种，通过比较基因组、分子进化和转录组学的分析手段筛选到Bcl-2基因对灵长类体型有显著的影响。结果显示，Bcl-2基因表达量与体型大小呈正相关，并且其在不同体型物种中经历了差异化的自然选择。群体遗传分析发现，Bcl-2特定SNP位点与体型进化相关，细胞实验证实该基因通过调控Wnt/β-catenin和BMP等通路影响成骨细胞增殖。多组学综合分析还表明，Bcl-2表达水平随体型增大而升高，在体型差异大的物种间表现出显著的选择信号和理化性质差异。基因功能研究表明，Bcl-2通过调控骨骼发育相关通路在体型演化中发挥关键作用。本研究揭示了Bcl-2作为关键调控因子，通过影响细胞凋亡、骨骼发育和代谢等过程参与灵长类体型适应性进化。本研究从进化遗传学角度揭示了导致灵长类体型差异的分子机制，为理解灵长类体型演化提供了新见解。
在法庭科学领域，犯罪现场的混合DNA证据常包含多个个体遗传信息，其准确解析是案件侦破和司法裁决的关键。随着法医遗传学技术的发展，虽检测能力有所提升，但多供者分型解析仍存在瓶颈，传统方法难以同时精准推断嫌疑人基因型及贡献比例，无法满足复杂混合样本解析的高要求。针对上述问题，本文提出基于概率残差优化的伽马分布连续模型算法，通过构建两步概率评估架构，先基于等位基因排列组合生成候选基因型组合并计算初步贡献比例，再引入伽马分布假设构建概率密度函数，动态优化形状参数α和尺度参数β以计算残差概率权重，经迭代式极大似然估计同步优化基因型组合与贡献度参数，结合群体基因频率数据库输出最大似然值解析结果。该算法可为司法鉴定提供可量化评估的可靠工具，显著提升复杂混合样本解析准确性，增强混合DNA辅助侦查效能，对推动法庭科学技术进步、保障司法公正意义重大。
干旱与盐胁迫是制约植物生长发育与繁殖的常见非生物胁迫。为此，植物进化出了复杂的分子调控网络，使其能够敏锐感知外界胁迫并快速启动应答。其中，microRNA(miRNA)在这一过程中扮演了关键角色。植物miRNA是一类长约20~24 nt的非编码小分子RNA，通过转录后水平切割靶基因或抑制其翻译，从而参与调控植物应答逆境胁迫。近年来，随着高通量测序技术的快速发展与广泛应用，大量参与干旱与盐胁迫应答的miRNA被鉴定，其功能及作用机制也逐渐被揭示。本文系统综述了miRNA参与调控植物干旱、盐胁迫的分子机制，全面展示了miRNA调控植物抗旱耐盐的共性及特异性，并总结归纳了可作为生物育种潜在靶点的miRNA，旨在为植物miRNA的深入研究提供参考，也为植物抗旱耐盐遗传改良中的实际应用提供理论依据与前沿视角。
染色质相关RNA(chromatin-associated RNAs，caRNAs)是一类与染色质结构及功能密切相关的RNA，通过顺式、反式或顺-反式联合的方式与染色质互作，从而调控基因表达，保证细胞过程的有序进行。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是真核生物RNA中普遍存在且动态可逆的一种表观遗传修饰，在多种生物学过程中发挥重要的调控作用。caRNAs的m6A修饰能在转录水平调控染色质可及性与基因表达，维持机体的正常生命功能。本文对m6A修饰的caRNAs与染色质的互作机制及其对基因表达的作用进行了总结，以期为解析基因转录调控的分子机理提供科学依据与思路。
难治性高血压(resistant hypertension, RH)是高血压疾病谱中危险类型之一，发病机制复杂。为探寻该病相关核心差异基因，本研究对2022年收集自山东中医药大学附属医院及济南市第五人民医院的30份血液样本(10例高血压患者、10例RH患者、10名健康对照者)进行了转录组测序。利用DESeq2分析筛选出731个差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs)，并通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)鉴定出2个与RH显著相关的模块(含1,944个基因)。将模块基因与DEGs取交集获得229个关键DEGs。基因本体(Gene Ontology, GO)分析显示，这些关键DEGs显著富集于药物分解代谢过程、血红蛋白复合体、过氧化物酶活性等条目；京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路分析表明，这些DEGs与VEGF信号通路和线粒体自噬等通路相关。进一步构建蛋白质-蛋白质互作(protein-protein interaction, PPI)网络，并运用Cytoscape软件的cytohubba插件整合12种算法筛选核心基因(取各算法前20名基因交集)，初步确定GATA1、EPB42、ANK1、SNCA为核心差异基因。qRT-PCR验证结果证实GATA1与EPB42的表达变化与测序结果一致。该研究表明，RH的发生涉及多基因协同作用，核心基因(如GATA1、EPB42)及相关通路(如VEGF信号通路、线粒体自噬)的扰动可能在疾病进程中发挥重要作用，这为深入理解RH的病理机制提供了新线索。
环状RNA是一类在真核细胞中广泛存在、结构稳定且功能多样的单链RNA分子。除了作为直接调控因子，环状RNA也能通过编码功能性蛋白间接参与多种生理病理进程。目前，环状RNA翻译的分子机制与研究手段、其编码蛋白与重大疾病的关联，以及其作为药用蛋白表达载体的应用前景，已成为生物医学领域的前沿焦点。本文从上述3个方面对可翻译环状RNA的研究现状进行了归纳总结，旨在为环状RNA的前沿研究提供借鉴和参考。
Y染色体短串联重复(Y chromosome short tandem repeat，Y-STR)在法庭科学实战应用中具有举足轻重的地位，基于Y-STR的长度分型排查嫌疑人父系谱系的技术已在多起重特大刑事案件的侦破中发挥了至关重要的作用。但当遇到长度多态Y-STR单倍型相近或者相同的数据时，难以进行谱系的精细化区分。基于二代测序技术解析Y-STR的序列信息为解决上述困境带来了新的路径，并已成功应用于实际案例。然而，当前Y-STR序列特征的基础数据积累显著不足，序列多态性的研究也较为零散，缺乏对Y-STR序列变异的系统性总结，在一定程度上限制了Y-STR序列多态性在法庭科学的深度应用。本文基于文献公开数据，归纳在法庭科学中应用较广泛的41个Y-STR基因座重复区及侧翼区的序列特征，梳理Y-STR基因座重复区和侧翼区内可定义单倍群的单核苷酸多态性，并展望序列多态性可以拓展应用的场景，以期为利用Y-STR序列多态性精细化区分男性谱系、溯源父系生物地理祖先等研究提供参考。
红肉与白肉的健康效应争议长期存在，传统基于动物种属的二元分类体系难以匹配其营养异质性与疾病风险的复杂性。本文通过整合流行病学、分子机制及食品科学多维证据，系统重构了肉类健康评估框架。研究证实，传统红白肉定义因忽视种内差异及跨物种悖论，需转向基于部位、加工方式的精准分类；加工肉作为1 类致癌物与未加工红肉风险存在本质差异，后者适量摄入有助于平衡血红素铁/维生素B12的营养价值与相关健康风险；在致病机制上，红肉中血红素铁、Neu5Gc、TMAO及加工衍生的NOCs、HCAs/PAHs构成多重病理网络；而白肉因缺失核心毒性成分且富含ω-3 PUFA(EPA/DHA抗炎与神经保护)，多数研究提示可能会降低心血管代谢风险，但高温加工可削弱其优势。基于此，国际指南形成“严控加工肉、限量未加工红肉、优选白肉”共识，并发展基因筛查、益生菌调控菌群-TMAO轴及低温烹饪等精准策略。未来需突破单细胞多组学解析器官特异性损伤、建立基因-菌群-营养素三元交互的个体化风险评估模型，并通过CRISPR育种靶向降低红肉毒性及AI优化膳食推荐系统，推动肉类消费向营养-健康-环境可持续性协同进化。
基因定点敲入技术是基因工程和基因治疗的核心工具，旨在避免传统随机整合方法的不可控性及异质性等问题，但是在实际的应用过程中却长期受编辑过程中的脱靶活性和低效性的限制。近年来，位点特异性重组酶系统(如Bxb1整合酶)和可编程核酸酶系统(如CRISPR/Cas9)的发展显著提升了基因敲入的精确性与效率。特别是Cas9-Bxb1整合酶系统的出现，实现了5~43 kb大片段DNA在基因组安全港(genomic safe harbor，GSH)位点的靶向整合，为疾病模型构建、基因功能研究和临床治疗提供了突破性平台。本文系统综述了位点特异性重组酶与核酸酶系统的研究进展，探讨了GSH的筛选策略及多组学数据在优化预测模型中的应用，并对比分析了twinPE+Bxb1与PASTE系统的优势与局限性。未来研究需聚焦于开发低脱靶活性的新型整合酶、优化无双链断裂(double strand break，DSB)编辑技术，以及建立跨物种GSH数据库，以进一步推动基因编辑技术在精准医学和合成生物学中的应用。
鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)是引发鼠疫的烈性病原体，曾造成三次历史大流行，目前分布于全球多个活跃的自然疫源地，对人类健康与公共安全构成严重威胁。不同型别的鼠疫菌在毒力上存在显著差异，其中 0.PE4 谱系的田鼠型菌株对大型哺乳动物几乎无毒。比较低毒与高毒种群的基因组差异有助于阐明毒力的演化基础，但目前针对低毒种群仍缺乏涵盖多类型变异的系统性群体水平基因组学研究。本研究整合我国历年监测数据及公共数据库中其他国家和地区的菌株基因组，共纳入169株低毒菌株和215株高毒主要谱系代表菌株序列。系统发育与时空分布分析显示，0.PE4低毒种群呈现明显的地理聚集性，其中分布于中国及蒙古国的0.PE4.3亚群进一步分化为3个具有地域特征的三级谱系，并在内蒙古地区形成2个更细分的四级谱系。与高毒主要谱系的比较基因组分析鉴定出低毒种群最近共同祖先及其各亚群分支上固定的变异。其中，81个SNP、19 个Indel和5个大片段缺失为所有低毒菌株所特有，代表了低毒种群最近共同祖先的基因组特征。结合选择压力信号分析，共鉴定出5个受到强选择作用的基因(ail、rovA、tssH、cdiA、alr)，分别与毒力、代谢和适应性相关。本研究重建了全球范围内鼠疫菌低毒种群的精细系统发育拓扑结构，揭示了其进化过程中的关键基因组变异，为鼠疫监测、溯源与毒力演化机制研究提供了重要参考。
遗传资源数字序列信息在提高作物产量和减少疫病影响的研究中发挥着日益重要的作用，但其权利保护体系尚不完善，阻碍了遗传资源的保护与利用，制约了《生物多样性公约》所确立的公平公正惠益分享目标的实现。针对上述问题，本文首先通过界定遗传资源数字序列信息的内涵与属性，阐明了其与以信息为客体的现代知识产权制度具有内在的契合性，并论证了其受知识产权保护应满足新颖性、实用性的实体条件以及必要的注册登记程序条件。在此基础上，揭示了现行知识产权模式的适用困境，提出了遗传资源数字序列信息专门权的规范构造方案。方案将专门权的主体划分为两个层次：静态的权利归属于国家；动态的权利由特定社区的农民集体和数字序列信息的上传者依不同权能分别行使。权利人享有基于许可的知情同意权、来源标示权和惠益分享权，同时设置适用范围、强制许可、保护期限等权利限制制度。该方案对实现权益平衡、促进动植物育种创新及遗传多样性保护具有重要意义。
Vrtn基因是新近发现的与胚胎发育和干细胞多能性相关的基因，其纯合敲除(Vrtn-/-)导致小鼠在胚胎期E12.5左右死亡。为阐明其致死机制，本研究整合形态学观察、多阶段转录组学分析及功能验证实验，揭示了由于Vrtn缺失引发的小鼠胚胎发育紊乱。形态学观察显示，Vrtn-/-胚胎在E9.0、E9.5、E10.0、E10.5和E11.0发育期均呈现显著异常，表现为体轴缩短、神经管闭合缺陷、体节分化异常及心血管发育畸形，并伴随胚胎整体发育迟缓。通过转录组测序并结合qRT-PCR验证发现，Vrtn缺失一方面下调了与体节形成(Hoxa2、Hes5)、神经发育(Nefm、Nefl)及造血系统(Hbb-bh1、Klf1)相关基因表达；另一方面异常激活了细胞凋亡通路(Crabp2、Fam162a)和脂质代谢(Apom、Apoe)相关基因。TUNEL染色显示，Vrtn-/-胚胎内细胞凋亡水平显著升高，同时Hif-1α免疫荧光检测表明缺氧应激反应被异常激活。甲状腺激素转运(Ttr)、DNA损伤应激(Ddit4)及脂质代谢(Apoa4、Apoa1)相关基因的广泛异常表达共同加剧了胚胎发育失衡，最终导致胚胎死亡。跨物种分析发现，在人类胚胎干细胞中敲降VRTN显著抑制血管生成核心基因(VEGFA、COL1A1和HES1)的表达，该结果与公共数据库中VRTN与缺氧响应的强关联性一致。综上所述，本研究阐明了Vrtn作为胚胎发育的调控基因，通过协调体节发生、神经分化、血管生成及缺氧应激响应等多个发育进程来维持胚胎稳态。这一发现不仅加深了对Vrtn基因在胚胎发育中作用机制的认识，也为解析相关遗传性疾病的发病机制提供了新视角。
TP53基因致病性胚系突变是遗传性肿瘤易感综合征的核心驱动因素。p53的DNA结合域热点突变的致癌机制已明确，但非热点残基错义突变的功能影响仍有待揭示。本研究解析了p53非热点突变p.Arg267Trp(p.R267W)的分子致病机制及临床意义。通过整合进化保守性分析、结构预测和功能实验(CCK-8、平板克隆、Transwell、划痕愈合实验、qPCR、Western blot、单荧光素酶报告基因实验和流式细胞术)，在非小细胞肺癌模型(A549/NCI-H1299)中评估R267W对TP53靶基因(CDKN1A)调控及肿瘤抑制表型(增殖、集落形成、迁移)的影响。实验证实突变体未改变p53蛋白稳定性，推测其对蛋白功能的影响，源于突变对DNA结合结构域构象的破坏。突变体TP53转录活性较野生型显著降低(P<0.001)，致使下游靶基因CDKN1A的mRNA表达水平同步下降，并削弱细胞周期阻滞功能。在肿瘤抑制功能方面，突变体导致非小细胞肺癌细胞的增殖、集落形成和迁移抑制率显著低于野生型(P<0.05)。本研究结果表明，R267W通过破坏TP53转录功能，进而驱动细胞周期失调及肺癌恶性表型，为TP53临床意义未明变异的致病性评级提供了分子依据。
面对生命这一结构复杂、层级丰富、动态性强的系统，应当如何选择并采用更为有效的方法开展研究?这一问题的答案与重点在生命科学的不同发展阶段也不尽相同。20世纪90年代两则经典故事：《道格的救赎》(The Salvation of Doug)与《比尔的消亡》(The Demise of Bill)，曾以汽车为类比对象，用讽刺笔法生动呈现了遗传学家与生物化学家理解汽车运行机制所采用的不同研究策略：是通过拆解组分、解析互作来揭示潜在机制，还是借助功能扰动来识别系统的关键环节?哪种方法能更有效解析生命过程?作为启发式寓言，它们在当时引发了关于不同研究方法优劣与互补性的广泛讨论。时至今日，这两则故事仍是教学中的重要素材。当前，生命科学进入高通量、高精度、多维度融合的新阶段，传统的单一路径研究策略已难以支撑对复杂生命过程深入而系统地理解。生命活动具有模块化结构、调控网络、非线性响应以及适应性补偿等诸多特性，而单一策略往往仅能捕捉其局部、静态特征，难以还原整体的动态特征和调控规律，从而限制了对复杂生命过程的系统认知，也制约了理论深化与应用突破。基于此，本文尝试对上述两个经典故事进行了续写，将其延伸至更具时代特征的场景中，并赋予了主角具有象征意义的中文名字：“知微”(代表生化路径)和“思序”(象征遗传思路)。通过讲述他们在探索智能电动汽车系统的运行原理过程中，如何从各自为营的局面逐渐走向协作与共赢，运用高通量手段，开展系统性分析，并引入数字仿真建模，逐步揭示复杂系统行为背后的结构特性与运行逻辑。故事呼应当前生命科学对系统性与动态性研究的日益重视及其所面临的挑战，强调方法融合与创新的关键作用，鼓励读者思考遗传学方法在当代研究范式中的定位与价值，旨在为遗传学及相关学科的教学提供参考。
秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)是生命科学领域的经典模式生物，具有易培养、生命周期短和遗传背景清晰等优势，已被广泛应用于发育调控、衰老、遗传及应激反应等研究中。本文基于递进式学习理念与探究式教学思路，以遗传学模式生物秀丽线虫为教学材料，针对衰老这一复杂的生理过程设计了包含形态观察、游泳行为分析、显微结构识别和肠屏障检测4个模块的实验教学体系。教学过程中融入显微成像、行为学定量分析等技术，培养学生的实验技能、逻辑推理与科学表达能力。教学实践结果表明，该实验教学方案具有周期短、成本低、安全性高和实验结果清晰直观等教学优势，能有效激发学生的科研兴趣，为生命科学本科教学改革与遗传学模式生物的教学应用提供参考。
肌肉减少症(sarcopenia)简称“肌少症”，是以骨骼肌质量与功能进行性丧失为特征的年龄相关性退行性疾病，可引发跌倒、失能及全因死亡率递增等严重临床结局，显著降低老年群体生存质量。随着我国步入老龄化社会，肌少症将逐渐成为多数人群面临的健康威胁。本文系统归纳了导致肌少症的发病机制，指出代谢失衡和细胞氧化应激是肌肉功能退化的重要诱因，通过分析生活方式、生理特征和遗传因素的协同作用，阐释了人群易感性和疾病进展的病因学基础；重点总结了多个基因在维持肌肉功能中的作用，结合人群队列和动物模型研究阐明相关基因突变与肌少症的风险联系，同时揭示表观遗传因素对肌肉代谢和衰老的调控机制；最后，综合探讨了药物治疗、营养支持及运动疗法的干预效果与临床转化瓶颈。本文旨在为肌少症的基础研究和临床防控优化提供重要的理论支持。
自杀是个体蓄意或自愿采取各种手段结束自己生命的行为。自杀未遂(suicide-attempts，SA)是自杀死亡的一个重要的预测因子，自杀未遂的研究已经从社会心理学层面深入到分子生物学和遗传学层面。尽管全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)已鉴定出多个与自杀未遂相关的风险位点，但这些风险位点的潜在机制仍不清楚。为了探寻该病的潜在风险机制，本研究通过蛋白质数量性状位点(protein quantitative trait Locus，pQTL)数据集(Banner数据集N=152，ROSMAP数据集N=376)、表达数量性状位点(expression quantitative trait locus，eQTL)数据集(N=452)以及自杀未遂GWAS数据(病例组N=35,786，对照组N=779,392)，构建了一个系统性分析流程。该流程包括蛋白质组全关联研究(proteome-wide association study，PWAS)、孟德尔随机化(Mendeian randomization，MR)、贝叶斯共定位分析(Bayesian colocalization)、转录组全关联研究(transcriptome- wide association study，TWAS)和多基因关联分析(multi-marker analysis of genomic annotation，MAGMA)系统性分析流程，识别并筛选出与大脑中自杀未遂机制相关的新型遗传学支持的候选蛋白质。在功能注释层面，通过GeneMANIA分析平台实现功能预测网络，整合共表达、物理互作及通路共定位以识别核心蛋白质。通过PWAS分析，鉴定出3种大脑蛋白质的丰度变化与自杀未遂显著相关。其中，GMPPB被确立为自杀未遂的主要因果蛋白质，这一结论在孟德尔随机化分析(false discovery rate，FDR<0.05)和贝叶斯共定位分析中(后验概率posterior probability，PPH4≥0.8)得到了强有力的验证。具体而言，遗传预测较高的GMPPB表达与较高的自杀未遂的风险有关。本研究主要聚焦于欧洲人群的数据，但鉴于遗传背景的共通性及全基因组数据分析方法的普适性，其对探索中国人群自杀未遂的生理机制、制定有效干预措施及遗传咨询等方面也具有一定的参考和借鉴意义。
单核苷酸变异(single nucleotide variations，SNVs)是最常见的人类致病突变形式，而碱基编辑技术则为治疗这类致病性变异提供了理想的解决方案。RNA编辑技术因其作用可逆、无需永久改变基因组而规避了长期风险，且编辑器体积小巧，已成为当前基因治疗的热点。其中mini-dCas13X.1介导的RNA腺嘌呤碱基编辑(mxABE)系统展现出高效的RNA碱基编辑效率，但仍然存在旁观者编辑(bystander editing)效应导致的非靶向核苷酸编辑，构成了主要的脱靶风险。本研究通过在sgRNA序列中删除与非靶向腺苷相对的核苷酸，有效降低了mxABE系统的旁观者编辑效应。体外实验结果表明，该策略将旁观者编辑率成功控制在5%以下，并仍能维持约70%的高效目标位点编辑。在杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)小鼠模型中，通过单次单个腺病毒(adeno-associated virus，AAV)注射递送mxABE系统后，结果显示胫骨前肌观察到显著的治疗效果，并成功消除了非靶向腺苷的旁观者编辑。本研究为mxABE的RNA编辑系统治疗单基因遗传疾病治疗提供了新的精准靶向策略。
环肽作为突破传统药物开发“难以成药”靶点的重要分子形式，凭借其独特的构象约束特性，成功弥补了小分子药物与生物制剂的治疗间隙。尽管早期环肽的发现依赖于天然产物的挖掘，但是展示技术的出现将库容量提升至1015，加速了全新环肽药物的研发。mRNA展示技术作为一种基因型(mRNA)与表型(蛋白质)融合的体外多肽/蛋白质筛选技术，可在一次实验中筛选数万亿蛋白质变体以实现所需功能。近年来，随着利用mRNA展示技术筛选出的多肽药物进入临床研发阶段，从头开始的环肽药物发现领域逐渐走向成熟。本文对mRNA展示技术的原理、特点以及其在环肽药物研发过程中的应用展开综述，以期为推动基于mRNA展示技术的原创性环肽药物发现提供新的思路和策略借鉴。
近年来，法医遗传领域报道了多个包含不同数量单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)组合(panel)用于亲缘关系推断，但SNP位点数量对推断效能的影响及机器学习算法的应用缺乏系统探索。为此，本研究评估了SNP位点数量对亲缘关系推断效能的影响及机器学习方法对状态一致性(identity-by-state，IBS)算法的优化效果。首先，构建位点数量在15,476~20,838范围内的多个SNP panel，基于模拟家系评估似然比法和IBS算法在不同位点数量下的亲缘关系推断效能。在筛选出最优SNP panel后，利用真实家系进行验证，并进一步将IBS算法与机器学习方法结合以提升推断效能。结果显示，似然比法在六级和七级亲缘关系推断中的灵敏度与位点数量呈显著正相关。IBS算法四至七级亲缘关系推断的灵敏度虽然与位点数量呈显著正相关，但实际提升幅度有限(仅提升0.5%~2.2%)。基于上述结果，本研究确定了包含20,838个SNP位点的最优panel(21K panel)。21K panel基于似然比法可准确推断六级以内亲缘关系(六级亲缘关系推断灵敏度为93.65%)；基于IBS算法可准确推断三级以内亲缘关系(三级亲缘关系推断灵敏度为86.79%)。IBS算法结合机器学习后，四级亲缘关系推断灵敏度从69.10%提升至87.66%，五级和六级亲缘关系推断灵敏度分别从38.03%和21.41%提升至48.75%和37.80%。
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多器官的自身免疫性疾病。8p23区域的FAM167A-BLK基因座是SLE既往全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)报道的热点区域。为探索该区域内功能SNP(single-nucleotide polymorphism)对其相关基因BLK和FAM167A调控的作用，本研究利用GCTA软件和fnGWAS进行一系列功能注释，筛选出潜在的功能SNP，并通过双荧光素酶报告基因实验、shRNA敲低和CRISPR/dCas9敲低等功能实验进行验证。结果显示，该区域有4个功能SNP对BLK表达具有等位基因特异性增强效应，但对FAM167A无显著影响。同时，BLK可调控FAM167A表达。FAM167A可能是SLE的潜在致病基因。本研究深化了对FAM167A-BLK区域的遗传变异调控机制的理解，为解析SLE的发生机制研究提供了新视角。
新时代的医学遗传学教学要求医学生不仅要掌握扎实的医学遗传学知识，更需要具备诊疗临床遗传病的实践能力。本文系统阐述了成果导向教育(Outcome-Based Education，OBE)理念下医学遗传学教学改革的设计思路与实践探索。通过建设与临床实践高度契合的结构化教学内容、构建以病例为载体的课堂教学体系、开展多元化教学活动、开发无边界教室、建立多元化考核评价体系，实现了知识传授与临床思维训练的深度融合。实践表明，该模式在提升学生病例分析能力、学习动机及创新能力方面成效显著。然而，在实践教学环节也暴露出学生“入门难、方法乱、成果浅”及评价机制不完善等深层挑战。通过借鉴国内典型实践教学案例，本文提出未来需从“资源支撑”与“教学设计”两个维度协同发力：即构建分层递进的实践能力培养链、完善教师发展支持体系，并探索借助人工智能技术建立过程性数据平台与多元评价机制，从而将OBE理念落到实处，推动医学遗传学课程实现从“知识传授”向“能力发展”的深层转化，为培养适应未来医学需求的卓越人才奠定基础。
N4-乙酰胞苷(N4-acetylcytidine，ac4C)是一类新兴的RNA表观修饰，近年来在表观转录组学研究中被广泛关注。该修饰广泛存在于tRNA、rRNA、mRNA及非编码RNA中，通过精准调控RNA的稳定性与翻译效率，影响下游基因的表达网络，进而对细胞功能产生重要影响。本文综述了ac4C修饰的分布特征、生物学功能及复杂调控机制的最新研究进展，详细介绍了其编码器、检测方法以及在动物生殖发育中的作用，旨在为深入探讨ac4C修饰在动物繁殖与人类生殖等领域的调控机制提供坚实的理论基础与研究思路。
单核苷酸变异是人类遗传疾病的主要致病因素之一，在所有致病突变类型中占据显著比例。在动物模型中深入研究这类突变的致病意义对于理解疾病机制和开发治疗方法至关重要。而此类研究的进展在很大程度上依赖于基因编辑技术的不断创新与发展。近年来，基于CRISPR/Cas9系统的碱基编辑技术应运而生，它能够精确实现单个碱基的特异性转换。凭借其高效性和便捷性，碱基编辑技术已被广泛应用于基因治疗、动物模型构建以及分子育种等多个领域，为生命科学研究和医学应用带来了新的突破和机遇。另一方面，斑马鱼(Danio rerio)凭借其体型小、产卵多、胚胎透明、体外发育等优势，在疾病机制和药物筛选研究中作为一种理想的模式生物发挥着重要作用。本文系统综述了基于CRISPR/Cas9的碱基编辑技术的发展历程，介绍了新型编辑工具的开发，并深入探讨了碱基编辑技术在构建斑马鱼精准模型中的应用与发展。
法医DNA技术是亲缘关系鉴定的首选方法，然而已有标准方法可准确鉴定的亲缘关系范围仍存在一定局限，我国自主研发的二代测序技术装备有望提升法医DNA亲缘关系鉴定能力。本研究联合使用STRSeqTyper122二代测序STR分型试剂盒和FASTASeq 300二代测序仪对107份真实亲缘关系样本的63个常染色体STR基因座、42个Y-STR基因座和16个X-STR基因座以及1个性别判断基因座Amel进行检测。这些样本共计包含了113对亲子、48对全同胞、76对叔侄、66对祖孙、4对半同胞等不同的亲缘关系，结合模拟数据，应用ITO法基于常染色体STR基因座的长度多态性与序列多态性分型，计算不同等级亲缘关系的累积亲缘指数，系统评估该体系在亲缘关系鉴定中的实际应用效能。结果显示，以log10CLR值4和−4为阈值，在真实亲子关系和全同胞关系鉴定中的系统效能为100%；在二级亲缘关系鉴定中，基于模拟数据长度多态性的系统效能为55.2%，序列多态性的系统效能达75.11%，基于真实样本长度多态性的系统效能为54.45%，序列多态性的系统效能达76.71%。本研究结果表明，STRSeqTyper122试剂盒在一级亲缘关系鉴定中具有重要价值，基于序列多态性可使二级亲缘关系鉴定效能提升至75%以上。
根据“预模式假说(Prepattern Hypothesis)”，黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)背部感觉器官前体(sensory organ precursors，SOP)的发育依赖于预模式基因、原神经基因和神经源性基因的依次调控。大多数情况下，单一调控基因的功能失常引起的异位SOP形成，或表现为空间不连续，或仅限于原神经簇内。而fred基因的敲低会造成一种异位SOP发生的新型表型，这些异位SOP在空间上是连续的，且不局限于原神经簇区域。本研究发现，由敲减fred所诱导的异位SOP形成不依赖于原神经簇，表明几乎所有翅成虫盘细胞都具有潜在的神经发生潜力。并且，本研究还发现预模式基因pannier(pnr)与fred协同作用，以两种截然不同的方式调控SOP细胞的命运：一方面，pnr和fred在背板中部对于内源性SOP的形成是必需的；但另一方面，它们在原神经簇外协同抑制SOP发生。本研究结果打破了“预模式假说”中SOP形成依赖于原神经簇形成的论断，为该假说提供了一项重要补充。
杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是最常见的致死性儿童神经肌肉遗传病，其发病源于抗肌萎缩蛋白(dystrophin)编码基因突变，导致肌膜稳定性受损，进而引发进行性肌肉萎缩与多器官功能衰竭。本文系统梳理了DMD的临床诊断体系、分子病理机制及前沿治疗策略，聚焦基因治疗领域的突破性进展，包括外显子跳跃、基因替代及基因组编辑等疗法的作用机制、临床证据及技术瓶颈，并结合最新研究成果展望了未来发展方向，以期为DMD的基础研究与临床转化提供全面参考。
鸭瘟病毒(duck plague virus，DPV)是α-疱疹病毒的重要成员，可引发鸭瘟(duck plague，DP)，严重威胁水禽业。DPV UL54基因编码蛋白具有核质穿梭特性，影响病毒复制过程，但是其在进化过程中的作用尚不明确。本研究从进化角度出发，探究DPV UL54基因编码蛋白的核质穿梭特性。首先采用分子进化学方法对DPV全基因组及UL54基因进行共进化分析；接着，构建来自不同病毒源头的UL54基因的核苷酸和氨基酸系统进化树；然后，选取与DPV距离较近的病毒毒株和DPV进行UL54基因序列比对，发现DPV UL54基因具有特异性的突变位点；最后，构建UL54基因突变重组质粒，检测这些突变位点对其编码蛋白核质穿梭特性的影响。研究结果显示，在进化过程中DPV展现出与宿主共同进化以及跨越宿主传播的双重模式，同时源自不同病毒毒株的UL54基因呈现出显著的进化差异。进一步研究发现，UL54的氨基酸位点中具有与DPV进化关联的特定突变位点，即269位的赖氨酸(Lys)、348位的亮氨酸(Leu)和377位的亮氨酸(Leu)，这些位点的变异对UL54基因编码蛋白的核质穿梭特性具有显著影响。本研究结果为理解DPV的进化机制和开发新的治疗策略提供了重要理论依据。
体尺性状作为衡量体型与生长水平的重要表型特征，与生产性能密切相关。为揭示萨能奶山羊体尺性状的遗传基础并发掘潜在分子标记，本研究基于635只萨能奶山羊的低深度全基因组测序数据，依托本课题组构建的山羊参考面板进行基因型填充后，共获得14M的单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism，SNP)和45K的结构变异(structural variant，SV)。本研究利用SNP估计遗传参数，分别对SNP与SV开展单性状(single-trait，ST)和多性状全基因组关联分析(multi-trait genome-wide association study，MT-GWAS)。结果显示，体高、体长和十字部高3个性状均为中等遗传力，性状间的遗传与表型均为正相关。ST-GWAS共鉴定出56个显著SNP位点和3个显著SV位点，注释到TNFSF11、HDAC4、MURC等30个候选基因；MT-GWAS检测出ST-GWAS未发现的2个显著SNP位点和2个显著SV位点，注释后新增4个候选基因(S100A11、LOC108635595、GALNTL6和FSIP2)。值得注意的是，在第10号染色体的NRXN3附近发现了体长与十字部高的重叠关联信号，共定位分析支持该区域存在共享因果变异。KEGG富集分析显示候选基因主要富集于脂肪酸生物合成及相关代谢通路。本研究表明，整合SV的MT-GWAS可提供SNP之外的关联信号，为开展分子标记辅助选择与体型精准选育提供了理论基础。
全基因组关联分析(genome-wide association study，GWAS)已鉴定出大量与人类疾病和动植物经济性状显著关联的遗传变异。然而，由于多数变异位于基因组的非编码区域，使得从众多变异位点中准确识别具有生物学功能的变异仍面临巨大挑战。进入后GWAS时代，以高通量报告基因分析、CRISPR/Cas9基因编辑技术及表观遗传学分析为代表的高通量解析方法，已成为系统揭示基因组中功能变异的有力工具。这些方法不仅能够有效识别功能性变异，还可以揭示其调控基因表达的机制，从而阐明影响性状或疾病形成的分子基础。本文系统综述了当前用于基因组功能性变异的高通量鉴定方法，总结了其在主要农业动物中的应用进展，并对其未来研究前景进行展望，以期为后续相关领域研究提供参考。
古DNA技术能够直接获取古代生物的遗传信息，在解析物种起源与演化方面具有独特优势。近年来，古DNA研究在人类演化及动物起源、扩散等领域取得了诸多突破性进展。随着古DNA提取、建库及测序技术的不断革新，该技术也被引入植物研究领域，并逐渐形成规范化、体系化的研究方法与技术流程。相关研究深化了作物驯化起源、传播路径及演化历史的认知，也为解析“人类−植物−环境”间的相互作用及协同演变机制提供了全新视角。本文介绍了植物古DNA研究的基本技术流程，综述了该技术在作物驯化、植物病理、环境重建及植物资源利用等方面的研究进展，以期为相关领域的深入研究提供参考。
纤毛(cilia)是一种内含微管蛋白骨架、外被纤毛膜并从真核生物细胞表面凸起的毛发状结构，与生物体器官发育和稳态维持密切相关。纤毛微管蛋白经历了多种高度保守的翻译后修饰(posttranslational modifications，PTMs)，包括乙酰化、谷氨酰化、甘氨酰化、去酪氨酸化等。研究表明，纤毛微管蛋白翻译后修饰能够精密调控纤毛组装/解聚的动态平衡、结构维持、运动功能以及信号转导等生理过程。纤毛微管蛋白翻译后修饰的异常调控会导致纤毛的功能障碍，从而引发包含纤毛病(ciliopathies)在内的人类疾病。本文综述了纤毛微管蛋白翻译后修饰调控纤毛形成与功能的研究进展，并重点探讨其与人类纤毛疾病的关联，以期为纤毛病的治疗干预提供新途径。
小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，可通过吞噬作用有序地清除坏死神经元、细胞碎片及病原体并维持整个神经系统的稳定。吞噬作用是细胞内一系列蛋白协同调控的动态过程，包括捕获货物形成吞噬体、吞噬体成熟以及溶酶体降解等步骤。其中，吞噬体成熟过程依赖V-ATPase为溶酶体持续提供酸化，而V-ATPase的质子转运效率则主要取决于a亚基。在哺乳动物中，V-ATPase a亚基有4种亚型(a1、a2、a3和a4)，斑马鱼(Danio rerio)仅有前3种(a1、a2和a3)，且它们所靶向的细胞类型和亚细胞器定位具有显著差异。据报道，V-ATPase a3亚基主要定位于破骨细胞的溶酶体并辅助酸化从而促进骨吸收，本实验室前期的研究结果显示V-ATPase a3亚基同样定位于斑马鱼小胶质细胞的溶酶体，但V-ATPase a3亚基在小胶质细胞发育过程中的作用及其对吞噬体成熟的调控机制尚不明确。本研究利用V-ATPase a3亚基缺陷(tcirg1b−/−)的斑马鱼模型，通过整体原位杂交、免疫荧光、免疫共沉淀和凋亡实验等探究了V-ATPase a3亚基调控小胶质细胞吞噬体成熟的分子机制。结果显示，V-ATPase a3亚基在斑马鱼发育早期即开始表达，a3亚基缺陷会导致小胶质细胞吞噬体异常堆积，细胞胀大且活跃度降低，呈现“消化不良”表型。通过外源性标记晚期吞噬体并进行免疫荧光染色，进一步验证了a3亚基缺陷会引起小胶质细胞的晚期吞噬体和溶酶体融合障碍。随后，免疫共沉淀实验结果表明V-ATPase a3亚基可与晚期吞噬体标记物Rab7蛋白相结合，而rab7敲低实验可重现小胶质细胞“消化不良”表型，以上结果综合提示V-ATPase a3亚基可能通过结合Rab7并促进小胶质细胞的吞噬体顺利降解。综上所述，本研究阐明了V-ATPase a3亚基对小胶质细胞发育的影响以及其调控吞噬体和溶酶体膜融合的分子机制，为进一步理解吞噬体成熟过程提供了数据支持和理论依据。
